Leki inkretynowe GLP-1 i obturacyjny bezdech senny: co naprawdę pokazują badania

Obturacyjny bezdech senny (ang. obstructive sleep apnea, OSA) to zaburzenie, w którym podczas snu dochodzi do powtarzających się zapadnięć górnych dróg oddechowych. Każdy taki epizod oznacza całkowite zatrzymanie przepływu powietrza (bezdech) lub jego istotne ograniczenie (spłycenie oddechu), zwykle zakończone krótkim wybudzeniem i spadkiem saturacji krwi tlenem. Nasilenie choroby ocenia się przede wszystkim za pomocą wskaźnika AHI (apnea-hypopnea index), czyli liczby bezdechów i spłyceń oddechu na godzinę snu, mierzonej w badaniu polisomnograficznym.

Skala problemu jest duża. W analizie opublikowanej w czasopiśmie Lancet Respiratory Medicine oszacowano, że łagodną do ciężkiej postać obturacyjnego bezdechu sennego ma około 936 milionów osób dorosłych w wieku od 30 do 69 lat, a postać umiarkowaną lub ciężką około 425 milionów. Ogromna część tych przypadków pozostaje nierozpoznana, mimo że choroba wiąże się z nadmierną sennością w ciągu dnia, pogorszeniem funkcji poznawczych, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami rytmu serca oraz zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Otyłość jest najlepiej udokumentowanym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka. Nadmiar tkanki tłuszczowej odkładającej się w okolicy okołogardłowej, u podstawy języka i w obrębie szyi zwęża światło górnych dróg oddechowych i zwiększa ich podatność na zapadanie. Jednocześnie otyłość brzuszna zmniejsza objętość zalegającą płuc, co osłabia mechaniczne napięcie stabilizujące tchawicę i gardło. To połączenie wyjaśnia, dlaczego redukcja masy ciała od dawna była zalecana jako element postępowania, choć przez wiele lat brakowało leku o udowodnionym wpływie na AHI.

Do grudnia 2024 roku żaden lek nie był dopuszczony do leczenia obturacyjnego bezdechu sennego. Podstawą terapii pozostawało i pozostaje stosowanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP lub APAP), uzupełnione o aparaty wysuwające żuchwę, leczenie pozycyjne, zabiegi chirurgiczne u wybranych pacjentów oraz interwencje dotyczące stylu życia. Pojawienie się danych dla agonistów receptora GLP-1 i dwuagonistów GIP/GLP-1 zmieniło ten krajobraz, ale nie w sposób, w jaki często przedstawiają to media.

Ten artykuł ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie zastępuje porady lekarskiej. Diagnostyka i leczenie bezdechu sennego wymagają opieki specjalistycznej.

Program SURMOUNT-OSA to dwa równoległe, 52-tygodniowe badania III fazy, prowadzone metodą podwójnie zaślepioną z grupą placebo, których wyniki opublikowano w New England Journal of Medicine w 2024 roku (pierwszy autor: Atul Malhotra). Do obu badań włączono łącznie 469 osób dorosłych z otyłością i umiarkowanym lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym, bez rozpoznanej cukrzycy typu 2. Pierwsze badanie objęło uczestników, którzy nie stosowali terapii dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych, drugie uczestników leczonych taką terapią i zamierzających ją kontynuować.

Uczestnicy otrzymywali raz w tygodniu podskórnie tirzepatyd w maksymalnej tolerowanej dawce przewidzianej protokołem (10 mg lub 15 mg) albo placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wskaźnika AHI od wartości początkowej po 52 tygodniach, oceniana w badaniu polisomnograficznym. Warto podkreślić, że mowa o schemacie badawczym, a nie o zaleceniu terapeutycznym: sposób prowadzenia leczenia u konkretnej osoby ustala wyłącznie lekarz.

W badaniu obejmującym osoby nieleczone dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych średnia zmiana AHI wyniosła minus 25,3 zdarzenia na godzinę w grupie tirzepatydu i minus 5,3 zdarzenia na godzinę w grupie placebo. W badaniu z uczestnikami stosującymi tę terapię odpowiednie wartości wyniosły minus 29,3 oraz minus 5,5 zdarzenia na godzinę. Różnice były istotne statystycznie i, co ważniejsze z perspektywy klinicznej, przekraczały progi uznawane za zmianę istotną dla pacjenta.

