Zepbound 用药前后:已发表数据真正显示了什么

Zepbound 是礼来公司(Eli Lilly)替尔泊肽(tirzepatide)的商品名之一,由美国食品药品监督管理局(FDA)于 2023 年 11 月 8 日批准,用于体重指数(BMI)≥30 kg/m²,或 BMI ≥27 kg/m² 且合并至少一种体重相关疾病(如高血压、血脂异常、2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病)的成人的慢性体重管理,并要求配合低热量饮食与增加体力活动。同一活性成分以 Mounjaro 为商品名于 2022 年 5 月获批用于 2 型糖尿病的血糖控制。两者是同一分子的两个适应症标签,而不是两种不同的药物。2024 年 12 月,FDA 进一步批准 Zepbound 用于合并肥胖的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停成人。

从分子层面看,替尔泊肽是一条含 39 个氨基酸的合成多肽,骨架源自天然的 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽),并经过工程化改造使其同时激活 GLP-1 受体。第 2 位与第 13 位引入非天然氨基酸 Aib 以抵抗 DPP-4 酶降解,第 20 位赖氨酸上偶联的 C20 脂肪二酸侧链使其与血浆白蛋白可逆结合,把半衰期延长到约 5 天,因此可以每周皮下注射一次。这种「双受体激动剂」的设计,是它与仅作用于 GLP-1 受体的司美格鲁肽在药理学上的核心区别。若您希望先理解 GLP-1 通路本身的生理学基础,可参阅我们的 GLP-1 受体激动剂指南。

作用机制方面,GLP-1 受体激动延缓胃排空、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并作用于下丘脑食欲调控中枢;GIP 受体的作用则更为复杂,现有证据提示它可能通过中枢通路进一步抑制食欲,并改善脂肪组织的营养物质处理能力。临床上,这种双重机制转化为比单一 GLP-1 激动剂更大的平均体重下降幅度,但也意味着不良反应谱与个体差异同样需要单独评估。

需要明确的一点是:Zepbound 是处方药,其使用必须在具备资质的医疗专业人员监督下进行,包括适应症评估、禁忌症筛查、剂量递增计划与随访监测。本文不提供任何剂量方案或用药建议,所有涉及剂量的数字均为对已发表试验设计的客观描述。任何用药决定都应由您与您的医生共同作出。详见我们的 医学免责声明。

SURMOUNT-1 是评估替尔泊肽用于非糖尿病肥胖人群的关键性 3 期试验,发表于《新英格兰医学杂志》(2022)。研究纳入 2 539 名成人,基线平均体重约 104.8 kg,平均 BMI 约 38 kg/m²,女性约占三分之二,治疗期为 72 周,包括约 20 周的剂量递增期。所有参与者(包括安慰剂组)都接受了生活方式咨询,这一点在解读结果时经常被忽略。

按治疗方案估计量(treatment-regimen estimand)计算,第 72 周的平均体重百分比变化如下表所示。另有一套「疗效估计量」(efficacy estimand,仅计入坚持用药者)给出的数字更高,分别约为 -16.0%、-21.4% 与 -22.5%。媒体报道中出现的数字差异,往往就源于这两套统计口径的混用。

更有价值的信息在于时间进程,也就是「前后」之间发生了什么。根据已发表的体重变化曲线进行近似读取,典型轨迹大致是:前 4 周处于最低剂量阶段,平均变化通常在 2% 至 4% 之间;第 12 周前后累计约 6% 至 9%;第 24 周约 12% 至 15%;第 36 周约 15% 至 18%;第 48 周约 17% 至 20%;此后曲线斜率明显变缓,到第 72 周达到上表数值。换句话说,前后照片中最戏剧性的视觉变化,大多发生在开始用药后的第三个月到第九个月之间,而不是最初几周。

另一个关键细节是:在 15 mg 组中,体重曲线在第 72 周尚未出现明确平台,提示更长疗程可能带来额外下降。这与 SURMOUNT-4 的延长期数据一致(见下文)。我们在 替尔泊肽结果时间线一文中对逐周数据做了更细致的拆解,包括不同基线 BMI 亚组的轨迹差异。

最后需要强调统计口径的问题:上述均为组均值。均值背后是一个分布,既包括减重超过 30% 的个体,也包括 72 周后变化不足 5% 的个体。任何单张前后照片都只是这个分布中的一个点,它无法告诉您该个体处于分布的哪个位置。

