Peptydy a testosteron: co naprawdę pokazują badania u ludzi

Hasło "peptydy na testosteron" krąży po forach i serwisach sprzedażowych znacznie szerzej niż po literaturze naukowej. Problem polega na tym, że w jednym worku znajdują się trzy zupełnie różne kategorie: substancje badane w kontrolowanych badaniach na osi gonadalnej, zarejestrowane leki hormonalne oraz związki, które z testosteronem nie mają żadnego mechanistycznego związku. Ten przegląd rozdziela te kategorie i opisuje, co dokładnie wykazano u ludzi, a czego nie wykazano wcale.

Punktem wyjścia jest oś podwzgórze-przysadka-gonady (w skrócie oś HPG). Neurony podwzgórza wydzielają pulsacyjnie GnRH, czyli gonadoliberynę. GnRH dociera przez krążenie wrotne do przedniego płata przysadki i pobudza gonadotropy do wydzielania LH (hormonu luteinizującego) oraz FSH (hormonu folikulotropowego). LH działa na komórki Leydiga w jądrach, gdzie powstaje większość krążącego testosteronu, natomiast FSH wspiera komórki Sertoliego i spermatogenezę.

Nad GnRH stoi jeszcze jeden poziom regulacji. Neurony wytwarzające kisspeptynę w jądrze łukowatym i w okolicy przedwzrokowej są uznawane za nadrzędny przełącznik dla neuronów GnRH. To właśnie dlatego kisspeptyna stała się przedmiotem badań: działa wyżej w kaskadzie niż jakikolwiek dotychczas stosowany lek na tej osi.

Kluczowa cecha tej osi to pulsacyjność. GnRH nie jest wydzielany w sposób ciągły, lecz w rytmicznych wyrzutach, a przysadka reaguje na częstotliwość i amplitudę tych wyrzutów. Ciągła, niefizjologiczna stymulacja receptora GnRH prowadzi do jego odczulenia i w efekcie do zahamowania wydzielania gonadotropin. Na tym zjawisku opiera się stosowanie długodziałających agonistów GnRH w onkologii. Wynika z tego bardzo praktyczny wniosek: w przypadku osi HPG sposób podawania substancji decyduje o tym, czy efekt będzie stymulujący, czy supresyjny.

Druga kluczowa cecha to ujemne sprzężenie zwrotne. Testosteron i jego metabolit estradiol hamują wydzielanie GnRH oraz LH. Każda ingerencja w oś HPG jest więc ingerencją w układ samoregulujący się, a nie prostym dodawaniem hormonu z zewnątrz. Różnica między peptydem działającym na oś HPG a egzogennym androgenem jest omówiona szerzej w artykule peptydy a steroidy anaboliczne.

Zastrzeżenie: poniższa treść ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej. W razie podejrzenia zaburzeń hormonalnych należy skonsultować się z lekarzem.

Kisspeptyna jest produktem genu KISS1 i występuje w kilku formach o różnej długości, z których najczęściej badane są kisspeptyna-54 oraz jej skrócony fragment kisspeptyna-10. Obie działają przez receptor KISS1R (dawniej GPR54) na neuronach GnRH, a więc stymulują oś HPG na jej najwyższym poziomie. W pracy opublikowanej w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism w 2005 roku zespół Dhillo wykazał, że dożylne podanie kisspeptyny-54 zdrowym mężczyznom zwiększa stężenia LH, FSH oraz testosteronu. Sześć lat później George i współpracownicy pokazali, że bolusy kisspeptyny-10 silnie wywołują wyrzut LH u mężczyzn, a ciągła infuzja podnosi testosteron oraz zwiększa zarówno częstotliwość, jak i amplitudę pulsów LH. W tej pracy średnie LH wzrosło z 5,2 ± 0,8 do 14,1 ± 1,7 IU/l, a częstotliwość pulsów z 0,7 ± 0,1 do 1,0 ± 0,2 na godzinę.

