Tirzepatide et apnée obstructive du sommeil : que disent réellement les essais SURMOUNT-OSA ?

L'apnée obstructive du sommeil se caractérise par des interruptions ou des réductions répétées du flux respiratoire pendant le sommeil, liées à un collapsus partiel ou complet des voies aériennes supérieures. Sa sévérité est habituellement quantifiée par l'indice apnée-hypopnée (IAH), c'est-à-dire le nombre d'apnées et d'hypopnées par heure de sommeil, mesuré lors d'un enregistrement polysomnographique. Un indice compris entre 15 et 30 définit une forme modérée, au-delà de 30 une forme sévère.

L'ampleur du problème est considérable. L'analyse de référence publiée dans The Lancet Respiratory Medicine estimait que plusieurs centaines de millions d'adultes dans le monde présentent un indice apnée-hypopnée supérieur ou égal à 5 événements par heure, les estimations variant d'environ 710 à 960 millions selon les critères de cotation retenus, dont une fraction importante de formes modérées à sévères. Une large part de ces situations reste non diagnostiquée.

L'excès de masse grasse est l'un des principaux facteurs de risque modifiables identifiés. Le tissu adipeux déposé autour du pharynx et dans la langue réduit le calibre des voies aériennes, tandis que l'adiposité abdominale diminue les volumes pulmonaires et donc la traction qui maintient la filière respiratoire ouverte. C'est ce lien physiopathologique qui a motivé l'évaluation formelle des traitements pharmacologiques de l'obésité dans cette indication respiratoire.

Jusqu'en 2024, aucun médicament n'était autorisé pour traiter l'apnée obstructive du sommeil elle-même. La prise en charge reposait sur les dispositifs de ventilation, les orthèses d'avancée mandibulaire, la chirurgie dans des cas sélectionnés et les mesures hygiéno-diététiques. L'arrivée des agonistes des récepteurs des incrétines, dont le tirzepatide, a modifié ce paysage en apportant pour la première fois des données d'essais contrôlés randomisés avec un critère polysomnographique principal.

Cet article a une finalité informative et éducative. Il ne constitue pas un avis médical et ne remplace pas une consultation avec un professionnel de santé.

Le programme SURMOUNT-OSA (NCT05412004) regroupe deux essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, d'une durée de 52 semaines, menés chez des adultes présentant une apnée obstructive du sommeil modérée à sévère et une obésité. Les résultats principaux ont été publiés dans le New England Journal of Medicine par Malhotra et ses collègues pour les investigateurs SURMOUNT-OSA. Au total, 469 participants ont été randomisés : 234 dans l'essai 1 et 235 dans l'essai 2.

La distinction entre les deux essais est essentielle pour interpréter les données. L'essai 1 a inclus des participants qui n'utilisaient pas de pression positive continue (PPC). L'essai 2 a inclus des participants qui utilisaient cette ventilation et prévoyaient de la poursuivre pendant toute la durée de l'étude. Le critère de jugement principal était identique dans les deux cas : la variation de l'indice apnée-hypopnée entre l'inclusion et la semaine 52. Le tirzepatide était administré par voie sous-cutanée une fois par semaine jusqu'à la quantité maximale tolérée prévue par le protocole.

Les résultats publiés sont les suivants :

Au-delà du critère principal, les auteurs rapportent une amélioration de la charge hypoxique liée aux troubles respiratoires du sommeil, du poids corporel, de la concentration de protéine C réactive ultrasensible, de la pression artérielle systolique, ainsi que des critères rapportés par les participants eux-mêmes concernant le retentissement diurne. Une analyse secondaire prédéfinie publiée dans Nature Medicine a précisé ces bénéfices cardiométaboliques, notamment sur les marqueurs inflammatoires, le prédiabète et les triglycérides.

Il faut noter que les chiffres communiqués publiquement varient légèrement selon la méthode d'analyse retenue. Les valeurs observées brutes rapportées par le laboratoire promoteur (environ -27,4 et -30,4 événements par heure sous tirzepatide, contre -4,8 et -6,0 sous placebo) diffèrent des estimations issues du modèle statistique principal publiées dans le New England Journal of Medicine. Cette nuance explique les écarts que l'on rencontre d'une source de vulgarisation à l'autre.

La réduction moyenne de l'indice apnée-hypopnée est un résultat statistique utile, mais les cliniciens s'intéressent surtout à la proportion de patients qui franchissent un seuil cliniquement pertinent. Dans SURMOUNT-OSA, ce seuil correspondait à un indice apnée-hypopnée inférieur à 5 événements par heure, ou compris entre 5 et 14 événements par heure avec un score à l'échelle de somnolence d'Epworth inférieur ou égal à 10, c'est-à-dire une forme légère sans somnolence diurne excessive.