体重秤上的数字与照片中的轮廓,都无法区分减掉的是脂肪、去脂体重(肌肉、结缔组织、器官)还是体液。SURMOUNT-1 包含一个使用双能 X 线吸收测定法(DXA)的身体成分子研究,纳入约 160 名参与者,提供了目前该药物最直接的成分学证据。

子研究结果显示,替尔泊肽治疗组的总脂肪量下降约 34%,而去脂体重下降约 11%。由于脂肪量的绝对基数更大,按绝对公斤数计算,去脂组织约占总减重量的四分之一,脂肪组织约占四分之三。脂肪量与去脂体重的比值从基线的约 0.93 改善到约 0.70,提示身体成分在整体上向更有利的方向变化。同时,内脏脂肪的下降幅度大于皮下脂肪,这与代谢指标(血压、甘油三酯、糖化血红蛋白)的同步改善相符。

不过,「去脂体重下降约四分之一」这个比例本身并不特殊。任何形式的显著热量赤字,包括单纯饮食限制与减重手术,通常都会伴随大致相似比例的去脂组织丢失。真正值得注意的是绝对量:当一个人在 72 周内减掉 22 kg 时,其中大约 5 kg 至 6 kg 来自去脂组织。对于本身肌肉量偏低的老年人或存在肌少症风险的人群,这一绝对数值具有临床意义,可能影响握力、行走速度与跌倒风险。

观察性与机制性证据提示,充足的蛋白质摄入与规律的抗阻训练有助于在热量赤字期间更好地保留去脂体重,但目前尚缺乏在替尔泊肽使用者中开展的大型随机对照试验来量化这一保护作用的幅度。若您正在或计划使用此类药物,营养与运动方案的制定应由医生、注册营养师或运动生理学专业人员完成,而不是依据网络上的经验帖。

还有一类照片无法呈现的变化:体液与胃肠道内容物。用药初期由于胃排空延缓与摄食量骤减,肝糖原及其结合水的丢失会在头两周造成较快的体重下降,这部分并非脂肪。反之,停药后的最初几周体重「快速回升」中,也有相当一部分是同样的机制在反向运作。

SURMOUNT-4(发表于《美国医学会杂志》,2024)是专门设计来回答「停药会怎样」这一问题的随机撤药试验,也是理解前后照片局限性最重要的一项研究。其设计分为两个阶段:所有 670 名参与者先接受 36 周开放标签的替尔泊肽治疗,期间平均体重下降约 20.9%;随后按 1:1 随机分配,一半继续用药,另一半改用安慰剂,再观察 52 周。

结果非常清晰。在随机化后的 52 周内:

• 继续用药组的体重又下降约 5.5%,说明 36 周远未到达药效的上限;
• 安慰剂组的体重回升约 14.0%;
• 到第 88 周,自基线累计变化分别约为 -25.3% 与 -9.9%。

换算成通俗表述:停药一年后,平均而言约有一半以上的已减体重被重新获得,但并非全部,仍保留了约 10% 的净下降。这一模式与司美格鲁肽的 STEP-1 延长研究高度一致,后者显示停药一年后参与者平均回升了约三分之二的减重。两项研究共同支持一个结论:肥胖在药理学上表现为慢性、复发性疾病,停止治疗后体重调定点相关的生理机制会重新占据主导。

这些生理机制包括:循环中的饥饿素(ghrelin)水平回升、饱腹相关激素(PYY、GLP-1)下降、静息能量消耗相对于减重后体重出现的代谢适应,以及胃排空速率恢复正常。这些改变在减重后可持续数月甚至数年,并非意志力问题。

对于「前后对比」这一叙事框架,SURMOUNT-4 提出了一个根本性质疑:一张标注「用药 9 个月后」的照片,与同一个人在停药 12 个月后的照片,可能呈现截然不同的画面。而社交媒体与营销素材几乎从不展示第二张。任何前后对比在缺少时间轴与用药状态标注时,其信息价值都非常有限。

SURMOUNT-3(发表于《自然医学》,2023)采用了一种巧妙的设计来分离药物与生活方式的贡献。所有参与者先接受 12 周强化生活方式干预(低热量饮食、每周至少 150 分钟体力活动、频繁的行为咨询),只有减重达到 ≥5.0% 的人才进入随机化阶段。导入期的平均减重约为 6.9%。

随后,579 名参与者被随机分配接受替尔泊肽或安慰剂,并继续 72 周的生活方式支持。结果显示:替尔泊肽组在导入期基础上再下降约 18.4%,而安慰剂组则回升约 2.5%。自研究起始基线计算,两组的总变化分别约为 -26.6% 与 -3.8%。