Te wyniki są spójne i fizjologicznie przekonujące, ale pochodzą z krótkich badań mechanistycznych prowadzonych w warunkach szpitalnych, z podawaniem dożylnym i u niewielkich grup uczestników. Nie są to badania rejestracyjne, nie oceniały twardych punktów końcowych i nie mówią nic o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania. Dodatkowym ograniczeniem jest odczulanie: w badaniu Jayaseny i współpracowników u kobiet z podwzgórzowym brakiem miesiączki podawanie kisspeptyny-54 dwa razy w tygodniu przez 8 tygodni nadal stymulowało wydzielanie hormonów rozrodczych w porównaniu z solą fizjologiczną, co pokazuje, że utrzymanie odpowiedzi zależy od rytmu ekspozycji, a nie od samej obecności substancji. Pełną analizę danych klinicznych, bezpieczeństwa i statusu badawczego znajdzie Pani lub Pan w naszej monografii: przewodnik po kisspeptynie. Tutaj zatrzymujemy się na poziomie krótkiego podsumowania, aby nie powtarzać treści tego opracowania.

Gonadorelina to syntetyczna wersja ludzkiego GnRH, dekapeptyd o sekwencji pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂, masie cząsteczkowej około 1182 g/mol i wzorze C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃. Jest więc dokładnym odpowiednikiem hormonu, który organizm wydziela sam. W przeciwieństwie do kisspeptyny gonadorelina nie jest substancją czysto badawczą: ma status leku i jest wykorzystywana zarówno w diagnostyce czynności przysadki, jak i w terapii pulsacyjnej.

Mechanizm jest bezpośredni. Gonadorelina wiąże się z receptorem GnRH na gonadotropach przysadki i wywołuje wyrzut LH oraz FSH. Problemem praktycznym jest bardzo krótki czas działania, liczony w minutach, dlatego w zastosowaniu terapeutycznym podaje się ją za pomocą pompy odtwarzającej naturalny rytm pulsów. Jeśli zamiast pulsów zastosować stymulację ciągłą lub długodziałające analogi, receptor ulega odczuleniu, a wydzielanie gonadotropin zostaje zahamowane. To ten sam mechanizm, który wykorzystuje się celowo w leczeniu hormonozależnych nowotworów.

Najlepiej udokumentowanym zastosowaniem pulsacyjnej terapii GnRH jest wrodzony hipogonadyzm hipogonadotropowy, w którym pierwotny defekt dotyczy właśnie wydzielania GnRH. Wieloośrodkowe badanie kliniczne Hao i współpracowników, opublikowane w 2021 roku w Annals of Translational Medicine, oceniało skuteczność i bezpieczeństwo terapii pompą GnRH w tej populacji. Co istotne, podawanie GnRH ma sens wyłącznie wtedy, gdy przysadka i jądra są zdolne do odpowiedzi. W hipogonadyzmie pierwotnym, w którym uszkodzone są jądra, stymulowanie przysadki nie przynosi korzyści.

Z perspektywy czytelnika szukającego "peptydu na testosteron" wniosek jest mniej atrakcyjny, niż sugerują materiały marketingowe. Gonadorelina nie jest ogólnym wzmacniaczem testosteronu u zdrowych mężczyzn, lecz narzędziem diagnostycznym i terapią zarezerwowaną dla precyzyjnie zdefiniowanej, rzadkiej grupy pacjentów, prowadzoną pod nadzorem endokrynologa. Nie podajemy tu żadnych schematów podawania ani wartości stosowanych w badaniach, ponieważ ich odtwarzanie poza opieką medyczną jest ryzykowne i bezcelowe.

