MOTS-c i skutki uboczne: co pokazują dane, a czego nadal nie wiemy

MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c) to 16-aminokwasowy peptyd kodowany nie w jądrze komórkowym, lecz w genomie mitochondrialnym. Został opisany po raz pierwszy w 2015 roku przez zespół Changhana Lee w czasopiśmie Cell Metabolism. Należy do rodziny tak zwanych peptydów pochodzenia mitochondrialnego (MDP), obok humaniny i peptydów SHLP. Jego opisany mechanizm polega na hamowaniu cyklu folianowego i powiązanej z nim syntezy puryn de novo, co prowadzi do aktywacji kinazy AMPK, czyli komórkowego czujnika energetycznego.

Zainteresowanie tym peptydem gwałtownie wzrosło, gdy zaczęto opisywać go jako cząsteczkę naśladującą efekty wysiłku fizycznego. Wraz z popularnością pojawiły się pytania praktyczne, a najczęstszym z nich jest pytanie o skutki uboczne MOTS-c. To pytanie, choć całkowicie zasadne, napotyka na fundamentalną trudność: aby opisać profil działań niepożądanych substancji, potrzebne są badania z udziałem ludzi, w których działania niepożądane są systematycznie rejestrowane, kodowane i porównywane z grupą placebo. Dla natywnego MOTS-c takich opublikowanych badań nie ma.

Oznacza to, że każdy tekst obiecujący pełną listę działań niepożądanych MOTS-c z częstościami występowania opiera się na materiale, który nie istnieje w literaturze recenzowanej. Uczciwa odpowiedź wygląda inaczej: możemy opisać, co zaobserwowano u analogu MOTS-c w badaniu wczesnej fazy, co zaobserwowano u zwierząt, jakie ryzyka wynikają logicznie z mechanizmu działania i jakie zagrożenia wiążą się z samym faktem, że produkt kupowany jest poza systemem farmaceutycznym.

W tym artykule rozdzielamy te cztery warstwy dowodów i wyraźnie zaznaczamy, gdzie kończy się nauka, a zaczyna spekulacja. Podstawowe informacje o samej cząsteczce znajdziesz w naszym przewodniku po MOTS-c. Szerszy kontekst bezpieczeństwa całej klasy związków omawiamy w artykule czy peptydy są bezpieczne.

Zastrzeżenie: treść ma charakter edukacyjny. MOTS-c jest substancją badawczą, niezatwierdzoną do stosowania u ludzi. Przed jakąkolwiek decyzją zdrowotną skonsultuj się z lekarzem.

Najważniejsze zdanie tej sekcji brzmi: nie opublikowano dotąd żadnego badania klinicznego oceniającego bezpieczeństwo natywnego MOTS-c u ludzi. Nie ma zatem danych o częstości działań niepożądanych, o ich nasileniu, o dawce, przy której się pojawiają, ani o długoterminowych konsekwencjach ekspozycji.

Jedyne opublikowane dane kliniczne dotyczą cząsteczki pokrewnej, nie zaś samego MOTS-c. Firma CohBar opracowała CB4211, syntetyczny analog MOTS-c, i przeprowadziła badanie fazy 1a/1b. Wyniki ogłoszone w 2021 roku dotyczyły części 1b: badania wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego i kontrolowanego placebo, w którym uczestniczyło 20 osób z otyłością i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby. Jedenaście osób otrzymywało CB4211 podskórnie raz dziennie przez 28 dni, dziewięć otrzymywało placebo.

Zgłoszony przez sponsora wynik dotyczący bezpieczeństwa był następujący: badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych, a jedynymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi u więcej niż 10 procent uczestników otrzymujących CB4211 były przemijające, ogólnie łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu wstrzyknięcia. To jedyny konkretny sygnał bezpieczeństwa, jaki można dziś przypisać cząsteczce z tej rodziny w badaniu z udziałem ludzi.