这项研究传递了两条互补的信息。第一,即使在一群已经证明自己能够对生活方式干预作出良好反应的人当中,药物仍能带来数量级上更大的额外下降。第二,也是更容易被忽略的一条:安慰剂组即便继续接受高质量的持续生活方式支持,平均仍出现了体重回升。这再次说明,减重后的体重维持在生理层面上是一个主动对抗的过程。

因此,把「药物」与「生活方式」表述为二选一的对立选项,与现有证据不符。在所有 SURMOUNT 试验中,每一个组都接受了饮食与运动指导,包括安慰剂组。药物的效应量是在生活方式干预的基础之上测得的增量,而不是替代品。任何声称「只靠打针,不用改变饮食」的宣传,其依据都不在这些试验数据之中。

值得补充的是,SURMOUNT-3 的入选标准本身构成一种筛选偏倚:未能在导入期减重 5% 的人被排除在随机化之外。这意味着该试验的效应量可能略高于未经筛选的普通人群所能预期的水平。这类设计细节,正是评估「真实世界结果」时必须纳入考量的因素。

前后对比照片系统性地遗漏了不良反应这一维度。在 SURMOUNT 系列试验中,胃肠道事件是最常见的不良反应,发生率随剂量递增而升高。根据 FDA 的 Zepbound 说明书与试验报告,常见事件的大致发生率为:恶心约 25% 至 31%,腹泻约 19% 至 23%,便秘约 11% 至 17%,呕吐约 8% 至 13%,此外还包括消化不良、腹痛、嗳气、脱发与注射部位反应。安慰剂组的对应发生率显著更低(例如恶心约 9%)。

这些事件绝大多数为轻至中度,集中出现在剂量递增阶段,并随时间推移而减轻。但它们并非无关紧要:在 SURMOUNT-1 中,因不良事件而停药的比例约为 4.3% 至 7.1%(随剂量组不同),安慰剂组约为 2.6%。严重的持续性呕吐或腹泻可导致脱水,进而引发急性肾损伤,这也是说明书中的专门警示之一。

说明书还包含一项黑框警告:在啮齿类动物中,替尔泊肽引起了甲状腺 C 细胞肿瘤,包括甲状腺髓样癌。这一发现对人类的相关性尚未确定,但该药物禁用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史者,以及 2 型多发性内分泌腺瘤病综合征(MEN 2)患者。其他标签警示包括:急性胰腺炎、胆囊疾病(胆结石、胆囊炎)、与胰岛素或磺脲类合用时的低血糖、超敏反应、糖尿病视网膜病变并发症、自杀意念与行为的监测建议,以及 2025 年标签更新中新增的关于全身麻醉或深度镇静期间肺误吸风险的警示(因胃排空延缓,胃内容物残留)。

此外,替尔泊肽可能降低口服激素类避孕药的疗效,说明书对此有专门的处理建议。妊娠期不建议使用,哺乳期数据不足。这些内容都需要在开始治疗前与处方医生逐条讨论。

把这些放回「前后」的语境中:一张照片记录了 40 周里减掉的 20 kg,却无法记录其中若干周的持续恶心、社交场合的进食困难,或因不能耐受而中途退出的经历。完整的风险收益评估必须同时包含这两面。本文仅供教育参考,不构成医疗建议,任何用药前请咨询执业医师。

这是本文中最需要明确区分的一点,因为二者在网络讨论中经常被混为一谈,而它们在质量、监管与法律层面上完全不是同一类物品。

Zepbound 是经 FDA 批准的处方药,以预填充单剂量注射笔或单剂量小瓶形式供应,内含无菌、已配制好的溶液。它的生产受现行药品生产质量管理规范(cGMP)约束,每一批次的效价、纯度、无菌性与内毒素水平都必须符合注册标准;它附带完整的处方信息、患者用药指南,并纳入 FDA 的不良事件报告系统(FAERS)。上文引用的所有临床数据,都是基于这一形式的药品取得的。

与之相对的是灰色市场上以「研究用替尔泊肽」名义销售的冻干粉,通常标注「仅供实验室研究使用,不供人体或兽用」。这类产品:

• 未获任何监管机构批准用于人体;
• 不受 cGMP 约束,含量偏差、纯度不足、内毒素污染与非无菌灌装的风险无法排除,第三方检测已多次发现批次间的显著差异;
• 不附带处方信息、剂量指导或不良事件报告渠道;
• 其销售与持有的法律地位因司法辖区而异,在许多国家属于监管灰区甚至违法;
• 需要使用者自行完成复溶与剂量换算,而这一环节本身就是差错的重要来源。