Poza samym AHI autorzy raportowali poprawę w zakresie obciążenia hipoksemicznego (parametru opisującego łączny deficyt tlenu związany z zaburzeniami oddychania w czasie snu), zmniejszenie masy ciała, obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego oraz obniżenie stężenia białka C-reaktywnego oznaczanego metodą o wysokiej czułości. Poprawiły się także wyniki kwestionariuszy wypełnianych przez uczestników i dotyczących objawów oraz wpływu zaburzeń snu na codzienne funkcjonowanie. Czytelników zainteresowanych samą substancją odsyłamy do naszego przewodnika po tirzepatydzie.

Średnia zmiana AHI jest użyteczna naukowo, ale dla pacjenta bardziej zrozumiała jest odpowiedź na pytanie, ilu osobom choroba przestała dokuczać. W komunikacie rejestracyjnym FDA podano, że kryterium remisji lub łagodnej postaci obturacyjnego bezdechu sennego z ustąpieniem objawów spełniło 42 procent uczestników przyjmujących tirzepatyd w badaniu z osobami nieleczonymi dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych oraz 50 procent w badaniu z osobami stosującymi tę terapię. W grupach placebo odsetki te wyniosły odpowiednio 16 i 14 procent.

Te liczby trzeba czytać uważnie. Po pierwsze, określenie „remisja” odnosi się tu do zdefiniowanego w protokole progu wskaźnika AHI powiązanego z oceną objawów, a nie do trwałego wyleczenia anatomicznej przyczyny zapadania się dróg oddechowych. Po drugie, około połowa leczonych uczestników tego progu nie osiągnęła, co oznacza, że u znacznej części pacjentów zaburzenia oddychania w czasie snu utrzymywały się na poziomie wymagającym dalszego leczenia.

Istotna jest także druga strona bilansu. Poprawa dotyczyła nie tylko parametrów rejestrowanych przez aparaturę, lecz również odczuwanego nasilenia objawów, co w chorobie definiowanej przez senność, zmęczenie i pogorszenie jakości snu ma duże znaczenie. Jednocześnie żadne z badań nie zostało zaprojektowane tak, aby wykazać zmniejszenie liczby zawałów serca, udarów mózgu czy zgonów, i takich danych nadal brakuje.

Warto zachować ostrożność wobec treści, które przedstawiają przebieg takiej terapii jako przewidywalną i liniową przemianę. Realne obserwacje są bardziej zróżnicowane, co omawiamy w artykule o efektach obserwowanych przed i po leczeniu tirzepatydem. Odpowiedź indywidualna zależy od wyjściowego nasilenia choroby, fenotypu anatomicznego i stopnia redukcji masy ciała.

Najstarsze dedykowane dane randomizowane w tym obszarze dotyczą liraglutydu. W badaniu SCALE Sleep Apnea, opublikowanym w International Journal of Obesity w 2016 roku (pierwszy autor: A. Blackman), 359 osób dorosłych z otyłością oraz umiarkowanym lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym otrzymywało przez 32 tygodnie liraglutyd w dawce 3,0 mg na dobę albo placebo. Wskaźnik AHI zmniejszył się o 12,2 zdarzenia na godzinę w grupie liraglutydu wobec 6,1 zdarzenia na godzinę w grupie placebo (p = 0,0150), a redukcja masy ciała wyniosła 5,7 procent wobec 1,6 procent.

Zestawienie tych wyników z programem SURMOUNT-OSA jest pouczające: wyraźnie większej redukcji masy ciała towarzyszyła wyraźnie większa poprawa parametrów oddechowych. Nie jest to dowód przyczynowości, lecz obserwacja spójna z hipotezą, że kluczowym nośnikiem efektu jest ubytek tkanki tłuszczowej, a nie sama klasa leku.

