Орфорглипрон против перорального семаглутида: что говорят клинические данные

Оба препарата принимают внутрь в виде таблетки один раз в сутки, и оба действуют на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). На этом сходство заканчивается. Орфорглипрон (кодовое обозначение LY3502970, торговое название Foundayo, Eli Lilly) это небольшая небелковая молекула с молекулярной массой около 883 г/моль и формулой C₄₈H₄₈F₂N₁₀O₅. У нее нет аминокислотной последовательности, и пищеварительные протеазы не распознают ее как белок.

Семаглутид это пептид. Он представляет собой аналог человеческого ГПП-1 из 31 аминокислоты с двумя заменами (Aib в положении 8 и Arg в положении 34) и ацилированием боковой цепи Lys26 жирной диацидной цепочкой через линкер. Молекулярная масса составляет 4113,58 г/моль, формула C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉. Замена в положении 8 защищает молекулу от фермента DPP-4, а жирнокислотный остаток обеспечивает связывание с альбумином и длительный период полувыведения, порядка недели. Именно эта конструкция позволила создать и подкожную форму для введения раз в неделю, и таблетку для ежедневного приема.

Разница в размере молекулы примерно в 4,6 раза определяет всю фармацевтическую логику. Пептид в желудке уязвим для пепсина и плохо проникает через слизистую, поэтому таблетированная форма семаглутида содержит дополнительный компонент, усилитель всасывания. Небольшая молекула устойчивее в желудочно-кишечном тракте, всасывается как обычный низкомолекулярный препарат и значительно меньше зависит от содержимого желудка.

Фармакология рецептора тоже различается в деталях. Пептидные агонисты задействуют внеклеточный домен рецептора, тогда как небольшие небелковые агонисты связываются преимущественно в области трансмембранного домена. Клинический смысл этих структурных различий пока обсуждается, но именно они объясняют, почему вещество без единой аминокислоты способно активировать тот же рецептор. Подробнее о каждой молекуле можно прочитать в монографиях по орфорглипрону и семаглутиду.

Эта статья носит образовательный характер, носит сравнительный, а не практический характер и не содержит схем применения. Решения о терапии принимает лечащий врач.

В таблетке перорального семаглутида помимо действующего вещества содержится SNAC, салкапрозат натрия (натриевая соль N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты). Это не второе действующее вещество, а эксципиент с единственной задачей: дать пептиду шанс попасть в кровь, прежде чем он будет разрушен.

Механизм был описан в работе Buckley и соавторов, опубликованной в Science Translational Medicine в 2018 году. Клинические и доклинические данные показали, что всасывание перорального семаглутида происходит преимущественно в желудке, а не в кишечнике, как у большинства лекарств. SNAC локально повышает pH вокруг таблетки, что снижает активность пепсина и способствует переходу семаглутида в мономерную форму, а также временно и обратимо увеличивает проницаемость слизистой для транцеллюлярного переноса. Действие ограничено местом растворения таблетки и прекращается после всасывания.

Даже с этой технологией абсолютная биодоступность остается низкой. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, она составляет около 1% (в литературе приводят диапазон примерно 0,4 до 1%). Это означает, что подавляющая часть пептида не попадает в системный кровоток, и что в таблетке действующего вещества требуется существенно больше, чем в инъекционной форме. Межиндивидуальная вариабельность всасывания при этом высока, и именно она объясняет жесткие правила приема, о которых речь ниже.

У орфорглипрона такой надстройки нет. Небольшая молекула всасывается без вспомогательного носителя, и ее экспозиция гораздо предсказуемее. Общий контекст того, почему пептиды плохо работают при приеме внутрь и какие технологии пытаются это исправить, разобран в материале о биодоступности пероральных пептидов.

Важное следствие для читателя: наличие SNAC не делает таблетку семаглутида менее эффективной, но делает ее более чувствительной к условиям приема. Эффективность, подтвержденная в исследованиях, достигалась именно при соблюдении этих условий.

Это, пожалуй, самое заметное для пациента различие. Согласно инструкции, таблетки перорального семаглутида (Rybelsus при диабете 2 типа, таблетированная форма Wegovy при ожирении) принимают натощак, запивая только простой водой и в небольшом количестве (не более половины стакана), после чего нужно выждать не менее 30 минут до приема пищи, других напитков и других лекарств внутрь. Таблетку проглатывают целиком, не разделяя, не разжевывая и не растворяя.