Do tych danych trzeba jednak podchodzić z trzema zastrzeżeniami. Po pierwsze, CB4211 nie jest MOTS-c. Analog został zmodyfikowany, aby poprawić jego właściwości farmakokinetyczne, a modyfikacja struktury może zmieniać zarówno skuteczność, jak i tolerancję. Po drugie, próba licząca 20 osób i trwająca cztery tygodnie jest zbyt mała i zbyt krótka, aby wykryć rzadkie lub odległe w czasie działania niepożądane. Po trzecie, część wyników znana jest z komunikatów prasowych sponsora i prezentacji konferencyjnej, a nie z pełnej publikacji recenzowanej z kompletną tabelą zdarzeń niepożądanych.

Podsumowując: dostępne dane kliniczne są wczesne, dotyczą analogu, obejmują niewielką grupę i krótki okres. Pozwalają powiedzieć, że w tym konkretnym badaniu nie zaobserwowano sygnału ciężkiej toksyczności, ale nie pozwalają orzec, że MOTS-c jest dla ludzi bezpieczny.

Większość wiedzy o MOTS-c pochodzi z modeli zwierzęcych i komórkowych. W przełomowej pracy Lee i współpracowników z 2015 roku podawanie MOTS-c myszom zapobiegało insulinooporności zależnej od wieku oraz indukowanej dietą wysokotłuszczową, a także otyłości wywołanej dietą. Autorzy nie raportowali toksyczności przy testowanych dawkach.

W badaniu Reynoldsa i współpracowników opublikowanym w Nature Communications w 2021 roku wykazano, że MOTS-c poprawia wydolność fizyczną u myszy młodych (2 miesiące), w średnim wieku (12 miesięcy) i starych (22 miesiące), a także reguluje ekspresję genów jądrowych związanych z metabolizmem i proteostazą. W tej pracy opisano również, że wysiłek wytrzymałościowy u ludzi wiązał się z przejściowym wzrostem stężenia MOTS-c w krążeniu, a w biopsjach mięśnia szkieletowego obserwowano jego akumulację w jądrze komórkowym. To istotna obserwacja fizjologiczna, ale nie jest to badanie podawania peptydu ludziom.

Warto rozumieć, co takie wyniki oznaczają, a czego nie oznaczają. Badania te były projektowane jako badania mechanizmu i skuteczności, a nie jako badania toksykologiczne. Nie obejmowały pełnego panelu oceny bezpieczeństwa: badań dawek wielokrotnych z histopatologią narządów, oceny genotoksyczności, badań wpływu na rozrodczość czy badań immunogenności. Brak raportowanej toksyczności w pracy o innym celu jest znacznie słabszą informacją niż brak toksyczności w dedykowanym badaniu toksykologicznym.

Istnieje też istotny sygnał wskazujący, że biologia MOTS-c nie jest jednorodna w populacji. Zempo i współpracownicy opisali w 2021 roku występujący u osób pochodzenia azjatyckiego wariant mitochondrialnego DNA m.1382A>C, prowadzący do zamiany aminokwasowej K14Q w sekwencji MOTS-c. W metaanalizie trzech kohort obejmujących łącznie 27 527 osób mężczyźni z allelem C wykazywali wyższą częstość cukrzycy typu 2. U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową podawanie MOTS-c zmniejszało masę ciała i poprawiało tolerancję glukozy, natomiast wariant K14Q-MOTS-c takiego efektu nie wywoływał.

Wniosek praktyczny jest ostrożny: odpowiedź na ten peptyd może zależeć od genotypu mitochondrialnego i płci, co dodatkowo osłabia możliwość przeniesienia wyników zwierzęcych na pojedynczego człowieka.

Poza literaturą naukową krąży zbiór relacji osób, które nabyły MOTS-c na własną rękę. Do najczęściej opisywanych doświadczeń należą reakcje miejscowe (zaczerwienienie, świąd, bolesność, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia), uczucie zmęczenia lub senności w pierwszych dniach, zaburzenia snu i bezsenność, przyspieszone bicie serca lub kołatania oraz przejściowe objawy grypopodobne.