W przypadku semaglutydu sytuacja dowodowa jest słabsza niż sugeruje dyskusja publiczna. Nie opublikowano dotąd dedykowanego badania III fazy z polisomnograficznym pierwszorzędowym punktem końcowym w obturacyjnym bezdechu sennym, a dostępne informacje pochodzą z analiz wtórnych, badań obserwacyjnych i opisów przypadków. Semaglutyd nie jest zarejestrowany we wskazaniu obturacyjny bezdech senny. Porównanie obu substancji w zakresie ich zatwierdzonych zastosowań omawiamy w tekście Wegovy a Zepbound.

Dane zbiorcze dla całej klasy również istnieją. W przeglądzie systematycznym z metaanalizą dotyczącym terapii opartych na agonizmie receptora GLP-1 w obturacyjnym bezdechu sennym (Dutta i współpracownicy, 2025) stwierdzono istotnie niższy wskaźnik AHI w porównaniu z placebo, ze średnią różnicą minus 12,50 zdarzenia na godzinę (95 procentowy przedział ufności od minus 17,33 do minus 7,67). Liczba włączonych badań randomizowanych pozostaje jednak niewielka, a heterogeniczność populacji znaczna, co ogranicza siłę wniosków.

Najlepiej udokumentowana droga działania jest pośrednia i prowadzi przez redukcję masy ciała. Tirzepatyd jest dwuagonistą receptorów GIP i GLP-1, który zmniejsza apetyt i spożycie energii, prowadząc do istotnego ubytku masy tłuszczowej. W całym programie SURMOUNT średnia redukcja masy ciała sięgała w badaniach klinicznych około 20 do 22 procent, a dla semaglutydu w programie STEP około 15 do 17 procent. Mniej tkanki tłuszczowej w okolicy okołogardłowej i w obrębie języka oznacza szersze i mniej podatne na zapadanie światło górnych dróg oddechowych.

Do tego dochodzi mechanizm płucny. Zmniejszenie otyłości brzusznej zwiększa objętość zalegającą płuc, co nasila tak zwaną trakcję tchawiczą, czyli podłużne napięcie stabilizujące gardło w czasie wdechu. Ten element bywa pomijany, a prawdopodobnie odpowiada za część poprawy obserwowanej po redukcji masy ciała niezależnie od metody, jaką ją osiągnięto.

Omawia się również hipotezy dodatkowe, których na dziś nie można uznać za potwierdzone u ludzi. Należą do nich: zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego (w badaniach obserwowano obniżenie stężenia białka C-reaktywnego), redukcja retencji płynów i ich nocnej redystrybucji do okolicy szyi, modyfikacja tak zwanego loop gain, czyli stabilności pętli kontroli oddechu, oraz potencjalny wpływ na ośrodkowe struktury regulujące oddychanie, w których opisano obecność receptorów GLP-1. Żadna z tych ścieżek nie została dotąd udokumentowana jako samodzielnie wystarczająca.

Praktyczny wniosek z analizy mechanizmu jest taki, że korzyść należy spodziewać się przede wszystkim u osób, u których otyłość istotnie przyczynia się do zapadania dróg oddechowych. U pacjentów z wyraźnie anatomicznym podłożem choroby, na przykład z cofniętą żuchwą lub przerostem migdałków, przy prawidłowej masie ciała, nie ma podstaw do oczekiwania podobnego efektu. Dla kontrastu, peptydy promowane w internecie jako wspierające sen nie mają dowodów skuteczności w obturacyjnym bezdechu sennym, co opisujemy w artykule o peptydach a jakości snu.

20 grudnia 2024 roku amerykańska FDA zarejestrowała produkt Zepbound (tirzepatyd) do leczenia umiarkowanego i ciężkiego obturacyjnego bezdechu sennego u osób dorosłych z otyłością, w połączeniu z dietą o obniżonej kaloryczności i zwiększoną aktywnością fizyczną. Był to pierwszy lek dopuszczony w tym wskazaniu na świecie. Decyzja opierała się na dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z placebo, obejmujących 469 osób dorosłych bez cukrzycy typu 2.