hCG, czyli ludzka gonadotropina kosmówkowa, pojawia się w niemal każdej dyskusji o testosteronie i bywa opisywana jako "peptyd". Z punktu widzenia biochemii jest to błąd kategorii. Zgodnie z przeglądem Cole opublikowanym w Reproductive Biology and Endocrinology w 2009 roku hCG jest heterodimerycznym hormonem glikoproteinowym, zbudowanym z niekowalencyjnie połączonych podjednostek: podjednostki alfa o długości 92 aminokwasów oraz swoistej podjednostki beta o długości 145 aminokwasów. Osiem łańcuchów węglowodanowych odpowiada za około 30 procent masy cząsteczkowej. Dla porównania, peptydy definiuje się zwykle jako łańcuchy od 2 do 50 aminokwasów bez tak rozbudowanej glikozylacji.

Ta różnica nie jest akademicka. Reszty cukrowe decydują o okresie półtrwania hCG w krążeniu, o jego stabilności i o aktywności biologicznej. To właśnie dlatego hCG działa znacznie dłużej niż krótkie peptydy regulatorowe, a jego profil farmakokinetyczny jest nieporównywalny z profilem kisspeptyny czy gonadoreliny.

Mechanistycznie hCG działa niżej w osi HPG niż oba wcześniej omówione związki. Podjednostka alfa jest wspólna dla LH, FSH i TSH, natomiast podjednostka beta nadaje swoistość. hCG pobudza receptor LH/CG bezpośrednio na komórkach Leydiga, czyli pomija podwzgórze i przysadkę. Z tego powodu jego działanie nie zależy od sprawności wyższych poziomów osi, ale też nie przywraca fizjologicznej pulsacyjności.

Dane kliniczne dotyczą przede wszystkim terapii skojarzonej. W retrospektywnym badaniu Liu i współpracowników, opublikowanym w Medicine w 2016 roku, 223 mężczyzn z wrodzonym hipogonadyzmem hipogonadotropowym i azoospermią otrzymywało hCG w połączeniu z hMG. Objętość jąder zwiększyła się średnio z 2,1 ± 1,6 do 8,1 ± 4,6 ml, a stężenie testosteronu całkowitego wzrosło z 0,9 ± 0,5 do 15,1 ± 8,2 nmol/l. Plemniki pojawiły się u 64 procent pacjentów (143 z 223), średnio po 14 ± 8 miesiącach, a wśród 34 mężczyzn, którzy chcieli zostać ojcami, 19 doprowadziło do ciąży partnerki w trakcie leczenia.

Warto podkreślić kontekst tych danych. Dotyczą one ciężkiego, genetycznie uwarunkowanego niedoboru gonadotropin leczonego w ośrodku specjalistycznym, a nie zdrowych mężczyzn chcących "podnieść testosteron". hCG jest lekiem na receptę, a jego stosowanie wpływa na płodność, stężenie estradiolu i objętość jąder. Decyzja o takim leczeniu wymaga rozpoznania i nadzoru lekarskiego.

To prawdopodobnie najczęstsze nieporozumienie w tej dziedzinie. CJC-1295 i ipamorelin są sprzedawane w kontekście "optymalizacji hormonalnej" i regularnie wymieniane jako związki wspierające testosteron. Ich cele molekularne leżą jednak w całkowicie innej osi endokrynnej.

CJC-1295 jest długodziałającym analogiem GHRH, czyli hormonu uwalniającego hormon wzrostu, i działa na receptor GHRH w przysadce. W badaniu Teichmana i współpracowników opublikowanym w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism w 2006 roku pojedyncze podanie podskórne prowadziło do zależnego od ilości substancji wzrostu średniego stężenia GH w osoczu od 2 do 10 razy, utrzymującego się przez 6 dni lub dłużej, oraz do wzrostu IGF-1 od 1,5 do 3 razy przez 9 do 11 dni. Po podaniach wielokrotnych IGF-1 pozostawał powyżej wartości wyjściowych nawet do 28 dni. Testosteron nie był w tej pracy punktem końcowym i nie wykazano wpływu na oś gonadalną. Szczegóły farmakologiczne opisujemy w monografii CJC-1295.