Selon l'annonce de la FDA accompagnant l'autorisation, après un an de traitement, 42 % des participants de l'essai sans pression positive continue et 50 % de ceux de l'essai avec pression positive continue remplissaient ces critères de rémission ou de forme légère non symptomatique, contre respectivement 16 % et 14 % dans les groupes placebo. Le communiqué du promoteur évoquait une proportion atteignant 51,5 % dans l'analyse la plus favorable, ce qui illustre là encore la sensibilité des pourcentages à la méthode d'analyse.

Ces chiffres méritent une lecture prudente dans les deux sens. D'une part, ils indiquent qu'environ la moitié des participants traités ne franchissait pas ce seuil, et conservait donc une apnée modérée ou sévère à 52 semaines. D'autre part, les taux observés sous placebo (14 % à 16 %) rappellent que l'indice apnée-hypopnée présente une variabilité intrinsèque d'une nuit d'enregistrement à l'autre, ce qui justifie la comparaison randomisée plutôt que l'observation avant-après.

Sur le plan pondéral, la réduction de poids à 52 semaines était de l'ordre de 18 % dans l'essai 1 et 20 % dans l'essai 2, cohérente avec les résultats du programme SURMOUNT dans l'obésité. Les ordres de grandeur rapportés dans la littérature et les retours d'expérience sont discutés dans notre article consacré aux résultats observés sous Zepbound. Aucune de ces données ne permet de prédire l'évolution individuelle d'un patient donné.

Le 20 décembre 2024, la Food and Drug Administration a autorisé le Zepbound (tirzepatide) pour le traitement de l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez l'adulte en situation d'obésité, en association avec une alimentation à apport calorique réduit et une augmentation de l'activité physique. Il s'agissait de la première autorisation d'un médicament dans cette indication respiratoire. Le dossier avait bénéficié des procédures Fast Track, Priority Review et Breakthrough Therapy.

Deux éléments de cette formulation sont déterminants. Premièrement, l'indication est restreinte aux adultes présentant une obésité : elle ne couvre pas l'apnée obstructive du sommeil chez les personnes de corpulence normale, ni les formes légères. Deuxièmement, l'autorisation mentionne explicitement l'association à des mesures diététiques et à l'activité physique, ce qui situe le médicament dans une stratégie globale et non comme une intervention isolée.

La situation européenne est différente et prête souvent à confusion. Lors de sa réunion de décembre 2024, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments a finalisé l'évaluation d'une demande d'extension d'indication du Mounjaro à l'apnée obstructive du sommeil chez l'adulte obèse. Le comité a conclu qu'une indication distincte n'était pas nécessaire, considérant que l'usage dans cette population était déjà couvert par l'indication existante de gestion du poids. Les données des deux essais ont en revanche été intégrées à l'information produit.

Autrement dit, l'absence d'indication européenne spécifique dans l'apnée du sommeil ne traduit pas un rejet des données cliniques, mais une analyse réglementaire différente de la nature du bénéfice : l'EMA l'a interprété comme une conséquence de la perte de poids, déjà reconnue, plutôt que comme un effet justifiant une indication autonome. En pratique, cela signifie que la prescription dans ce contexte relève en Europe du cadre de la prise en charge de l'obésité, avec les conditions de remboursement propres à chaque pays.

Pour les différences de produits, de molécules et de périmètres d'autorisation entre les principales options disponibles, voir notre comparaison entre Wegovy et Zepbound.

Le mécanisme le mieux établi est la réduction de la masse grasse. En diminuant l'adiposité péripharyngée, la perte de poids élargit le calibre des voies aériennes supérieures et réduit leur collapsibilité. En diminuant l'adiposité abdominale et thoracique, elle augmente les volumes pulmonaires de fin d'expiration, ce qui exerce une traction caudale sur la trachée et stabilise mécaniquement le pharynx pendant le sommeil. Ces deux effets convergent vers une baisse du nombre d'événements respiratoires obstructifs.

Une analyse complémentaire des données SURMOUNT-OSA publiée dans Sleep Medicine a examiné la cinétique de cet effet. Les améliorations de l'indice apnée-hypopnée étaient déjà significatives par rapport à l'inclusion dès la semaine 4, et l'amplitude des variations de l'indice apnée-hypopnée comme de la charge hypoxique était associée à l'ampleur de la réduction pondérale obtenue. Cette corrélation renforce l'hypothèse pondérale comme moteur principal de l'effet observé.

