CagriSema（卡格瑞林肽／司美格鲁肽）

CagriSema 是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一种每周一次皮下注射的固定复方制剂，在同一装置中同时递送两种多肽：卡格瑞林肽（cagrilintide，一种长效胰淀素受体激动剂）与司美格鲁肽（semaglutide，一种长效 GLP-1 受体激动剂）。三期研究中使用的组合为卡格瑞林肽 2.4 mg 与司美格鲁肽 2.4 mg 的固定配比。

两种成分各自有独立的研究历史。卡格瑞林肽是把人胰淀素序列改造并经脂肪酸酰化、从而把作用时间延长到适合每周给药的类似物，相关背景可参见 卡格瑞林肽专题指南。司美格鲁肽则是目前研究最充分的 GLP-1 类似物之一，已以 Ozempic（2017 年获美国批准用于2型糖尿病）与 Wegovy（2021 年获批用于体重管理）等商品名上市，详见 司美格鲁肽指南。需要强调的是，本页讨论的是两者联合这件事本身，而不是任一单药的性质。

研发计划分成两条主线。REDEFINE 系列面向超重与肥胖人群，以体重变化为核心终点；REIMAGINE 系列面向2型糖尿病人群，以糖化血红蛋白（HbA1c）与体重的双重终点为主。两条主线共同构成了现有的三期证据基础。

重要声明：截至 2026 年 10 月，CagriSema 尚未在任何主要监管辖区获得上市批准，仍属在研药物。本文仅供教育用途，不构成医疗建议，也不提供任何使用方法。与体重管理或糖尿病治疗相关的任何决定都应由具备资质的医疗专业人员作出。

联合用药的理由不是“两种减重药叠加”，而是两条生理通路在机制上并不重叠。胰淀素（amylin，又称胰岛淀粉样多肽）由胰岛 β 细胞与胰岛素共同分泌，主要作用于脑干后区（area postrema）与孤束核中表达胰淀素受体的神经元。这类受体由降钙素受体与 RAMP 辅助蛋白组合而成，激活后可延缓胃排空、增强餐后饱腹信号，并抑制餐后胰高血糖素分泌。

GLP-1 受体激动剂的作用位点与之不同，主要涉及下丘脑与孤束核中另一群神经元，并通过延缓胃排空、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌来发挥作用。换句话说，胰淀素更偏向“餐量与饱腹感”的调节，GLP-1 更偏向“食欲驱动与血糖处理”。临床前研究还提示，胰淀素通路的激活可能影响瘦素信号的敏感性，这为两条通路的互补性提供了额外的理论依据，但这一部分证据主要来自动物模型，尚未在人体中得到确证。

从药理学角度看，这种组合属于“多靶点、单次给药”这一代谢药物的大趋势：与其把单一通路推到更高强度（往往以耐受性为代价），不如同时激活两条通路，以期在同等耐受性下获得更大的疗效。关于这一代谢药物演化脉络，可参阅 下一代肠促胰素类药物综述。

需要指出的是，机制上的互补并不自动等于临床上的协同。只有在同一试验中把复方与两种单药、以及安慰剂同时比较，才能判断增益是否真实存在。这正是 REDEFINE 1 采用四组设计的原因。

REDEFINE 1 是一项为期 68 周的三期（phase 3a）双盲随机试验，纳入 3 417 名不合并糖尿病的成人，入组标准为体质指数（BMI）不低于 30 kg/m²，或不低于 27 kg/m² 且合并至少一种肥胖相关并发症。参与者按 21∶3∶3∶7 的比例随机分配到 CagriSema（n=2 108）、司美格鲁肽单药（n=302）、卡格瑞林肽单药（n=302）或安慰剂（n=705），所有组均叠加生活方式干预。结果发表于《新英格兰医学杂志》。

主要终点方面，第 68 周时体重自基线的估计平均变化在 CagriSema 组为下降 20.4%，安慰剂组为下降 3.0%。两个单药组分别约为下降 11.5%（卡格瑞林肽）与下降 14.9%（司美格鲁肽）。也就是说，复方的效果既优于安慰剂，也优于其任一组成成分，这是四组设计所要回答的核心问题。

在诺和诺德公布的数据中，约 40.4% 的 CagriSema 组参与者减重达到 25% 或以上，而卡格瑞林肽组为 6.0%、司美格鲁肽组为 16.2%、安慰剂组为 0.9%。基线平均体重为 106.9 kg。这类“达标比例”指标在肥胖药物评估中越来越受重视，因为平均值会掩盖个体间巨大的反应差异。

一个对解读结果至关重要的设计细节：REDEFINE 1 采用了允许调整强度的灵活方案，出现耐受性问题的参与者可以下调。结果是到第 68 周时，只有 57.3% 的 CagriSema 组参与者仍处于最高强度。这一点同时解释了疗效数字与后文提到的“预期落差”。

REDEFINE 2 把同样的 68 周设计移到了更复杂的人群：1 206 名来自 12 个国家、同时合并超重或肥胖与2型糖尿病的成人，按 3∶1 随机接受 CagriSema 或安慰剂，并叠加生活方式干预。结果同样发表于《新英格兰医学杂志》。