Ipamorelin należy do innej klasy. Jest pentapeptydem i agonistą receptora greliny GHS-R1a. W pracy Rauna i współpracowników z European Journal of Endocrinology z 1998 roku wykazano, że ipamorelin uwalnia GH selektywnie i nie podnosi ACTH ani kortyzolu w stopniu istotnie różnym od GHRH, nawet przy ekspozycji ponad 200-krotnie przewyższającej ED50 dla uwalniania GH. Autorzy opisali go jako pierwszego agonistę receptora GHRP o selektywności zbliżonej do GHRH. Ta selektywność jest zaletą, ale dotyczy ona wyłącznie osi somatotropowej. Więcej w naszym opracowaniu: ipamorelin.

Jest jeszcze argument, który idzie dalej niż "brak dowodów". Naturalnym ligandem receptora GHS-R1a jest grelina, a dane u ludzi wskazują, że jej działanie na oś gonadalną jest hamujące, nie stymulujące. W badaniu Kluge i współpracowników, opublikowanym w Clinical Endocrinology w 2009 roku, u 10 zdrowych mężczyzn podanie greliny w schemacie nocnym obniżało stężenia FSH w osoczu istotnie w porównaniu z placebo. Autorzy wskazali to jako pierwszy dowód supresji FSH przez grelinę u ludzi. Nie oznacza to automatycznie, że ipamorelin wywołuje identyczny efekt, ponieważ profile selektywności agonistów tego receptora się różnią, ale kierunek sygnału jest przeciwny do oczekiwań marketingowych.

Podsumowanie tej sekcji jest proste: sekretagogi GH nie są narzędziami działającymi na testosteron, a przypisywanie im takiego działania wynika z mieszania dwóch niezależnych osi endokrynnych. Dlaczego ta pomyłka jest tak rozpowszechniona w środowisku sportowym, wyjaśniamy w artykule o peptydach w kulturystyce.

Poniższa tabela zestawia omawiane substancje według klasy biochemicznej, miejsca działania w osi, charakteru dostępnych danych u ludzi oraz statusu regulacyjnego i antydopingowego. Zestawienie ma charakter informacyjny i nie zawiera żadnych wartości dotyczących podawania.

Z tabeli wynika wzór, który łatwo przeoczyć przy czytaniu pojedynczych opisów produktów. Im wyżej w osi HPG działa dana substancja, tym bardziej eksperymentalny jest stan wiedzy o niej. Kisspeptyna działa najwyżej i pozostaje wyłącznie przedmiotem badań. Gonadorelina działa na poziomie przysadki i jest lekiem o wąskich wskazaniach. hCG działa najniżej, bezpośrednio na gonady, i ma najszersze udokumentowane zastosowanie kliniczne, ale za cenę pominięcia fizjologicznej regulacji.

Drugi wzór dotyczy sekretagogów GH. Oba związki z tej grupy mają solidne dane dotyczące GH i IGF-1 oraz żadnych danych wskazujących na wzrost testosteronu. Obecność w tej samej tabeli nie oznacza porównywalnej roli, lecz służy wyjaśnieniu, dlaczego nie należy ich zaliczać do tej samej kategorii.

To najważniejsza sekcja tego artykułu. Objawy przypisywane "niskiemu testosteronowi", takie jak zmęczenie, obniżony nastrój, spadek libido, utrata masy mięśniowej czy problemy z koncentracją, są wyjątkowo niespecyficzne. Niedoczynność tarczycy, bezdech senny, niedokrwistość, depresja, cukrzyca, przewlekły niedobór snu, niedożywienie energetyczne i działanie niektórych leków dają obraz niemal identyczny. Dobór substancji działającej na oś HPG bez wcześniejszego rozpoznania to leczenie hipotezy, nie choroby.

