GLP-1

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种由30个氨基酸组成的肽类激素，由小肠L细胞在进食后分泌。这种肽于1980年代被发现，属于肠促胰岛素家族，在葡萄糖代谢和食欲调节中起核心作用。

与BPC-157或TB-500等研究性肽不同，GLP-1受体激动剂已经过广泛的临床试验，现已被全球卫生机构（FDA、EMA）批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

GLP-1激动剂的治疗革命始于利拉鲁肽（诺和力、Saxenda），并随着司美格鲁肽（Ozempic、Wegovy）和替尔泊肽（Mounjaro、Zepbound）而加速。这些分子在临床试验中显示出前所未有的减重效果，超过初始体重的15-20%，从而重新定义了代谢医学的标准。

GLP-1通过与GLP-1R受体结合发挥其生物效应，GLP-1R是一种在胰腺、大脑、胃肠道、心脏和肾脏表达的G蛋白偶联受体（GPCR）。这种结合触发涉及cAMP和PKA/EPAC通路的细胞内信号级联。

在胰腺水平，GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌：效果仅在血糖升高时才显著，从而将低血糖风险降至最低。它还抑制α细胞的胰高血糖素分泌，减少肝脏葡萄糖产生。研究表明对β细胞有营养作用，促进其增殖和存活。

在中枢水平，GLP-1作用于下丘脑和脑干以减少食欲并增加饱腹感。GLP-1R受体特别集中在弓状核和孤束核，这些是控制食物摄入的关键区域。这些受体的激活调节奖励回路，降低高热量食物的吸引力。

在胃肠水平，GLP-1减慢胃排空，延长餐后饱腹感。这种减慢也有助于减轻餐后血糖峰值。对胃运动的影响是恶心等一些副作用的原因。

替尔泊肽是一种双重GIP/GLP-1激动剂，它还激活GIP受体（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽），在脂肪组织和食欲方面产生任一单独受体都无法产生的协同效应。

GLP-1受体激动剂目前已被批准用于多种治疗适应症，使用范围不断扩大：

2型糖尿病：主要的历史适应症。Ozempic、Mounjaro和诺和力被批准为二甲双胍后的二线治疗，显示出显著的HbA1c降低（平均1-2%）以及对高风险患者的心血管保护。

肥胖和超重：Wegovy（司美格鲁肽2.4mg）和Zepbound（替尔泊肽）被批准用于BMI≥30或BMI≥27伴有合并症的成人。这些适应症改变了人们对肥胖作为可医学治疗疾病的认知。

代谢性脂肪性肝炎（MASH）：2025年8月，FDA在ESSENCE试验的积极结果后批准司美格鲁肽用于治疗MASH（以前称为NASH）。这一新适应症为代谢性肝病开辟了可观的市场。

心力衰竭：正在进行试验以评估在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中的益处，这是一种迄今没有有效特定治疗的疾病。

神经退行性疾病：初步研究正在探索GLP-1激动剂在阿尔茨海默病和帕金森病中的神经保护潜力，有令人鼓舞的结果需要确认。

GLP-1激动剂具有特征性的副作用特征，主要是胃肠道副作用，通常是暂时性的且与剂量相关：

胃肠道效应（30-50%的患者）：恶心、呕吐、腹泻、便秘。这些效应在治疗开始时更常见，并随时间减少。建议逐步增加剂量以减少这些效应。胃排空延迟可能导致饱腹感延长。

胰腺炎风险：已报告急性胰腺炎病例，但因果关系尚未确定。有胰腺炎病史的患者应监测。如怀疑胰腺炎应停止治疗。

甲状腺肿瘤：动物研究显示啮齿动物甲状腺髓样肿瘤风险增加。这一风险在人类中未得到证实，但GLP-1激动剂禁用于MEN2综合征或有甲状腺髓样癌家族史的患者。

肌肉质量损失：最近的研究（2025年11月）显示，GLP-1导致的体重减少包括相当比例的瘦体重（高达总减重的40%）。建议充足的蛋白质摄入和抗阻运动以保持肌肉质量。

胃轻瘫风险：已报告严重胃轻瘫病例，有时需要停止治疗。有胃动力障碍病史的患者应仔细评估。

药物相互作用：胃排空延迟可能影响其他口服药物的吸收。口服避孕药、抗生素和治疗窗窄的药物需要特别注意。