GLP-1 类药物与阻塞性睡眠呼吸暂停:现有证据走到哪一步了?

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠期间上气道反复塌陷导致呼吸停止或变浅的疾病。Benjafield 等人 2019 年发表于《柳叶刀呼吸医学》的全球估算显示,按美国睡眠医学会标准和每小时 5 次以上的事件阈值计算,全球约有 9.36 亿名 30 至 69 岁成人患有该病,其中相当比例从未被诊断。衡量严重度的核心指标是呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI),即每小时发生的呼吸暂停与低通气次数。

肥胖是 OSA 最重要的可干预危险因素之一。颈部与咽旁脂肪堆积会缩小上气道管径、增加其塌陷倾向,腹部脂肪则降低肺容积,进一步削弱对气道的牵引支撑。因此,数十年来减重一直被写入 OSA 的管理建议,问题在于通过生活方式干预实现并维持两位数的体重下降对大多数人都很困难。

这正是 GLP-1 受体激动剂类药物进入这一领域的原因。替尔泊肽属于 GIP 与 GLP-1 受体双重激动剂,在肥胖人群中可带来接近 20% 的体重下降幅度。一个自然的科学问题随之出现:如此幅度的减重能否转化为可测量的呼吸事件减少,减少的程度是否具有临床意义,以及这种改善是否足以改变现有的治疗路径。

本文梳理截至 2026 年 11 月已发表的关键数据,包括替尔泊肽的三期试验、司美格鲁肽与利拉鲁肽的证据等级、美欧监管态度的差异、机制层面的已知与未知,以及必须正视的局限。本文仅为科普与教育用途,不构成医疗建议,不涉及任何用药方案;任何与睡眠呼吸暂停或药物相关的决定都应与具备资质的医疗专业人员讨论。

SURMOUNT-OSA 的结果由 Malhotra、Grunstein、Fietze 等人于 2024 年发表在《新英格兰医学杂志》(391 卷 13 期,1193 至 1205 页)。它并非单一试验,而是两项平行开展的双盲、安慰剂对照研究,共纳入 469 名患有中重度阻塞性睡眠呼吸暂停并合并肥胖的成人,治疗期为 52 周。研究 1 纳入未接受气道正压治疗的受试者,研究 2 纳入正在接受气道正压治疗并计划继续使用的受试者。试验使用的是最高耐受水平的替尔泊肽(每周一次 10 mg 或 15 mg),这属于试验设计信息,并非用药建议。

主要终点是第 52 周时 AHI 相对基线的变化,由多导睡眠监测测定。结果显示,替尔泊肽组与安慰剂组的治疗差值在未使用气道正压的研究 1 中为每小时 20.0 次事件,在已使用气道正压的研究 2 中为每小时 23.8 次事件。就绝对幅度而言,替尔泊肽组的呼吸事件减少约为每小时 25 至 30 次,而安慰剂组的改善幅度很小。由于入组人群的基线 AHI 处于中重度区间,这一降幅意味着多数受试者的严重度等级发生了实质性下移。

体重变化与呼吸指标同步改善:替尔泊肽组的体重下降为 17.7%(研究 1)至 19.6%(研究 2),安慰剂组为 1.6% 至 2.3%。除 AHI 之外,论文还报告了低氧负荷、高敏 C 反应蛋白浓度与收缩压的下降,以及睡眠相关患者报告结局的改善。换言之,改善并不局限于单一替代指标,而是覆盖了缺氧暴露、炎症标志物与主观睡眠体验等多个维度。

值得注意的是,研究 2 的设计回答了一个单纯的替代问题之外的议题:在已经使用气道正压治疗的人群中加用药物,仍能观察到额外的呼吸事件减少。这使替尔泊肽在证据层面更接近一种叠加于现有治疗之上的选项,而不是现有治疗的替代品。想了解该药在体重层面的变化轨迹,可参考Zepbound 使用前后的变化记录。

对患者而言,平均值往往不如一个更直接的问题有意义:有多少人改善到了几乎不再需要按中重度疾病管理的程度?礼来公司在其新闻稿中报告,接受最高耐受水平替尔泊肽的受试者中,研究 1 有 43.0%、研究 2 有 51.5% 达到了疾病缓解或轻度无症状阻塞性睡眠呼吸暂停的预设标准。不同的分析方法与估计量会使这一比例出现数个百分点的波动,因此在阅读不同来源时看到 42% 至 52% 区间内的数字并不矛盾。

