瑞他鲁肽 vs 替尔泊肽：激素靶点、试验数据与关键差异

将瑞他鲁肽与替尔泊肽进行比较，反映出肠促胰素类似物领域的快速演进。这一类分子模拟肠道激素的作用，参与血糖与食欲的调节。替尔泊肽以 Mounjaro 和 Zepbound 的商品名上市，已成为 2 型糖尿病与肥胖治疗的支柱。瑞他鲁肽仍以研发代号 LY3437943 为人所知，代表下一代分子，目前仍处于在研阶段。

这两种分子是彼此相关的合成肽，但它们激活的激素受体数量不同。替尔泊肽是双重激动剂（GIP 与 GLP-1 受体），而瑞他鲁肽是三重激动剂，额外增加了对胰高血糖素受体的作用。这一看似细微的差别，对能量消耗、体重下降和安全性特征都有重要影响。

本文严谨地比较两者的激素靶点、已发表临床试验的数据，以及一款已获批分子与一款在研分子之间的实际差异。若要了解共同的生物学基础，可以参阅我们关于 GLP-1 受体激动剂 的指南，以及说明什么是肽的文章。

免责声明：本内容仅供教育用途。瑞他鲁肽未获批用于临床试验之外的人体使用。在做出任何治疗决定之前，请务必咨询医疗专业人士。

这两种肽之间的根本区别在于它们激活的激素受体数量。这些受体都属于参与能量代谢的 G 蛋白偶联受体家族。

GLP-1 受体（胰高血糖素样肽-1）在葡萄糖的刺激下促进胰岛素分泌，延缓胃排空，并通过对下丘脑的中枢作用降低食欲。它是司美格鲁肽等分子的经典靶点，详见我们的 GLP-1 指南。

GIP 受体（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）同样可增强胰岛素分泌，并调节脂肪组织的脂质代谢。它在体重下降中的确切作用仍存在争议，但与 GLP-1 联合激活似乎能产生优于单独作用于 GLP-1 的效果。

瑞他鲁肽额外加入的胰高血糖素受体，可提高静息能量消耗并促进肝脏脂肪分解。各靶点的分布如下：

这一结构解释了为何瑞他鲁肽在科学文献中有时被称为「三重激动剂」。加入胰高血糖素的目的，是把降低热量摄入（通过 GLP-1/GIP）与提高能量消耗（通过胰高血糖素）结合起来，这种双重策略在理论上对体重管理更为有力。

替尔泊肽（LY3298176）是一种源自 GIP 序列的 39 个氨基酸合成肽，经修饰后可同时激活 GIP 受体与 GLP-1 受体。C20 脂肪酸侧链使其能够与白蛋白可逆结合，将半衰期延长至约五天，从而实现皮下每周注射一次。

从药理学角度看，替尔泊肽并非简单的效应叠加。Coskun 及其同事（2018）的研究表明，它作为 GLP-1 受体的「偏向性」激动剂发挥作用，优先激活某些细胞内信号通路。这一独特的分子特征，可能有助于解释其在临床上优于单纯 GLP-1 激动剂的疗效。

在临床层面，这种双重作用表现为血糖控制的改善和食欲的明显下降。在 SURPASS-2 试验中，替尔泊肽在糖尿病患者的糖化血红蛋白下降和体重下降方面，表现优于 1 mg 司美格鲁肽。

逐步加量（通常从每周 2.5 mg 增至 15 mg）的目的是限制胃肠道反应。这种缓慢加量是整个药物类别共有的原则，也解释了为何最大获益要在治疗数月之后才会显现。

瑞他鲁肽（LY3437943）同样是源自 GIP 的肽类似物，也带有脂肪酸修饰，从而支持每周给药一次。它的特点是同时激活三种受体：GIP、GLP-1 和胰高血糖素。Coskun 及其同事（2022）发表的药理学表征描述了三个靶点之间经过校准的效力比例，以在保持血糖控制的同时最大化体重下降。

加入胰高血糖素激动作用是其创新所在。在正常情况下，胰高血糖素会增加肝脏葡萄糖生成，这对糖尿病患者而言本属不利。但当它与促进胰岛素分泌的 GLP-1 和 GIP 结合时，这一效应会被抵消。预期的净获益是能量消耗增加，以及脂肪（尤其是肝脏脂肪）动员增强。

这种对肝脏的作用，解释了瑞他鲁肽在代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）方面引起的浓厚兴趣。2 期试验的亚组分析报告了肝脏脂肪的显著减少，在这一领域，三重激动作用的潜力可能超过双重激动作用。

必须强调，瑞他鲁肽仍是一种在研分子。它未获任何监管机构（FDA、EMA）批准用于临床试验之外的人体使用。任何以「瑞他鲁肽」名义作为研究用肽出售的产品，都处于不明确的法律框架之下，既无质量保证，也无安全保证。更多细节请参阅我们的医学免责声明。