Эти требования не формальность. В инструкции прямо указано, что сокращение паузы или прием с пищей, с напитками кроме воды либо одновременно с другими пероральными препаратами снижает всасывание и ослабляет действие препарата. Для человека, который принимает несколько лекарств утром, это создает ежедневную логистическую задачу.

У орфорглипрона ситуация иная. При одобрении FDA отдельно подчеркивалось, что это первая таблетка из класса агонистов рецептора ГПП-1 для снижения массы тела, которую можно принимать в любое время суток, без ограничений по еде и воде. Производитель вынес эту особенность в заголовок пресс-релиза об одобрении, что отражает ее коммерческую и клиническую значимость.

Насколько это различие влияет на реальные результаты, пока изучается. Теоретически меньшее число ограничений означает более стабильную приверженность и меньше ошибок приема вне условий исследования. Однако данных реальной клинической практики по орфорглипрону на момент публикации немного, и переносимость может влиять на приверженность сильнее, чем удобство графика.

Темы пересчета доз и единиц для инъекционных форм в этой статье не рассматриваются: для этого есть отдельный инструмент. Оба обсуждаемых препарата отпускаются по рецепту, и единственным источником указаний по приему является актуальная инструкция и назначение врача.

Для орфорглипрона ключевым исследованием при диабете 2 типа стало ACHIEVE-1 (Rosenstock и соавторы, New England Journal of Medicine, 2025). В него включили 559 взрослых с диабетом 2 типа, которые до этого получали только диету и физическую нагрузку, с исходным уровнем гликированного гемоглобина от 7,0 до 9,5% и индексом массы тела не ниже 23. За 40 недель снижение гликированного гемоглобина составило от 1,24 до 1,48 процентного пункта в зависимости от изученной дозы против 0,41 пункта на плацебо. Снижение массы тела также зависело от дозы, улучшались показатели глюкозы натощак, триглицеридов и холестерина не-ЛПВП. Наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные, преимущественно легкие и умеренные, в основном в период повышения дозы; случаев тяжелой гипогликемии зарегистрировано не было.

У перорального семаглутида база данных существенно шире и накапливалась с 2019 года в рамках программы PIONEER, которая включала более десяти исследований фазы 3 в разных клинических ситуациях. В исследовании PIONEER 1 (Aroda и соавторы, Diabetes Care, 2019) монотерапия пероральным семаглутидом превосходила плацебо по снижению гликированного гемоглобина во всех изученных дозах, а по массе тела преимущество было статистически значимым в наибольшей дозе; профиль безопасности соответствовал классу агонистов ГПП-1.

Принципиально важное отличие касается сердечно-сосудистых исходов. В исследовании SOUL (McGuire и соавторы, New England Journal of Medicine, 2025) пероральный семаглутид изучали у 9 650 взрослых с диабетом 2 типа и установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической болезнью почек или их сочетанием. При медиане наблюдения 49,5 месяца риск больших сердечно-сосудистых событий был ниже в группе семаглутида: 12,0% против 13,8% (отношение рисков 0,86; 95% доверительный интервал 0,77 до 0,96; p = 0,006).

Для орфорглипрона сопоставимого по длительности исследования сердечно-сосудистых исходов на момент публикации этой статьи не опубликовано. Программа фазы 3 включает исследования с акцентом на кардиометаболические показатели и безопасность, но вывод об исходах по образцу SOUL пока сделать нельзя. Это одно из самых значимых различий между двумя препаратами с точки зрения доказательной базы.

Главное исследование орфорглипрона при ожирении это ATTAIN-1 (Wharton, Aronne и соавторы, New England Journal of Medicine, 2025). В девяти странах рандомизировали 3 127 взрослых с ожирением без диабета (средний возраст 45 лет, 64% женщины), терапия длилась 72 недели в дополнение к питанию и физической активности. В основном анализе среднее снижение массы тела составило от 7,5% в группе с наименьшей изученной дозой до 11,2% в группе с наибольшей против 2,1% на плацебо. При допущении, что все участники продолжали прием до конца (так называемая оценка эффективности), снижение в наибольшей дозе достигало 12,4% против 0,9%. Порога 10% достигли 55% участников наибольшей дозы, порога 15% достигли 36%, порога 20% достигли 19% против 13, 6 и 3% на плацебо соответственно.