Plusieurs hypothèses complémentaires sont discutées dans la littérature, mais restent à ce stade non démontrées dans cette indication :

• une réduction de la graisse de la langue et des tissus mous péripharyngés plus marquée que la perte de poids globale ne le laisserait prévoir ;
• une diminution de l'inflammation systémique, suggérée par la baisse de la protéine C réactive ultrasensible rapportée dans les essais ;
• une modulation de la sensibilité des chémorécepteurs et de la stabilité du contrôle ventilatoire, les récepteurs du GLP-1 étant exprimés dans certaines structures du tronc cérébral ;
• une amélioration de la rétention hydrique et de la redistribution liquidienne nocturne, impliquée dans certaines formes d'apnée.

L'observation d'une amélioration dès la quatrième semaine, avant que la perte de poids ne soit maximale, est parfois présentée comme un argument en faveur d'un effet indépendant du poids. Cette interprétation demande de la prudence : une réduction pondérale même modeste modifie déjà la mécanique des voies aériennes, et aucun essai n'a à ce jour isolé un effet pharmacologique direct sur le contrôle ventilatoire chez l'humain. Distinguer formellement ces contributions nécessiterait des protocoles comparant une perte de poids d'ampleur équivalente obtenue par des moyens différents.

Le niveau de preuve est nettement plus faible pour le sémaglutide que pour le tirzepatide dans cette indication précise. À ce jour, aucun essai randomisé de grande taille avec un critère polysomnographique principal n'a été publié pour le sémaglutide dans l'apnée obstructive du sommeil, alors que c'est exactement le type de données dont dispose le tirzepatide avec SURMOUNT-OSA.

Les éléments disponibles sont principalement observationnels ou indirects. Une étude de cohorte publiée dans Annals of the American Thoracic Society par Wu et ses collègues a comparé des utilisateurs de sémaglutide à des témoins appariés dans des bases de données de santé. Dans la cohorte de personnes en situation d'obésité (191 273 participants par groupe), l'exposition au sémaglutide était associée à un risque réduit d'apnée obstructive du sommeil incidente, avec un rapport de risque de 0,62 (intervalle de confiance à 95 % : 0,60 à 0,63). Dans la cohorte de personnes présentant à la fois une apnée et une obésité (40 123 par groupe), l'exposition était associée à un risque plus faible d'événements composites défavorables et de mortalité toutes causes.

Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse pondérale, mais leur nature observationnelle impose des réserves importantes : les comparaisons entre personnes traitées et non traitées restent exposées aux biais d'indication et de surveillance, et la détection d'une apnée dans des données administratives dépend du recours au diagnostic. Des analyses post hoc présentées en congrès à partir de l'essai cardiovasculaire SELECT vont dans le même sens, mais une communication en congrès n'a pas le même statut qu'une publication évaluée par les pairs.

Les méta-analyses disponibles confirment un effet de classe sans le préciser beaucoup. Une revue systématique publiée dans Sleep Medicine par Kow et ses collègues rapporte une réduction moyenne pondérée de l'indice apnée-hypopnée de 16,6 événements par heure par rapport au placebo, au prix d'une fréquence accrue d'effets indésirables (rapport de cotes de 1,62). Une autre revue parue dans l'European Clinical Respiratory Journal aboutit à une différence moyenne de 16,57 événements par heure sur trois essais et 828 patients, tout en soulignant explicitement que l'ensemble repose sur un très petit nombre d'essais utilisant des molécules différentes. Ces estimations sont donc largement portées par les données du tirzepatide.

Pour les lecteurs intéressés par les approches non pharmacologiques et les composés étudiés dans le champ du sommeil, notre dossier sur les peptides et le sommeil replace ces questions dans un contexte plus large, en distinguant les médicaments autorisés des composés purement expérimentaux.

La pression positive continue reste le traitement de référence de l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère. La recommandation de pratique clinique de l'American Academy of Sleep Medicine, publiée par Patil et ses collègues, recommande son utilisation chez l'adulte présentant une somnolence diurne excessive liée à une apnée obstructive, et la positionne comme l'intervention dont l'effet sur l'indice apnée-hypopnée et sur les symptômes est le mieux documenté. Aucune donnée issue de SURMOUNT-OSA ne remet en cause ce positionnement.