最诚实的比较建立在已发表数据之上，同时必须牢记一个关键点：尚无任何随机头对头试验直接将瑞他鲁肽与替尔泊肽进行对比。相关数字来自不同的试验，人群、时长和评价标准都不相同。

就替尔泊肽而言，关键性试验 SURMOUNT-1（Jastreboff 等，NEJM 2022）纳入了非糖尿病的肥胖成人，治疗 72 周。平均体重下降达到约 5 mg 组 15%、10 mg 组 19.5%、15 mg 组 20.9%，而安慰剂组为 3.1%。在糖尿病患者中（SURPASS 项目），替尔泊肽在血糖控制方面始终优于对照药物。

就瑞他鲁肽而言，2 期试验（Jastreboff 等，NEJM 2023）对肥胖成人随访了 48 周。体重下降在 12 mg 剂量下高达 24.2%，并有一个值得注意之处：研究结束时体重下降曲线尚未进入平台期，提示在 48 周之后仍可能有进一步空间。

这些结果必须谨慎解读：比较来自不可比试验（时长不同、阶段不同）的数字，并不构成优效性的证据。只有正在进行的瑞他鲁肽 3 期试验，才能证实或修正这些初步观察。

除了体重下降的原始数字之外，还有若干结构性差异将这两种分子区分开来，值得详细说明。

1. 能量消耗。替尔泊肽主要通过降低热量摄入发挥作用（饱腹感、延缓胃排空）。瑞他鲁肽则通过胰高血糖素额外增加了提高能量消耗的成分。理论上，同时作用于能量平衡的两端，可带来更快、更深的体重下降。

2. 肝脏效应。胰高血糖素激动作用使代谢转向动员储存在肝脏中的脂肪。因此瑞他鲁肽在代谢相关脂肪性肝病方面引起特别关注；在这一领域替尔泊肽同样显示出获益，但机制是间接的（整体体重下降）。

3. 数据的成熟度。这也许是实践中最重要的差别。替尔泊肽拥有庞大的 3 期研究项目、监管批准，以及覆盖数万名患者的安全性数据。瑞他鲁肽只有 2 期数据：其疗效看起来引人注目，但长期安全性特征仍有待确立。

4. 血糖。替尔泊肽的双重激动作用提供了非常稳健的血糖控制。瑞他鲁肽尽管具有胰高血糖素激动作用，在其针对 2 型糖尿病的专门试验中（Rosenstock 等，2023）同样显示出血糖改善，这得益于三个受体之间经过校准的平衡。若想进一步了解肽类的组合使用，请参阅我们关于肽类叠加使用的文章。

两种分子都具有肠促胰素类似物这一药物类别的典型不良反应特征，以胃肠道反应为主。这些反应在很大程度上与剂量相关，主要出现在加量阶段。

最常见的反应包括恶心、腹泻、呕吐和便秘。在试验中，这些症状多为轻度至中度，并随时间减轻。逐步加量是改善耐受性的主要策略。

对瑞他鲁肽而言，加入胰高血糖素带来了额外的考量。2 期试验中观察到心率随剂量升高而增加，需要密切监测。由于胰高血糖素激动作用在理论上可能增加肝脏葡萄糖生成，血糖监测尤为重要，这一点有待 3 期试验加以澄清。

对替尔泊肽而言，长期安全性数据要充分得多。相关注意事项特别涉及胰腺炎、胆道疾病，以及在本人或家族有甲状腺髓样癌病史时的相对禁忌（该警示来自啮齿类动物的临床前研究）。

这两种分子都不是「没有不良反应」的。获益与风险的评估应始终由医疗专业人士根据患者个体情况做出。若想全面了解该类别的相关术语，请参阅我们的肽类术语表。

这两种分子在监管层面的对比十分鲜明，也是一项重要的实用信息。

替尔泊肽已获批。FDA 于 2022 年批准其用于 2 型糖尿病（商品名 Mounjaro），随后于 2023 年批准其用于体重管理（商品名 Zepbound）。EMA 也在欧洲市场跟进批准。因此它是一种处方药，受到监管，并按照严格的药品标准生产。

与之相反，瑞他鲁肽未获任何机构批准用于人体。它在法律上仅存在于受监管的临床试验之中。任何在此框架之外以「瑞他鲁肽」名义出现的产品，都属于「仅供研究使用」（research use only）类别，没有纯度、剂量或无菌性的保证，而且根据不同司法辖区，为个人用途获取或使用它可能属于违法。

这一区别有直接影响。符合条件的患者可以在安全的医疗环境中获得替尔泊肽处方。相反，从不受监管的渠道获取瑞他鲁肽，会带来质量、污染和剂量不准确的风险，而且该分子尚不完整的安全性特征也得不到任何医学监督。

研究用肽的法律地位在各国之间差异很大，并且变化迅速。核实当地法规是每个人自身的责任。我们强烈建议永远不要自行使用在研分子，并就任何体重管理策略与医生讨论。若想了解更多背景，请参阅我们的医学免责声明。