Zakres wskazania jest wąski i warto go odczytywać dosłownie. Rejestracja dotyczy osób dorosłych z otyłością oraz umiarkowaną lub ciężką postacią choroby. Nie obejmuje osób z prawidłową masą ciała, osób z łagodnym bezdechem ani populacji pediatrycznej, a lek pozostaje elementem postępowania obejmującego dietę i aktywność fizyczną, nie zaś interwencją samodzielną.

W Unii Europejskiej sytuacja wygląda inaczej. Tirzepatyd jest tu dopuszczony pod nazwą Mounjaro w cukrzycy typu 2 oraz w kontroli masy ciała, natomiast odrębne wskazanie dotyczące obturacyjnego bezdechu sennego nie zostało przyznane. W grudniu 2024 roku komitet CHMP działający przy Europejskiej Agencji Leków uznał, że stosowanie leku u osób dorosłych z otyłością i tym schorzeniem jest już objęte zatwierdzonym wskazaniem dotyczącym kontroli masy ciała, a osobne wskazanie nie jest potrzebne. Oznacza to różnicę formalną, a nie ocenę skuteczności samej substancji.

Dla pacjentów w Polsce i w innych krajach Unii konsekwencje są praktyczne: dostępność, zasady preskrypcji i ewentualna refundacja zależą od decyzji krajowych i od zatwierdzonej charakterystyki produktu leczniczego, a nie od komunikatów FDA. Status regulacyjny zmienia się w czasie, dlatego każdą informację warto weryfikować w aktualnych dokumentach rejestracyjnych. Narzędzia edukacyjne, takie jak nasz kalkulator tirzepatydu, służą wyłącznie celom informacyjnym i nie zastępują zaleceń lekarza ani charakterystyki produktu leczniczego.

Terapia dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych pozostaje podstawą leczenia obturacyjnego bezdechu sennego u osób dorosłych. W wytycznych American Academy of Sleep Medicine (Patil i współpracownicy, Journal of Clinical Sleep Medicine, 2019) zaleca się stosowanie CPAP lub APAP w leczeniu tej choroby, a terapię tą metodą rekomenduje się zamiast braku leczenia u osób z nadmierną sennością. Jest to metoda działająca natychmiast, odwracalna i bezpośrednio adresująca mechanizm zapadania się dróg oddechowych.

Program SURMOUNT-OSA został zaprojektowany w sposób, który ten porządek odzwierciedla. Jedno z badań objęło właśnie osoby kontynuujące terapię dodatnim ciśnieniem, a tirzepatyd był w nim dodatkiem do niej, nie jej zamiennikiem. Co istotne, w tej grupie zaobserwowano największą bezwzględną poprawę wskaźnika AHI, co sugeruje, że obie strategie mogą działać komplementarnie.

Żadne dostępne dane nie uzasadniają samodzielnego odstawienia aparatu CPAP po rozpoczęciu farmakoterapii. Przerwanie leczenia dodatnim ciśnieniem bez kontrolnej oceny snu grozi powrotem nocnej hipoksemii, fragmentacji snu i senności dziennej, w tym senności za kierownicą. Jeżeli u pacjenta dochodzi do istotnej redukcji masy ciała i poprawy objawów, właściwą drogą jest kontrolne badanie snu i ewentualna modyfikacja terapii zaplanowana przez zespół leczący.

Nie bez znaczenia jest też kwestia, dla której farmakoterapia wzbudza zainteresowanie: część pacjentów nie toleruje aparatu lub nie używa go wystarczająco długo w ciągu nocy. Lek przyjmowany raz w tygodniu może w takich sytuacjach stanowić uzupełnienie postępowania, ale decyzja wymaga indywidualnej oceny korzyści, ryzyka i chorób współistniejących. Ocena ta należy do lekarza, nie do algorytmu ani do artykułu edukacyjnego.

Pierwsze ograniczenie dotyczy populacji. Do badań SURMOUNT-OSA włączono wyłącznie osoby dorosłe z otyłością i bez cukrzycy typu 2. Wyników nie można przenosić na pacjentów z prawidłową masą ciała, na osoby z bezdechem o podłożu głównie anatomicznym ani na dzieci i młodzież. Dotyczy to także osób z bezdechem centralnym, który ma odmienny mechanizm.