Wytyczne praktyki klinicznej Endocrine Society z 2018 roku, opracowane pod kierunkiem Bhasina, formułują to jednoznacznie: rozpoznanie hipogonadyzmu należy stawiać wyłącznie u mężczyzn z objawami i oznakami zgodnymi z niedoborem testosteronu oraz z jednoznacznie i powtarzalnie niskim stężeniem testosteronu w surowicy. Słowo "powtarzalnie" ma tu znaczenie praktyczne, ponieważ testosteron wykazuje rytm dobowy i zmienność międzypomiarową, a jeden wynik poza zakresem nie jest rozpoznaniem.

Diagnostyka ma też wymiar różnicujący, który bezpośrednio przesądza o sensowności jakiejkolwiek interwencji. Jeśli LH i FSH są niskie przy niskim testosteronie, mówimy o hipogonadyzmie wtórnym (hipogonadotropowym) i problem leży w podwzgórzu lub przysadce. Jeśli LH i FSH są wysokie, mówimy o hipogonadyzmie pierwotnym i problem leży w jądrach. Substancje stymulujące przysadkę lub podwzgórze nie mają podstaw mechanistycznych w drugim przypadku. Rozróżnienie tych dwóch sytuacji wymaga badań laboratoryjnych, a często także oceny prolaktyny, żelaza, pola widzenia lub obrazowania przysadki.

Istnieje również ryzyko przeoczenia poważnej przyczyny. Niskie gonadotropiny mogą wynikać z guza przysadki, hemochromatozy, hiperprolaktynemii lub przewlekłej choroby ogólnoustrojowej. Maskowanie takiego obrazu interwencją kupioną online opóźnia rozpoznanie problemu, który wymaga leczenia przyczynowego. To właśnie dlatego w tym artykule konsekwentnie nie podajemy żadnych schematów podawania, protokołów, cykli ani postępowania po cyklu.

Zalecenie: jeżeli opisane objawy są dla Pani lub Pana aktualne, właściwym pierwszym krokiem jest wizyta u lekarza i wykonanie zleconych badań, a nie zakup jakiejkolwiek substancji. Ogólne zasady oceny bezpieczeństwa tej klasy związków omawiamy w artykule czy peptydy są bezpieczne.

Status prawny tych substancji jest zróżnicowany i często błędnie przedstawiany w materiałach sprzedażowych. Gonadorelina oraz hCG są produktami leczniczymi wydawanymi z przepisu lekarza, z określonymi wskazaniami rejestracyjnymi. Kisspeptyna, CJC-1295 i ipamorelin nie są zatwierdzone jako leki ani przez FDA, ani przez EMA i w praktyce funkcjonują jako substancje przeznaczone wyłącznie do celów badawczych. Oznaczenie "research use only" nie jest formalnością marketingową, lecz informacją, że produkt nie przeszedł oceny jakości, czystości i bezpieczeństwa wymaganej dla leków stosowanych u ludzi.

Przepisy różnią się między jurysdykcjami. W wielu krajach Unii Europejskiej import i posiadanie substancji o działaniu hormonalnym bez recepty podlega ograniczeniom, a przepisy dotyczące produktów leczniczych mogą obejmować także preparaty sprzedawane jako odczynniki laboratoryjne. Przed jakąkolwiek decyzją należy sprawdzić obowiązujące prawo krajowe, ponieważ ten artykuł nie stanowi porady prawnej.

W kontekście sportowym sytuacja jest bardziej jednoznaczna. Kategoria S2 Listy Zabronionej Światowej Agencji Antydopingowej obejmuje hormony peptydowe, czynniki wzrostu, substancje pokrewne i mimetyki, a zakaz obowiązuje w każdym czasie, czyli zarówno w zawodach, jak i poza nimi. W obrębie tej kategorii znajduje się grupa peptydów stymulujących testosteron, zakazana u sportowców mężczyzn, do której należą gonadotropina kosmówkowa, LH oraz ich czynniki uwalniające. Odrębna podgrupa obejmuje czynniki uwalniające hormon wzrostu oraz sekretagogi GH, co obejmuje analogi GHRH takie jak CJC-1295 oraz agonistów receptora greliny takich jak ipamorelin.