关于复方制剂(compounded tirzepatide):美国曾因替尔泊肽短缺而在一段时期内允许配药中心制备,但 FDA 于 2024 年 12 月宣布短缺状态结束,相应的大规模复方生产许可随之收紧。这意味着当前市场上仍在流通的非品牌液体制剂,其合规性需要逐一核实。

我们提供的 肽类复溶计算器是一项面向实验室换算的教育性工具,用于理解浓度、体积与单位之间的数学关系,它不构成对任何人体使用的建议或鼓励。如果您考虑使用替尔泊肽进行体重管理,唯一有循证依据且可控的路径是通过持照医疗专业人员获取处方药品。

前后对比照片之所以具有说服力,恰恰是因为它绕过了统计推理,直接作用于视觉直觉。理解它的系统性偏倚,有助于把它放回恰当的位置。

第一,选择偏倚。发布照片的人,几乎必然是取得了良好结果的人。在 SURMOUNT-1 的 15 mg 组中,约 9% 的参与者未能达到 5% 的减重;而这些人不会在社交媒体上发布对比图。您在网上看到的样本,是从分布右尾中抽取的,而非随机样本。

第二,拍摄条件的可操控性。姿势(骨盆前倾与收腹的差别)、光线角度(顶光可强化腹部阴影)、衣物贴合度、拍摄时间(晨起空腹与晚餐后可相差 1 kg 至 2 kg 的体液与胃肠内容物)、肤色处理与镜头焦距,都能在不改变任何实际身体成分的前提下,制造出明显的视觉差异。

第三,时间轴与并行干预的缺失。大多数对比图不标注两张照片之间的确切间隔,也不说明期间是否同时进行了热量限制、抗阻训练、其他药物治疗或美容处理。当多种干预同时存在时,把全部效果归因于单一变量在方法学上是不成立的。

第四,商业动机。相当一部分对比内容附带联盟链接、折扣码或供应商推荐。这不必然意味着内容虚假,但它构成需要披露的利益冲突,读者应据此调整权重。

更有信息量的替代指标包括:标准化条件下测量的腰围、DXA 或生物电阻抗测得的身体成分、血压、糖化血红蛋白、空腹血脂、肝脏脂肪含量,以及针对睡眠呼吸暂停者的呼吸暂停低通气指数(AHI)。这些指标可重复、可比较,并且直接对应临床结局,而照片不能。

SURMOUNT-1 中 15 mg 组的组均值是 -20.9%,但该组内部的分布跨度极大:约 57% 的人达到 ≥20% 的减重,约 36% 达到 ≥25%,同时也有一部分人变化不足 5%。理解这种异质性的来源,比记住任何单一平均数都更有用。

是否合并 2 型糖尿病是最一致的调节因素之一。在 SURMOUNT-2(纳入合并肥胖的 2 型糖尿病成人,《柳叶刀》2023)中,72 周的平均体重变化约为 -12.8% 与 -14.7%,明显低于非糖尿病人群的对应数字。可能的机制包括胰岛功能状态、并用降糖药物(部分药物本身促进体重增加)以及基础代谢差异。

其他已观察到的影响因素包括:性别(女性的平均减重百分比通常高于男性)、基线 BMI 与体脂分布、能够耐受并维持的最高剂量、给药依从性、并用药物(如某些抗精神病药、糖皮质激素、β 受体阻滞剂)、睡眠质量与既往减重史。遗传因素目前尚无可用于临床预测的成熟标志物。

在与其他分子的比较方面,SURMOUNT-5 是一项针对替尔泊肽与司美格鲁肽 2.4 mg 的头对头随机试验(2025 年发表),72 周时的平均体重变化约为 -20.2% 对 -13.7%,支持双受体机制在平均效应量上的优势。至于更新的三重受体激动剂,其数据仍处于早期阶段,我们在 瑞他鲁肽与替尔泊肽对比一文中梳理了目前已公开的 2 期结果及其局限性。

最后需要重申:上述所有比较均为组间平均值的比较,它无法预测任何特定个体的反应。对某个人而言,唯一有意义的「前后」数据,是在医疗监督下、以标准化方式测量、并跨足够长时间跨度记录的自身数据。本文内容仅供教育目的,不能替代专业医疗诊断或治疗建议。