理解这些数字需要注意三点。第一,这里的"缓解"是按研究预设的 AHI 阈值与症状标准判定的统计学分类,并不等同于疾病被根除,也不代表停止治疗后不会复发。第二,仍有约一半的受试者未达到该标准,他们的呼吸事件虽有下降,但严重度仍处于需要继续规范管理的水平。第三,这是 52 周时的横断面结果,并不提供此后数年的信息。

另有一项针对 SURMOUNT-OSA 患者报告结局的分析显示,受试者在睡眠受损与日间功能相关量表上的评分出现改善,提示客观指标的变化伴随着主观体验的改善。这一点很重要,因为 AHI 与症状负担之间的相关性并不完美:部分 AHI 很高的人症状轻微,也有人在 AHI 中等水平时就出现明显的日间嗜睡。

需要强调的是,这些比例来自一个被严格筛选的试验人群,不能直接外推到所有打鼾或疑似呼吸暂停的人。确诊、评估严重度以及判断治疗是否有效,都依赖规范的睡眠监测,而不是体重秤上的数字或可穿戴设备的估算值。

在 GLP-1 类药物中,针对睡眠呼吸暂停的随机对照证据分布极不均衡。最早的一项专门试验是 SCALE Sleep Apnea,由 Blackman、Foster、Zammit 等人发表于 2016 年的《国际肥胖杂志》(40 卷,1310 至 1319 页)。该试验纳入不伴糖尿病、合并肥胖且患有中度(AHI 每小时 15 至 29.9 次)或重度(AHI 每小时 30 次以上)阻塞性睡眠呼吸暂停、并且不愿或无法使用持续气道正压通气的成人,随机接受利拉鲁肽 3.0 mg 或安慰剂 32 周。结果显示利拉鲁肽组 AHI 平均下降每小时 12.2 次,安慰剂组下降每小时 6.1 次,治疗差值为每小时 6.1 次;体重下降分别为 5.7% 与 1.6%。

把这两项试验并列阅读会发现一个一致的规律:减重幅度越大,呼吸事件的改善越明显。利拉鲁肽带来的体重下降约为替尔泊肽的三分之一,其 AHI 改善幅度也大致处于相应的较低水平。这是支持"减重是主要驱动因素"这一解释的重要间接证据。

司美格鲁肽的情况有所不同。尽管它是全球处方量最大的 GLP-1 受体激动剂之一,但目前尚缺少以多导睡眠监测测定的 AHI 为主要终点的大型专门随机试验,现有证据主要来自观察性研究与事后分析。Wu 等人 2026 年发表于《美国胸科学会会刊》(23 卷 4 期)的回顾性队列研究使用 TriNetX 电子病历数据库,在肥胖人群中(每组 191 273 人)发现使用司美格鲁肽与新发阻塞性睡眠呼吸暂停风险降低相关(风险比 0.62,95% 置信区间 0.60 至 0.63);在肥胖合并 OSA 的人群中(每组 40 123 人),与不良复合结局(风险比 0.72,95% 置信区间 0.66 至 0.78)和全因死亡率(风险比 0.37,95% 置信区间 0.31 至 0.45)的降低相关。

这类数据规模很大,但属于观察性研究,无法排除残余混杂与适应症偏倚,尤其全因死亡率下降至原来的三分之一这一效应量,在观察性设计中通常提示存在健康使用者偏倚。SELECT 试验的一项事后分析(以会议摘要形式报告)也提示司美格鲁肽组新发 OSA 更少,但会议摘要尚未经过完整同行评审。因此,就证据层级而言,替尔泊肽目前是唯一拥有以 OSA 为主要研究对象的三期随机试验的 GLP-1 类药物。两种药物在适应症与证据基础上的差异,可参阅Wegovy 与 Zepbound 的对比。

美国食品药品监督管理局于 2024 年 12 月 20 日批准 Zepbound(替尔泊肽)用于治疗成人肥胖合并中重度阻塞性睡眠呼吸暂停,须与限制热量的饮食及增加体力活动联合使用。这是该适应症历史上第一个获批的药物治疗选项。FDA 的公告明确指出,疗效的主要衡量指标是第 52 周时 AHI 相对基线的变化,批准依据为 SURMOUNT-OSA 的两项研究。