Kisspeptyna nie jest wymieniona imiennie w publikowanym wykazie, ale z tego nie wynika, że jest dozwolona. Lista Zabroniona zawiera klauzule obejmujące substancje o podobnej strukturze chemicznej lub podobnym działaniu biologicznym, a ponadto każda substancja niezatwierdzona do stosowania u ludzi podlega odrębnym zapisom. Sportowcy objęci przepisami antydopingowymi powinni weryfikować status każdej substancji w aktualnej wersji listy oraz w swojej krajowej organizacji antydopingowej, ponieważ wykaz jest aktualizowany corocznie.

Odpowiedzialność za obecność substancji w organizmie ponosi zawodnik, niezależnie od intencji i źródła. Zanieczyszczenia produktów sprzedawanych poza łańcuchem farmaceutycznym są udokumentowanym problemem, a oznaczenie składu na etykiecie nie jest gwarancją jego zgodności z zawartością.

Największą luką jest brak danych o długotrwałym stosowaniu. Badania nad kisspeptyną u ludzi obejmowały krótkie okresy ekspozycji w warunkach kontrolowanych, zwykle z podawaniem dożylnym i w niewielkich grupach. Nie wiadomo, jak wygląda profil bezpieczeństwa wielomiesięcznej stymulacji receptora KISS1R, jak zachowuje się wrażliwość receptora oraz jakie są efekty po odstawieniu. Nie istnieją też badania oceniające twarde punkty końcowe, takie jak gęstość mineralna kości, parametry nasienia po długim czasie czy zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Drugie ryzyko dotyczy samej fizjologii osi HPG. Jest to układ ze sprzężeniem zwrotnym, a nie prosty regulator liniowy. Niefizjologiczna stymulacja może doprowadzić do odczulenia receptora i efektu odwrotnego do zamierzonego, co w przypadku analogów GnRH jest dobrze udokumentowanym zjawiskiem wykorzystywanym terapeutycznie w innym celu. Ingerencja w tę oś może także zmienić stosunek testosteronu do estradiolu, wpłynąć na spermatogenezę i na objętość jąder.

Trzecia kategoria ryzyka jest praktyczna i często pomijana. Substancje badawcze kupowane online nie podlegają kontroli jakości właściwej dla leków. Dokumentowane problemy obejmują niezgodność zawartości z etykietą, zanieczyszczenia bakteryjne i endotoksynowe, obecność niezadeklarowanych substancji oraz nieznaną stabilność preparatu. Dochodzi do tego ryzyko związane z podawaniem pozajelitowym bez warunków aseptycznych.

Czwarta luka ma charakter populacyjny. Niemal wszystkie przytoczone dane dotyczące korzyści klinicznych pochodzą od pacjentów z rozpoznanym, ciężkim niedoborem gonadotropin, najczęściej uwarunkowanym genetycznie. Ekstrapolowanie tych wyników na zdrowych mężczyzn z testosteronem w dolnym zakresie normy nie jest uzasadnione. Grupa, w której wykazano korzyść, i grupa, która najczęściej szuka tych substancji, to dwie różne populacje.

Zastrzeżenie medyczne: ten materiał ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie zastępuje konsultacji z lekarzem, diagnozy ani leczenia. Kisspeptyna, CJC-1295 i ipamorelin nie są zatwierdzone do stosowania u ludzi. Gonadorelina i hCG są lekami na receptę i powinny być stosowane wyłącznie pod nadzorem medycznym. Dane przedklinicznych modeli zwierzęcych nie przenoszą się automatycznie na ludzi. Status prawny tych substancji różni się w zależności od kraju.