第 68 周时，CagriSema 组体重平均下降 13.7%，安慰剂组下降 3.4%，估计治疗差为 10.4 个百分点。达到 5%、10%、15% 与 20% 减重阈值的比例在 CagriSema 组均显著高于安慰剂组。按另一种统计估计量（假设全部参与者坚持用药）计算，企业公布的数字为下降 15.7%，安慰剂组 3.1%。

血糖方面的结果同样值得注意：73.5% 的 CagriSema 组参与者在第 68 周把 HbA1c 降至 6.5% 或以下，安慰剂组为 15.9%。对于合并肥胖的2型糖尿病患者，体重与血糖的双重改善具有明确的临床意义，这也是该复方同时推进两个适应症的原因。

糖尿病人群的减重幅度明显小于非糖尿病人群（13.7% 对 20.4%），这并不是 CagriSema 独有的现象，而是整个肠促胰素类药物领域的一致观察，可能与胰岛素抵抗、合并用药以及糖尿病状态下的能量代谢调节差异有关。因此不应把 REDEFINE 1 的数字套用到糖尿病患者身上。REIMAGINE 1、2、3 三项试验进一步在2型糖尿病的不同治疗阶段（包括联用基础胰岛素）评估了该复方，其中 REIMAGINE 2 显示复方在 HbA1c 与体重上均优于单药。

2024 年 12 月 20 日，诺和诺德首次公布 REDEFINE 1 的顶线结果：按“假设全部坚持用药”的估计量计算，68 周减重 22.7%（安慰剂组 2.3%）。主要终点达成，且优于两种单药。然而资本市场此前普遍预期的数字是 25% 或以上，企业本身在公开交流中也提到过这一量级。当天公司股价出现约 20% 的大幅下跌。

要理解这个落差，需要区分三件不同的事。第一是统计估计量的差别：22.7% 来自“试验产品估计量”（trial product estimand），而《新英格兰医学杂志》作为主要结果报告的 20.4% 来自“治疗政策估计量”（treatment policy estimand），后者把中途停药或改用其他治疗的参与者也计入分析，因此数字更保守、也更接近真实使用情形。同一项试验、同一批数据，两个数字都正确，只是回答的问题不同。

第二是试验设计。如前所述，方案允许下调强度，到第 68 周只有 57.3% 的参与者仍处于最高强度。企业方面将此作为解释疗效未达 25% 的主要理由之一。这一说法在方法学上成立，但也意味着“全剂量下的真实上限”在本试验中并未被完整测量。

第三是预期本身的性质。25% 是一个商业与分析师层面的预期值，并非试验预设的成功标准。从临床角度看，68 周内 20% 以上的平均体重下降在肥胖药物史上属于很高的水平；从投资预期角度看，它确实没有达到此前被反复引用的那个数字。把这两种评价混为一谈，是公众讨论中最常见的误读来源。

对中文读者而言，REDEFINE 5 可能是整个项目中最直接相关的一项。这是一项多中心、随机、活性对照的三期（phase 3a）试验，在日本（21 个中心）与中国台湾（1 个中心）开展，纳入 331 名超重或肥胖成人，其中约 24% 合并2型糖尿病。与前两项试验不同，它的对照组不是安慰剂，而是司美格鲁肽单药。

第 68 周时，CagriSema 组体重平均下降 18.4%，司美格鲁肽单药组下降 11.9%，复方显示出优效性。参与者平均年龄 51.1 岁，平均体重 95.3 kg，平均 BMI 34.1 kg/m²。结果发表于《柳叶刀糖尿病与内分泌学》。

这项试验的意义在于，东亚人群通常在更低的 BMI 水平上就出现代谢并发症，体脂分布与内脏脂肪比例也与欧美人群不同，因此不能假定欧美三期试验的效应量可以直接平移。REDEFINE 5 提供了方向一致的证据：复方相对于单药的增益在东亚人群中同样存在。

与此同时，这项试验的局限必须说清楚：样本量仅 331 人，远小于 REDEFINE 1；受试者中约 68% 为男性，性别分布与多数肥胖人群研究相反；入组限定于 BMI 与并发症的特定组合。此外，针对中国大陆人群的独立三期数据目前尚未公开发表。因此把 18.4% 这一数字当作“东亚人群的普适预期值”并不严谨。

安全性特征与两种成分各自的已知特征一致，以胃肠道事件为主导。在 REDEFINE 1 中，79.6% 的 CagriSema 组参与者报告了胃肠道不良事件，安慰剂组为 39.9%；在 REDEFINE 2 中，相应比例为 72.5% 与 34.4%。最常见的表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘与腹痛，多为轻度至中度，集中出现在强度上调阶段，并随时间减轻。

因不良事件而停药的比例保持在个位数：REDEFINE 1 中 CagriSema 组约 6%，安慰剂组 3.7%。这一点在解读高达近 80% 的胃肠道事件发生率时很关键：事件常见，但严重到需要中止治疗的情况相对少见。