Te doniesienia należy traktować z dużą ostrożnością i nie należy ich przedstawiać jako profilu działań niepożądanych. Powody są konkretne. Relacje pochodzą z forów, mediów społecznościowych i stron sprzedawców, a nie z systemu zgłaszania działań niepożądanych. Nie ma grupy kontrolnej, więc nie da się odróżnić efektu substancji od efektu nocebo, zmiany trybu życia czy współistniejących czynników. Nie wiadomo, co faktycznie znajdowało się w fiolce, ponieważ produkty sprzedawane jako peptydy badawcze nie podlegają weryfikacji tożsamości i czystości. Bardzo często stosowane są równocześnie inne substancje, co uniemożliwia przypisanie objawu konkretnej cząsteczce.

Jedyna kategoria, która ma pewne oparcie w danych kontrolowanych, to reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Były one jedynym zdarzeniem niepożądanym występującym u ponad 10 procent uczestników w badaniu fazy 1b analogu CB4211. To zgodność, którą warto odnotować, ponieważ dotyczy zjawiska typowego dla peptydów podawanych podskórnie i wynikającego zarówno z samej cząsteczki, jak i z techniki podania oraz składu roztworu.

Pozostałe zgłoszenia, w tym zmęczenie i zaburzenia snu, pozostają hipotezami. Można dla nich skonstruować mechanizm biologicznie prawdopodobny, ponieważ aktywacja AMPK wpływa na metabolizm energetyczny, a metabolizm energetyczny wpływa na rytm dobowy. Prawdopodobny mechanizm nie jest jednak dowodem. Do czasu opublikowania badań kontrolowanych właściwym opisem tych objawów jest sformułowanie: zgłaszane, niezweryfikowane, o nieustalonym związku przyczynowym.

Jeśli porównujesz ryzyko różnych klas związków wpływających na wydolność, warto sięgnąć po nasze omówienie różnic między peptydami a sterydami anaboliczno-androgennymi, gdzie pokazujemy, dlaczego brak danych to inna sytuacja niż udokumentowane ryzyko.

Nie istnieją opublikowane badania interakcji lekowych dla MOTS-c u ludzi. Nie znamy jego farmakokinetyki po podaniu egzogennym, nie wiadomo, czy wpływa na enzymy metabolizujące leki, i nie ma danych o wiązaniu z białkami osocza. Wszystko, co można powiedzieć, jest wnioskowaniem z mechanizmu, a nie obserwacją.

Najistotniejszy teoretyczny obszar ryzyka dotyczy kontroli glikemii. MOTS-c aktywuje szlak AMPK i w modelach zwierzęcych poprawiał wrażliwość na insulinę oraz tolerancję glukozy. W badaniu fazy 1b analogu CB4211 raportowano znamienne obniżenie stężenia glukozy. Jeśli efekt ten występuje także u ludzi po podaniu MOTS-c, to jednoczesne stosowanie leków obniżających glikemię może teoretycznie sumować się i zwiększać ryzyko hipoglikemii.

Druga kategoria to ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem wielu peptydów. Łączenie kilku niezatwierdzonych substancji zwiększa liczbę zmiennych, utrudnia przypisanie objawu konkretnej cząsteczce i mnoży ryzyko zanieczyszczeń pochodzących z różnych źródeł. Nie istnieją dane potwierdzające bezpieczeństwo jakiejkolwiek kombinacji zawierającej MOTS-c.

Praktyczna konsekwencja: jeśli przyjmujesz leki przeciwcukrzycowe, leki kardiologiczne albo leczysz się z powodu choroby przewlekłej, ocena interakcji nie jest możliwa na podstawie dostępnej literatury. W takiej sytuacji jedyną odpowiedzialną drogą jest rozmowa z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą klinicznym, a nie samodzielne szacowanie ryzyka.