需要准确理解这一批准的边界。它针对的是"肥胖合并中重度 OSA 的成人",而非所有 OSA 患者:体重正常者、轻度 OSA 者以及儿童均不在批准范围内。批准文本同时强调药物须与饮食和运动干预联合使用,而不是单独使用。

欧洲采取了不同的路径。欧洲药品管理局人用药品委员会在 2024 年 12 月 9 日至 12 日的会议上完成了对 Mounjaro(替尔泊肽)扩展适应症申请的评估,结论是:该委员会认可替尔泊肽能改善肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停,但认为这一人群的使用已被现有的体重管理适应症覆盖,因此无需单独设立中重度 OSA 的适应症。在欧盟产品信息中,阻塞性睡眠呼吸暂停被列为与体重相关的合并疾病之一。

这一差异的实际含义是:在美国,OSA 是一个独立的、写入标签的处方依据;在欧盟,医生可在体重管理适应症框架内为符合条件的患者处方,但不存在一个名为"OSA"的独立适应症。这会影响不同国家的报销政策与处方习惯,具体规定因国而异。此外,未经批准的来源、所谓"研究级"产品或自行配制的制剂不在任何监管保障范围之内,其成分、纯度与剂量均无法保证。

目前最有说服力的机制解释是减重带来的上气道解剖改善。咽旁脂肪垫与舌体脂肪的减少可扩大气道管径、降低其塌陷性,腹部与胸壁脂肪的减少则提高肺容积,从而增强对气管的轴向牵引作用。这些改变共同降低了睡眠期间上气道塌陷的概率。

剂量反应关系的流行病学证据也支持这一解释。Peppard 等人 2000 年发表于《美国医学会杂志》(284 卷 23 期,3015 至 3021 页)的威斯康星睡眠队列研究显示,相对于体重稳定者,体重下降 10% 可预测 AHI 下降约 26%(95% 置信区间 18% 至 34%),体重增加 10% 则预测 AHI 升高约 32%(95% 置信区间 20% 至 45%)。把这一关系与 SURMOUNT-OSA 中接近 20% 的体重下降相结合,所观察到的 AHI 降幅大体落在减重本身所能解释的范围内。

除此之外,文献中还讨论了若干补充假说。Sevencan 等人 2025 年发表于《临床睡眠医学杂志》(21 卷 8 期,1433 至 1444 页)的叙述性综述指出,代谢类药物对睡眠呼吸暂停的影响可能不止于减重,可能涉及的通路包括:全身性炎症水平下降(SURMOUNT-OSA 中观察到高敏 C 反应蛋白降低)、体液潴留与夜间液体向颈部再分布减少、胰岛素敏感性改善,以及 GLP-1 受体在脑干呼吸调控区域表达所可能带来的通气控制变化。

必须明确的是,这些通路目前属于机制层面的假说。已发表的随机试验并未设计用于分离减重之外的独立效应,也没有直接测量上气道塌陷性、唤醒阈值或化学感受器敏感性等个体化病理表型参数。因此,把改善归因于"GLP-1 的直接呼吸作用"目前缺乏直接证据。对于睡眠相关的其他肽类研究方向,可参考睡眠相关肽的研究综述。

气道正压通气(包括持续气道正压通气,即 CPAP)与药物在作用方式上存在根本差异。气道正压通过持续的气流压力从机械上维持上气道开放,在使用的当晚即可生效,并且在依从性良好的情况下能够把 AHI 降至接近正常水平。它不依赖体重变化,也适用于非肥胖患者。其核心短板在于依从性:部分使用者难以长期耐受面罩、气流或噪音。

药物的作用模式相反:起效缓慢,需要数月的体重变化累积,效果幅度存在明显的个体差异,并且在 SURMOUNT-OSA 中约有一半受试者在 52 周时仍未达到缓解或轻度无症状的标准。另一方面,药物不需要夜间佩戴设备,同时还作用于肥胖、血压与炎症标志物等共病维度。

基于目前的证据结构,比较合理的理解是:对于由肥胖主导的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停,GLP-1 类药物是一个可以改变疾病基础驱动因素的附加选项,而不是气道正压治疗的替代品。SURMOUNT-OSA 的研究 2 恰恰是在继续使用气道正压的人群中进行的,其设计本身就把药物置于叠加治疗的位置。至今没有任何头对头随机试验比较过药物与气道正压治疗的优劣,也没有试验验证"用药后停用气道正压"这一策略的安全性。