Le point le plus instructif du programme est précisément l'essai 2, conduit chez des participants qui utilisaient leur ventilation et l'ont poursuivie. C'est dans cet essai que la différence d'indice apnée-hypopnée par rapport au placebo était la plus importante. La question posée par les investigateurs n'était donc pas de remplacer le dispositif, mais d'évaluer ce qu'apporte un traitement de l'obésité en plus de la prise en charge ventilatoire. Les deux approches agissent sur des leviers distincts : l'une maintient mécaniquement les voies aériennes ouvertes nuit après nuit, l'autre modifie progressivement le substrat anatomique et métabolique.

La limite reconnue de la pression positive continue est l'observance, qui reste imparfaite dans la pratique. C'est l'un des arguments avancés pour un traitement pharmacologique complémentaire. Mais ce constat ne constitue pas une justification pour interrompre un dispositif prescrit. Il ne faut jamais arrêter ni réduire une pression positive continue de sa propre initiative, y compris en cas de perte de poids importante ou d'amélioration ressentie du sommeil. L'interruption prématurée expose à une réapparition rapide des événements respiratoires nocturnes et de leurs conséquences cardiovasculaires.

Toute modification d'une prise en charge ventilatoire doit reposer sur une réévaluation objective par l'équipe de médecine du sommeil, en règle générale par un nouvel enregistrement, et non sur l'évolution du poids ou sur une impression subjective. Les critères de rémission utilisés dans les essais ont été établis sur des enregistrements polysomnographiques standardisés, pas sur des données de suivi à domicile ou des objets connectés.

Les limites des données disponibles sont explicites et doivent accompagner toute lecture des résultats. La plus importante concerne la population étudiée : SURMOUNT-OSA a inclus exclusivement des adultes en situation d'obésité avec une apnée obstructive modérée à sévère. Rien ne permet d'extrapoler ces résultats aux personnes de corpulence normale, aux formes légères, aux enfants et adolescents, ni à l'apnée centrale du sommeil, dont les mécanismes diffèrent.

La deuxième limite est la durée. Cinquante-deux semaines constituent un horizon court pour une affection chronique. Aucune donnée publiée ne documente le maintien du bénéfice respiratoire sur plusieurs années, ni l'évolution de l'indice apnée-hypopnée après l'arrêt du traitement. Comme pour les autres indications des agonistes des incrétines, la question de la reprise de poids à l'interruption, et de ses conséquences respiratoires, reste ouverte.

La troisième limite concerne les critères de jugement. Les essais ont mesuré l'indice apnée-hypopnée, la charge hypoxique, le poids, la pression artérielle et des critères rapportés par les patients. Ils n'étaient pas conçus ni dimensionnés pour démontrer une réduction des événements cardiovasculaires majeurs, des accidents de la voie publique ou de la mortalité, qui sont les conséquences cliniques les plus lourdes de l'apnée du sommeil non traitée. Les modélisations publiées à ce sujet sont des projections, non des résultats d'essais.

Sur le plan de la tolérance, le profil observé était cohérent avec celui connu pour cette classe thérapeutique. Les effets indésirables les plus fréquents étaient digestifs et généralement d'intensité légère à modérée :

• diarrhée, rapportée chez environ 22 % à 26 % des participants sous tirzepatide contre 9 % à 13 % sous placebo selon l'essai ;
• nausées, rapportées chez environ 22 % à 25 % des participants sous tirzepatide contre 5 % à 10 % sous placebo ;
• vomissements et constipation, également plus fréquents sous traitement actif que sous placebo ;
• des arrêts de traitement pour effet indésirable, survenus chez un petit nombre de participants sous tirzepatide dans les deux essais.

Les mises en garde propres à la classe s'appliquent par ailleurs intégralement dans cette indication, notamment concernant les affections pancréatiques et biliaires, les antécédents personnels ou familiaux de certaines tumeurs médullaires de la thyroïde, la grossesse et les interactions avec les traitements antidiabétiques. Ces éléments sont détaillés dans notre article sur les effets indésirables des agonistes du GLP-1, et les aspects pratiques de conversion des unités sont abordés dans notre outil de conversion dédié au tirzepatide.

Avertissement médical : cet article est à visée informative. Le tirzepatide est un médicament soumis à prescription, dont l'usage relève d'une évaluation médicale individuelle. Aucun schéma d'administration n'est proposé ici. Si vous présentez des symptômes évocateurs d'une apnée du sommeil (ronflement, pauses respiratoires constatées par l'entourage, somnolence diurne, céphalées matinales), consultez un professionnel de santé pour un diagnostic approprié. Ne modifiez jamais un traitement en cours, et en particulier une ventilation nocturne, sans avis médical.