Wykluczenia opisane poniżej nie wynikają z udowodnionej szkodliwości. Wynikają z zasady ostrożności, którą stosuje się wobec każdej substancji o nieznanym profilu bezpieczeństwa u ludzi. Im poważniejsze potencjalne konsekwencje i im mniej danych, tym szersze powinno być wykluczenie.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią. Nie przeprowadzono żadnych badań wpływu MOTS-c na przebieg ciąży, rozwój płodu ani na przenikanie do mleka. Substancje wpływające na metabolizm energetyczny i sygnalizację komórkową są w tej populacji wykluczane rutynowo, dopóki nie ma danych potwierdzających bezpieczeństwo.

Osoby z aktywną chorobą nowotworową lub po jej przebyciu. Szlak AMPK i metabolizm folianów są ściśle powiązane z proliferacją komórek, a niektóre leki przeciwnowotworowe działają właśnie na cykl folianowy. Nie wiadomo, czy MOTS-c wpływa na wzrost guza korzystnie, niekorzystnie, czy w ogóle. Ta niewiadoma, przy tak wysokiej stawce, oznacza jednoznaczne wykluczenie oraz konieczność poinformowania onkologa o każdej przyjmowanej substancji.

Osoby niepełnoletnie. Organizm w okresie wzrostu i dojrzewania inaczej reaguje na modulację metabolizmu. Nie ma żadnych danych pediatrycznych.

Osoby z cukrzycą leczoną insuliną lub lekami zwiększającymi jej wydzielanie. Powód opisano w sekcji o interakcjach: ryzyko addytywnej hipoglikemii, której nie da się przewidzieć bez danych farmakokinetycznych.

Osoby z chorobami autoimmunologicznymi lub w immunosupresji. Peptydy podawane parenteralnie mogą wywoływać reakcje immunologiczne, a preparaty o niepotwierdzonej czystości mogą zawierać zanieczyszczenia o właściwościach immunogennych. To także grupa o podwyższonym ryzyku powikłań infekcyjnych po iniekcji.

Osoby z niewydolnością nerek lub wątroby oraz osoby z chorobami serca. Eliminacja i metabolizm peptydu u ludzi nie zostały opisane, a doniesienia o kołataniach serca, choć anegdotyczne, nie zostały wykluczone jako możliwe działanie niepożądane.

Do tej listy należy dodać każdego, kto nie jest w stanie zapewnić sterylnych warunków przygotowania i podania preparatu. Dostęp do sprzętu i wiedzy jest tu realnym kryterium bezpieczeństwa, nie formalnością.

Ponieważ profil działań niepożądanych MOTS-c nie został opisany, nie da się sporządzić listy objawów specyficznych dla tej substancji. Można natomiast wskazać objawy ogólne, które przy każdym preparacie podawanym we wstrzyknięciu wymagają przerwania stosowania i kontaktu z opieką medyczną.

Zasada nadrzędna brzmi: w razie wątpliwości przerwij i skonsultuj się. W przypadku substancji bez ustalonego profilu bezpieczeństwa nie istnieje wiarygodny sposób odróżnienia objawu błahego od zwiastuna poważnego zdarzenia. Dodatkowa trudność polega na tym, że lekarz, do którego trafisz, nie znajdzie MOTS-c w charakterystykach produktów leczniczych ani w bazach interakcji, dlatego należy wprost powiedzieć, co i kiedy zostało przyjęte.

Warto również pamiętać o pierwszym zastrzeżeniu tego artykułu. Objawy pojawiające się po przyjęciu preparatu badawczego nie muszą pochodzić od deklarowanej substancji czynnej. Mogą wynikać z zanieczyszczeń, endotoksyn bakteryjnych, konserwantów w rozpuszczalniku albo z błędu w przygotowaniu roztworu.