重要提示:正在使用气道正压治疗的人不应因为开始减重治疗或体重下降而自行停用、减少使用时间或调低设定。未经治疗的中重度睡眠呼吸暂停与心血管风险、日间嗜睡及交通事故风险相关,擅自中断可能带来实质危害。任何治疗方案的调整都应由负责诊治的医生在复查睡眠监测、评估症状之后决定。本文内容仅用于教育目的,不替代医疗咨询。

SURMOUNT-OSA 中最常见的不良事件集中在胃肠道,且总体为轻至中度。在研究 1 中,替尔泊肽组与安慰剂组的发生率分别为腹泻 26.3% 对 12.5%、恶心 25.4% 对 10.0%、呕吐 17.5% 对 4.2%;在研究 2 中为腹泻 21.8% 对 8.8%、恶心 21.8% 对 5.3%、便秘 15.1% 对 4.4%。

尽管胃肠道事件发生率明显高于安慰剂,因不良事件而终止研究治疗的人数却很少:替尔泊肽组 9 人(研究 1 为 5 人,研究 2 为 4 人),安慰剂组 10 人(研究 1 为 2 人,研究 2 为 8 人)。这一组合提示,多数不良反应可以被耐受或随时间缓解,但同时也说明相当比例的使用者会在治疗早期经历不适。

除试验内的事件外,该类药物的产品说明书还列出了需要医生评估的其他注意事项,包括胰腺炎、胆囊相关疾病、严重胃肠道反应、低血糖风险(尤其在联用其他降糖药时),以及美国说明书中基于啮齿类动物数据的甲状腺 C 细胞肿瘤风险黑框警示。既往有甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌腺瘤病家族史者属于说明书列出的禁忌人群。对不良反应谱的系统梳理可参见GLP-1 类药物不良反应概览。

还有一点在睡眠呼吸暂停人群中尤其值得提及:这类药物延缓胃排空,因此在接受全身麻醉或深度镇静前,围手术期的误吸风险需要由麻醉团队专门评估。而睡眠呼吸暂停患者接受手术与镇静的比例本身就高于普通人群,这使得向所有参与诊疗的医生主动告知用药情况变得格外重要。

第一个局限是人群范围。所有已发表的随机试验都只纳入合并肥胖的成人,SURMOUNT-OSA 与 SCALE Sleep Apnea 均要求中度或重度阻塞性睡眠呼吸暂停。体重正常或仅超重的 OSA 患者、以颅面结构异常为主要病因者、轻度 OSA 患者以及儿童青少年,都没有相应的随机证据,也不在 FDA 的批准范围内。

第二个局限是时间跨度。SURMOUNT-OSA 的治疗期为 52 周,SCALE Sleep Apnea 为 32 周。这意味着我们缺少数年尺度的数据,尤其缺少停药后的信息。体重反弹在肥胖药物研究中已有充分记录,而 AHI 是否随体重回升而反弹、反弹幅度多大,目前没有长期随机数据可供回答。

第三个局限是终点性质。AHI 是一个替代指标。虽然低氧负荷、血压与炎症标志物的同步改善增强了结果的可信度,但没有任何一项以 OSA 为对象的随机试验证明 GLP-1 类药物能够减少心肌梗死、卒中、交通事故或死亡等硬终点。Wu 等人的队列研究提示了此类关联,但其观察性设计无法确立因果关系。2026 年发表于《睡眠与呼吸》的一项系统综述与 meta 分析(检索截至 2025 年 2 月 10 日)同样得出 GLP-1 受体激动剂类治疗可降低 AHI 与体重的结论,但纳入的随机试验数量仍然很少。

第四个局限是缺乏比较性与实用性证据:没有与气道正压治疗的头对头试验,没有验证"达到缓解标准后如何调整既有治疗"的策略研究,也缺少不同病理表型患者获益差异的前瞻数据。可及性与费用同样是现实约束,各国报销政策差别很大。对希望了解该药研究中所用给药方案参数的读者,可查阅替尔泊肽相关计算工具页面,但任何实际用药安排都必须由医生根据个体情况确定。

医学免责声明:本文仅为教育与信息用途,不构成医疗建议、诊断或治疗方案,也不包含任何用药推荐。阻塞性睡眠呼吸暂停需要通过规范的睡眠监测确诊并由专科医生管理。请勿自行开始、更改或停止任何处方药物,也不要自行停用或减少气道正压治疗。药物的批准状态与法律规定因国家和地区而异。