Второе исследование программы, ATTAIN-2 (Horn и соавторы, The Lancet, 2025), включило 1 613 взрослых с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с диабетом 2 типа и исходным гликированным гемоглобином от 7 до 10%. За те же 72 недели орфорглипрон статистически значимо превосходил плацебо по снижению массы тела с одновременным улучшением гликемических и кардиометаболических показателей, а профиль безопасности соответствовал классу.

Для перорального семаглутида в показании ожирения опорным стало исследование OASIS 4 (Wharton и соавторы, New England Journal of Medicine, 2025): 71 неделя наблюдения, 22 центра в четырех странах, 307 участников без диабета (205 на семаглутиде и 102 на плацебо) с индексом массы тела не ниже 30 или не ниже 27 при наличии осложнения, связанного с избыточной массой тела. К 64-й неделе среднее изменение массы тела составило минус 13,6% против минус 2,2% на плацебо (разница 11,4 процентного пункта). По данным производителя и регуляторных материалов, при условии продолжения приема всеми участниками снижение достигало 16,6% против 2,7%. Ранее в программе OASIS изучалась и более высокая таблетированная доза, однако к регистрации по показанию снижения массы тела была выведена другая дозировка.

Сравнивать эти цифры напрямую нельзя: различаются длительность (72 против 64 недель измерения), размер выборки (более 3 000 против 307 человек), популяции и способы статистического анализа. Для контекста по инъекционным формам см. материал семаглутид против тирзепатида.

Единственное на сегодня прямое сравнение это ACHIEVE-3, исследование фазы 3 с активным контролем, результаты которого были объявлены в феврале 2026 года и опубликованы в The Lancet. В него включили 1 698 взрослых с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином, с исходным гликированным гемоглобином от 7,0 до 10,5%; наблюдение длилось 52 недели, использовались две изученные дозы орфорглипрона и две дозы перорального семаглутида. Важная методологическая деталь: исследование было открытым в отношении препарата сравнения, при этом доза орфорглипрона оставалась замаскированной.

По результатам орфорглипрон превзошел пероральный семаглутид по снижению гликированного гемоглобина и по снижению массы тела, причем расхождение кривых отмечалось уже в первые недели. Платой за это стала переносимость: желудочно-кишечные нежелательные явления регистрировались примерно у 58 до 59% участников на орфорглипроне против 37 до 45% на пероральном семаглутиде, а отмены терапии из-за нежелательных явлений составили порядка 9 до 10% против 4 до 5%, то есть примерно вдвое чаще. Для хронической терапии это существенное обстоятельство: преимущество в эффективности теряет практический смысл, если пациент прекращает прием.

В показании ожирения прямого сравнения нет. Его место пытаются занять косвенные сравнения. В работе Michalak и соавторов (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026) данные OASIS 4 и ATTAIN-1 сопоставили с поправкой на различия популяций: пероральный семаглутид был связан с большим снижением массы тела (разница около 3,2 и 3,0 процентного пункта в двух вариантах анализа) и с меньшим числом отмен из-за нежелательных явлений, в том числе желудочно-кишечных.

К таким результатам нужно относиться осторожно по двум причинам. Во-первых, косвенное сопоставление независимых исследований не равноценно рандомизированному прямому сравнению: сохраняются различия в дизайне, длительности и популяциях. Во-вторых, эта работа выполнена при участии производителя одного из сравниваемых препаратов, что следует учитывать при интерпретации, как и в случае отраслевого финансирования любых опорных исследований в этой области.

Суммарная картина на октябрь 2026 года выглядит так: при диабете 2 типа прямые данные говорят в пользу орфорглипрона по метаболическим показателям и в пользу перорального семаглутида по переносимости, а при ожирении надежного прямого сравнения просто не существует.

Оба препарата воспроизводят типичный для класса агонистов рецептора ГПП-1 профиль нежелательных явлений. Доминируют желудочно-кишечные симптомы: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, запор, снижение аппетита. В исследованиях они были преимущественно легкими и умеренными, возникали в основном в период постепенного повышения дозы и со временем уменьшались.