Przy peptydach dostępnych wyłącznie jako odczynniki badawcze znaczna część realnego ryzyka nie pochodzi z farmakologii cząsteczki, lecz z łańcucha dostaw i z techniki podania. To element, który w dyskusjach o skutkach ubocznych MOTS-c bywa pomijany, a w praktyce jest prawdopodobnie najważniejszy.

Produkty oznaczone jako przeznaczone wyłącznie do badań nie podlegają wymogom farmakopealnym dotyczącym tożsamości, czystości, jałowości i zawartości endotoksyn. W praktyce oznacza to kilka odrębnych zagrożeń: rzeczywista zawartość peptydu może odbiegać od deklarowanej, preparat może zawierać peptydy pokrewne powstałe w trakcie syntezy, pozostałości rozpuszczalników lub sole, a liofilizat może nie być jałowy. Amerykańska FDA, uzasadniając ograniczenia dotyczące wykorzystywania peptydów w recepturze aptecznej, wskazywała właśnie na immunogenność, zanieczyszczenia związane z peptydami, trudności w charakterystyce substancji czynnej oraz brak wystarczających danych o bezpieczeństwie i ekspozycji u ludzi.

Druga warstwa ryzyka to sposób przygotowania i podania. Rekonstytucja liofilizatu, przechowywanie roztworu, dobór igły i dezynfekcja skóry to czynności medyczne. Błąd na którymkolwiek etapie może prowadzić do zakażenia miejscowego, ropnia, a w skrajnych przypadkach do zakażenia uogólnionego. Błąd rachunkowy przy przeliczaniu stężenia może natomiast prowadzić do ekspozycji wielokrotnie wyższej od zamierzonej. Jeśli analizujesz tę warstwę problemu od strony technicznej, pomocny może być nasz kalkulator rekonstytucji dla MOTS-c, który pokazuje samą matematykę stężeń bez sugerowania jakiegokolwiek schematu stosowania.

Trzecia warstwa to brak nadzoru nad bezpieczeństwem. W przypadku leku zatwierdzonego działania niepożądane trafiają do systemu zgłaszania, są analizowane i mogą skutkować zmianą druków informacyjnych lub wycofaniem produktu. Przy substancji kupowanej poza systemem taki mechanizm nie działa. Zdarzenie niepożądane nie zostaje nigdzie zarejestrowane, a kolejni użytkownicy nie mają szans się o nim dowiedzieć.

Z perspektywy oceny ryzyka oznacza to, że pytanie o skutki uboczne MOTS-c jest w istocie pytaniem podwójnym: o farmakologię peptydu, o której wiemy niewiele, oraz o jakość i technikę, gdzie ryzyko jest dobrze udokumentowane dla całej kategorii produktów.

MOTS-c nie jest zatwierdzony jako produkt leczniczy ani przez amerykańską FDA, ani przez Europejską Agencję Leków. Nie istnieje dopuszczone wskazanie, zatwierdzona charakterystyka produktu leczniczego ani ulotka. Peptyd jest sprzedawany jako odczynnik badawczy, a jego status prawny oraz dopuszczalność obrotu różnią się między krajami. Przed jakąkolwiek decyzją należy sprawdzić przepisy obowiązujące w swojej jurysdykcji, ponieważ przepisy dotyczące peptydów zmieniały się w ostatnich latach wielokrotnie.

Odrębną i bardzo konkretną kwestią jest status antydopingowy. MOTS-c jest wymieniony z nazwy na Liście Substancji i Metod Zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej (WADA) w sekcji S4.4, dotyczącej modulatorów metabolicznych, w podpunkcie obejmującym aktywatory kinazy aktywowanej AMP (AMPK). Substancje z tej sekcji są zabronione przez cały czas, to znaczy zarówno w okresie startowym, jak i poza nim. Amerykańska agencja USADA wskazuje dodatkowo, że uzyskanie wyłączenia dla celów terapeutycznych (TUE) dla MOTS-c jest wysoce nieprawdopodobne, ponieważ substancja nie ma zatwierdzonego zastosowania terapeutycznego.