Drugie ograniczenie to czas obserwacji. Oba badania trwały 52 tygodnie. Nie wiemy więc, jak wygląda trwałość efektu po kilku latach, ani co dzieje się z parametrami snu po zakończeniu leczenia. Ponieważ w badaniach nad otyłością po odstawieniu leków inkretynowych obserwuje się zwykle częściowy powrót masy ciała, uzasadnione jest pytanie o możliwy nawrót zaburzeń oddychania w czasie snu, na które nie ma jeszcze odpowiedzi opartej na danych polisomnograficznych.

Trzecie ograniczenie wiąże się z charakterem punktu końcowego. Wskaźnik AHI jest markerem zastępczym. Jego poprawa jest klinicznie pożądana, lecz nie jest tożsama z udowodnionym zmniejszeniem liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, wypadków komunikacyjnych czy zgonów. Takie twarde punkty końcowe nie były celem omawianych badań.

Czwarte ograniczenie ma charakter metodologiczny i dotyczy całej klasy leków. Metaanalizy w tym obszarze opierają się na niewielkiej liczbie badań randomizowanych, z różnymi substancjami, różnym czasem trwania i różną definicją odpowiedzi. Zbiorcze oszacowania są więc użyteczne jako orientacja, ale nie powinny być przedstawiane jako precyzyjna prognoza dla pojedynczego pacjenta. Wreszcie, znaczna część dostępnych danych pochodzi z badań finansowanych przez producentów, co jest standardem w rozwoju leków, lecz wymaga uwzględnienia przy interpretacji.

Profil tolerancji tirzepatydu w badaniach dotyczących bezdechu sennego był zgodny z tym, co znane jest z całego programu klinicznego tej substancji. Najczęstsze zdarzenia miały charakter żołądkowo-jelitowy i w większości były łagodne lub umiarkowane. W badaniu obejmującym osoby nieleczone dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych raportowano biegunkę u 26,3 procent uczestników przyjmujących tirzepatyd wobec 12,5 procent na placebo, nudności u 25,4 procent wobec 10,0 procent oraz wymioty u 17,5 procent wobec 4,2 procent.

Poza objawami przewodu pokarmowego w charakterystykach produktów z tej klasy wymienia się między innymi ryzyko zapalenia trzustki, zdarzeń dotyczących pęcherzyka żółciowego, odwodnienia i pogorszenia funkcji nerek w następstwie nasilonych wymiotów, retinopatii u osób z cukrzycą, a także zwiększonego ryzyka zachłyśnięcia w czasie znieczulenia ogólnego ze względu na opóźnione opróżnianie żołądka. Istnieją również przeciwwskazania, w tym dotyczące rodzinnego występowania rdzeniastego raka tarczycy i zespołu MEN2, oraz ograniczenia w okresie ciąży. Pełną listę zawiera zatwierdzona charakterystyka produktu leczniczego, a jej interpretacja należy do lekarza i farmaceuty. Szerzej omawiamy ten temat w artykule o działaniach niepożądanych leków z grupy GLP-1.

Osobną kwestią jest jakość samego produktu. Substancje sprzedawane w internecie jako „peptydy badawcze”, w tym preparaty opisywane jako odpowiedniki leków inkretynowych, nie są produktami leczniczymi, nie podlegają kontroli jakości właściwej dla farmaceutyków i nie są przeznaczone do stosowania u ludzi. Ich użycie w chorobie o udokumentowanym ryzyku sercowo-naczyniowym, takiej jak obturacyjny bezdech senny, wiąże się z nieokreślonym ryzykiem i nie znajduje uzasadnienia w dowodach naukowych.

Zastrzeżenie medyczne: treść ma charakter edukacyjny i nie stanowi porady medycznej, zalecenia terapeutycznego ani schematu leczenia. Obturacyjny bezdech senny wymaga diagnostyki i nadzoru specjalistycznego. Nie należy samodzielnie rozpoczynać, zmieniać ani przerywać jakiegokolwiek leczenia, w tym terapii dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych, bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Status prawny i dostępność leków różnią się w zależności od kraju.