除胃肠道反应之外，基于整个 GLP-1 类药物的既有证据，还有若干需要关注的方面：胆囊相关事件（尤其在快速减重时）、罕见的急性胰腺炎、心率小幅上升、减重过程中的瘦体重流失，以及停药后的体重反弹倾向。啮齿类动物中观察到的甲状腺 C 细胞肿瘤信号同样适用于含司美格鲁肽的产品说明。关于这一类药物不良反应的系统梳理，可参见 GLP-1 类药物不良反应专题。

必须明确的是，CagriSema 目前没有已完成的心血管结局试验。司美格鲁肽单药在心血管与肾脏终点上的证据不能自动转移到复方，因为卡格瑞林肽成分的长期心血管安全性尚未在结局试验中单独验证。超过两年的长期安全性数据同样缺失。

声明：以上内容为对已发表试验数据的归纳，不构成对任何人的安全性评估。如出现持续呕吐、严重腹痛或其他令人担忧的症状，应立即寻求医疗帮助。

诺和诺德于 2025 年 12 月 18 日向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了 CagriSema 用于体重管理的新药上市申请，依据是 REDEFINE 1 与 REDEFINE 2 这两项关键试验。公司预期美国的首次审评结论出现在 2026 年年末。截至本文撰写时（2026 年 10 月），该申请仍在审评中，尚未获批。

在欧盟与英国，诺和诺德尚未公开确认体重管理适应症的申报时间，因此这些地区的可及性时间表要明显晚于美国。2型糖尿病适应症则处于更早阶段：在 REIMAGINE 1 与 REDEFINE 3 结果公布后，公司表示将与监管机构讨论该适应症的申报路径。各辖区的法律与监管状态不同，读者应以本地药品监管机构的公开信息为准。

一个与安全直接相关的现实问题：由于正式产品尚未上市，市面上以“CagriSema”名义出售的配制品或所谓复方产品均未经过任何监管机构的审评，其成分含量、纯度与无菌性都没有第三方保证。在美国，卡格瑞林肽并不属于可合法用于药房配制的物质。本页不提供任何购买渠道。

与用量换算有关的实操性问题不在本页范围内，相关工具请前往卡格瑞林肽工具页。

这是读者最常提出的问题，也是最容易被错误回答的问题。跨试验比较不可靠：不同试验的人群、基线体重、疗程、统计估计量与是否允许下调强度都不相同，把各自的“头条数字”并列排序在方法学上站不住脚。下表仅用于呈现各自试验中报告的数字，而不是用于排名。

目前唯一的头对头证据来自 REIMAGINE 5：在二甲双胍和／或 SGLT2 抑制剂治疗未达标的2型糖尿病患者中，CagriSema 与替尔泊肽直接比较，第 60 周时 HbA1c 下降分别为 1.71% 与 1.67%（达到非劣效，但未显示优效），体重下降分别为 12.4% 与 9.1%（达到优效）。关键限制在于：该试验使用的是两种药物较低强度的组合而非各自的最高强度，人群仅限2型糖尿病患者，且目前仅有企业顶线披露，完整论文尚待发表。

SURMOUNT-5 则提供了替尔泊肽与司美格鲁肽之间的直接比较：72 周时体重下降 20.2% 对 13.7%，因胃肠道不良事件停药的比例分别为 2.7% 与 5.6%。关于该药的详细资料见 替尔泊肽指南。

综合判断：在超重与肥胖人群中，尚不存在 CagriSema 与替尔泊肽或瑞他鲁肽的最高强度头对头试验。在这类试验公布之前，任何“哪个最强”的结论都只是基于不可比数据的推测。

心血管与肾脏结局。减重幅度是替代终点，而不是硬终点。司美格鲁肽已在专门的结局试验中显示心血管获益，但加入卡格瑞林肽后的净效应尚未被单独检验。在相关结局试验读出之前，复方的长期获益与风险平衡仍属未知。

超过两年的维持效果与停药后反弹。现有三期数据的观察期为 68 周。肥胖是慢性疾病，而既有的肠促胰素类药物研究一致显示停药后体重会有相当程度的回升。CagriSema 在更长时间尺度上的维持能力，以及停药后的轨迹，目前缺乏证据。

身体成分。在体重快速下降的情况下，脂肪与瘦体重各自减少多少，对老年人群与肌少性肥胖患者尤为重要。胰淀素通路是否在这方面带来差异，仍是一个开放问题。

人群外推。如前所述，针对中国大陆人群的独立三期数据尚未公开；青少年、老年人、合并严重肾功能或肝功能损害者在现有试验中代表性不足。

可及性与成本。这是一类需要长期使用的注射药物，定价、医保覆盖与供应能力往往比效应量本身更能决定实际的公共卫生影响。

最后的声明：本文仅为教育性科学综述，基于截至 2026 年 10 月已发表的同行评议文献与企业公开披露。CagriSema 尚未获批上市，本页不提供任何使用方法、方案或购买渠道。药品的法律状态因辖区而异。任何与肥胖或糖尿病治疗有关的决定都必须与具备资质的医疗专业人员讨论后作出。