Lista WADA jest aktualizowana co roku i wchodzi w życie 1 stycznia. Przed powołaniem się na status konkretnej substancji zawsze należy sprawdzić wersję aktualnie obowiązującą na oficjalnej stronie WADA lub krajowej agencji antydopingowej. Dotyczy to nie tylko sportowców zawodowych, lecz każdej osoby objętej regulaminem antydopingowym, w tym uczestników zawodów amatorskich organizowanych przez federacje sygnatariuszy Kodeksu.

Konsekwencje naruszenia przepisów antydopingowych są poważne i niezależne od intencji zawodnika. Odpowiedzialność za to, co znajduje się w organizmie, spoczywa na sportowcu, a fakt, że produkt był sprzedawany jako odczynnik badawczy lub suplement, nie stanowi okoliczności uwalniającej od sankcji.

Warto też zauważyć, że sam fakt umieszczenia substancji na liście zabronionej nie jest oceną jej bezpieczeństwa. Lista opiera się na kryteriach potencjału poprawy wyników sportowych, ryzyka zdrowotnego i sprzeczności z duchem sportu. Obecność MOTS-c w sekcji S4.4 mówi o jego mechanizmie jako aktywatora AMPK, a nie o udokumentowanym profilu działań niepożądanych.

Wokół peptydów mitochondrialnych narosła szczególna asymetria informacyjna. Publikacje naukowe opisują obiecujące efekty metaboliczne w modelach zwierzęcych, a treści marketingowe przekładają te wyniki na język korzyści dla człowieka, pomijając etap, na którym ustala się bezpieczeństwo. Kilka prostych zasad pozwala tę asymetrię rozpoznać.

Sprawdź, na kim przeprowadzono badanie. Wynik uzyskany u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową nie jest wynikiem uzyskanym u człowieka. Duża część literatury o MOTS-c, w tym prace Lee i Reynoldsa, to badania na modelach zwierzęcych i komórkowych.

Sprawdź, jaka cząsteczka była badana. CB4211 to analog, a nie MOTS-c. Przypisywanie wyników analogu peptydowi natywnemu jest częstym i nietrywialnym błędem, ponieważ modyfikacje struktury wpływają na stabilność, czas działania i immunogenność.

Sprawdź, czy badanie w ogóle mierzyło bezpieczeństwo. Publikacja o mechanizmie działania, która nie raportuje toksyczności, nie jest dowodem jej braku. Dowodem byłoby dedykowane badanie toksykologiczne albo badanie kliniczne z systematyczną rejestracją zdarzeń niepożądanych.

Sprawdź, czy liczby pochodzą z publikacji. Twierdzenia o częstości występowania działań niepożądanych MOTS-c u ludzi nie mają dziś źródła w literaturze recenzowanej. Jeśli jakiś tekst podaje takie odsetki, warto poprosić o odnośnik do konkretnej pracy.

Odróżnij brak danych od bezpieczeństwa. To najważniejsza zasada w całym artykule. Zdanie „nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych” w kontekście substancji, której u ludzi systematycznie nie badano, jest opisem stanu wiedzy, a nie zapewnieniem.

Jeśli mimo wszystko rozważasz jakiekolwiek działanie, rozmowa z lekarzem posiadającym doświadczenie w endokrynologii lub medycynie metabolicznej jest krokiem, którego nie zastąpi żaden artykuł, także ten. Więcej o metodzie oceny dowodów dla całej klasy związków znajdziesz w tekście czy peptydy są bezpieczne, a informacje o samej cząsteczce zebraliśmy w przewodniku po MOTS-c.

Zastrzeżenie medyczne: ten artykuł ma charakter wyłącznie edukacyjny i informacyjny. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy ani zalecenia terapeutycznego. MOTS-c jest substancją badawczą, niezatwierdzoną do stosowania u ludzi. Nie podajemy schematów dawkowania. Skonsultuj się z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia przed podjęciem jakiejkolwiek decyzji dotyczącej zdrowia.