Количественная разница между препаратами проявилась в прямом сравнении. В ACHIEVE-3 желудочно-кишечные явления были чаще на орфорглипроне, а частота отмен из-за нежелательных явлений в группах орфорглипрона примерно вдвое превышала таковую в группах перорального семаглутида. Косвенное сравнение в показании ожирения указывало в том же направлении. В то же время в ATTAIN-1 профиль безопасности орфорглипрона в целом был охарактеризован как соответствующий классу.

Отдельные темы, которым уделяется внимание в публикациях по программе фазы 3 орфорглипрона, это показатели функции печени (опубликован объединенный анализ по нескольким исследованиям) и единичные сообщения о панкреатите легкой степени. Для семаглутида, у которого база данных охватывает годы наблюдения и десятки тысяч участников, перечень предостережений в инструкции сформирован подробнее: он включает вопросы, характерные для класса, в том числе панкреатит, заболевания желчного пузыря, диабетическую ретинопатию у части пациентов и риски, связанные с замедлением опорожнения желудка.

В ACHIEVE-1 на орфорглипроне не было зарегистрировано эпизодов тяжелой гипогликемии, что ожидаемо для агонистов ГПП-1 в монотерапии без инсулина и производных сульфонилурея; риск возрастает при комбинации с такими препаратами. Это общее для обоих средств свойство.

Полные списки противопоказаний, предостережений и лекарственных взаимодействий различаются по странам и регулярно обновляются. Единственным корректным источником здесь является актуальная официальная инструкция конкретного препарата в вашей стране и консультация врача. Данная статья не оценивает индивидуальный риск и не заменяет медицинскую консультацию.

Пероральный семаглутид прошел самый длинный регуляторный путь. Rybelsus был одобрен FDA в 2019 году для лечения диабета 2 типа и зарегистрирован в Европейском союзе в 2020 году. В октябре 2025 года FDA расширило показания Rybelsus: препарат стал первым пероральным агонистом ГПП-1, одобренным для снижения сердечно-сосудистого риска у взрослых с диабетом 2 типа высокого риска, и основанием послужили результаты исследования SOUL.

22 декабря 2025 года FDA одобрило таблетированную форму Wegovy, то есть пероральный семаглутид в другой дозировке, для снижения избыточной массы тела, долгосрочного поддержания результата и снижения риска больших сердечно-сосудистых событий. Запуск на рынке США производитель планировал на январь 2026 года. Таким образом, одно действующее вещество существует в двух таблетированных вариантах с разными показаниями и разными дозировками.

Орфорглипрон вышел на рынок позднее. FDA одобрило препарат под торговым названием Foundayo 1 апреля 2026 года, и это одобрение касается только снижения массы тела: как дополнение к питанию и физической активности у взрослых с ожирением либо с избыточной массой тела и хотя бы одним связанным с ней заболеванием. По показанию диабета 2 типа заявка в США была подана, но решение регулятора на момент публикации этой статьи не объявлено.

В Европейском союзе 15 октября 2026 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) рекомендовал выдать Foundayo регистрационное удостоверение по показаниям ожирения и диабета 2 типа у взрослых. Это рекомендация, а не окончательное решение: регистрационное удостоверение выдает Европейская комиссия, и на 23 октября 2026 года ее решение ожидается.

Практический вывод: регуляторный статус двух препаратов не симметричен. Пероральный семаглутид доступен по трем типам показаний (гликемический контроль, сердечно-сосудистый риск, масса тела), орфорглипрон в США пока по одному. Доступность, торговые названия и условия назначения различаются по странам; информация в этом разделе отражает ситуацию на дату публикации и не является рекомендацией к применению.

Ниже сведены параметры, обсужденные выше. Таблица носит справочный характер и не содержит указаний по применению.

Как читать эту таблицу. Орфорглипрон выделяется отсутствием пищевых и временных ограничений и более выраженным метаболическим эффектом в прямом сравнении при диабете 2 типа. Пероральный семаглутид выделяется объемом накопленных данных, включая подтвержденное влияние на сердечно-сосудистые исходы, и лучшей переносимостью в том же прямом сравнении.

Ни один из этих выводов не определяет выбор для конкретного человека. Он зависит от показания, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии, переносимости, доступности и стоимости в конкретной стране. Это сравнение предназначено для образовательных целей; обсуждайте любые решения с лечащим врачом.