MariTide（maridebart cafraglutide）

MariTide 是 Amgen 公司在研的一种注射用抗肥胖候选药物，其国际非专利名（INN）为 maridebart cafraglutide，早期研发代号为 AMG 133。在英文文献和投资者材料中，这三个名称常常交替出现，指的是同一个分子实体。理解这一点很重要，因为检索文献时「AMG 133」通常指向早期的前临床与一期研究，而「maridebart cafraglutide」则更多出现在二期和三期的注册性研究中。

与目前已上市的大多数减重药物不同，MariTide 在分类学上并不是一条「肽」。司美格鲁肽和替尔泊肽都是经过脂肪酸修饰或序列改造的单链多肽，分子量在 4 000 至 5 000 Da 量级。MariTide 则是一个抗体-多肽偶联物（peptide-antibody conjugate），整体分子量约 153 kDa，约为替尔泊肽的三十余倍。这种结构上的根本差异，直接决定了它的半衰期、给药频率，以及它在整个增量素（incretin）类药物版图中的独特定位。

MariTide 的另一个引人注目之处在于其药理学方向：它激动 GLP-1 受体，同时拮抗 GIP 受体。这与替尔泊肽（GLP-1 与 GIP 双受体激动剂）在 GIP 轴上的方向完全相反，却在临床上产生了方向相同的减重效果。这个看似矛盾的现象，是过去几年代谢药理学领域最活跃的争论之一，本文会用一个完整章节来讨论。

如果您希望先建立对整个增量素类药物谱系的整体认识，建议参阅我们的新一代 GLP-1 与增量素药物综述，再回到本文阅读 MariTide 的具体细节。

重要声明：MariTide 目前仍处于临床研究阶段，尚未获得美国 FDA、欧盟 EMA 或中国 NMPA 等任何监管机构的上市批准。本文内容仅用于科学教育目的，不涉及任何剂量建议或使用方案，也不构成医疗建议。任何与体重管理或代谢疾病相关的决策，都应当由具备资质的医疗专业人员作出。

根据 Véniant 及同事发表于《Nature Metabolism》的前临床与一期研究报告，AMG 133 的构建方式是：以一条全人源抗 GIPR 拮抗性单克隆抗体（IgG1-κ 型）为骨架，通过氨基酸连接子，在抗体上工程化引入的半胱氨酸位点以硫醚键各偶联一条 GLP-1 类似物激动肽，两条肽臂共计两份。换言之，一个分子同时携带两种完全不同的药理功能。

肽臂本身是 GLP-1(7-35) 的类似物，含有若干提高代谢稳定性的改造，其中最关键的是第 8 位的 Aib（α-氨基异丁酸）替换。天然 GLP-1 在第 8 位之后极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）切断，血浆半衰期仅数分钟；Aib 替换是增量素类药物中一个被反复验证的标准策略，可大幅抵抗 DPP-4 降解。肽臂与抗体之间的连接子为富含甘氨酸和丝氨酸的柔性序列，其作用是让肽臂有足够的空间自由度去结合 GLP-1 受体，而不被庞大的抗体骨架在空间上遮挡。

功能上，这个分子的两端分工明确。抗体部分结合并阻断 GIP 受体，属于竞争性拮抗，使内源性 GIP 无法在靶细胞上充分发挥信号作用。肽臂部分激动 GLP-1 受体，触发与司美格鲁肽等药物相似的下游效应：延缓胃排空、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、并通过中枢通路降低食欲与食物摄入。Véniant 等人在细胞模型中分别确认了这两种活性，并在肥胖小鼠和食蟹猴模型中观察到体重下降与代谢指标改善。

在该论文报告的一期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT04478708）中，肥胖受试者接受 AMG 133 后出现了剂量依赖性的体重下降，多次递增剂量队列在 12 周时的体重降幅约达 14.5%；更值得注意的是，体重下降在末次给药后长达 150 天内仍得以维持。这一异常持久的药效窗口，正是抗体骨架带来的药代动力学特征的直接体现，也构成了后续每月一次给药方案的依据。

这是关于 MariTide 最常被提出的问题，也是目前代谢药理学中一个尚未解决的开放性科学议题。事实摆在那里：替尔泊肽通过激动 GIP 受体叠加 GLP-1 激动，在临床上取得了优于单一 GLP-1 激动剂的减重效果；而 MariTide 通过拮抗同一个受体叠加 GLP-1 激动，同样取得了可观的减重效果。两种方向相反的干预，产生了方向相同的结果。Campbell 与 Drucker 在《Diabetes》上的一篇专题综述直接把这一现象称为需要被「重新审视的争议」。

支持 GIPR 拮抗的证据线索有几条，Rosenkilde、George、Véniant 与 Holst 在同期《Diabetes》的综述中作了系统梳理。第一，GIP 受体基因敲除的小鼠在高脂饮食下可免于肥胖与胰岛素抵抗，提示 GIP 信号在生理上具有促进脂肪储存的一面。第二，人类全基因组关联研究（GWAS）发现，携带 GIPR 功能减弱变异的个体往往 BMI 更低。第三，在药理学层面，GIPR 拮抗与 GLP-1 激动联用在动物与早期人体研究中确实可以增强体重下降幅度，超过单独的 GLP-1 激动。

而支持 GIPR 激动的一方则强调另一组机制。Novikoff 与 Müller 在《Trends in Endocrinology & Metabolism》的评论中指出，中枢神经系统中的 GIPR 信号可能通过独立于外周脂肪代谢的通路降低食物摄入，并且 GIP 受体激动可能减轻 GLP-1 引起的恶心与呕吐，从而让患者耐受更高的 GLP-1 暴露量，间接放大减重效果。按这一解释，激动路径的部分收益其实来自耐受性的改善，而非单纯的代谢效应叠加。

学界目前提出的调和假说主要有三类，它们彼此并不互斥：一是受体脱敏假说，即长期、强效的 GIPR 激动最终导致受体下调，在功能上趋近于拮抗，使两条路径殊途同归；二是组织选择性假说，即激动与拮抗在中枢与外周、在脂肪组织与胰岛之间的净效应分布不同，但在体重这一终点上收敛；三是偏向性信号假说，即不同分子在同一受体上激活的下游通路并不相同，简单的「激动 / 拮抗」二分法不足以描述其真实药理行为。

对读者而言，恰当的结论是保持审慎：目前没有任何一种假说获得决定性验证，而且两类药物从未在同一项头对头随机试验中直接比较过。因此，任何声称「拮抗优于激动」或反之的说法，都超出了现有证据所能支持的范围。

MariTide 的关键二期数据由 Jastreboff 及同事发表在《新英格兰医学杂志》（2025 年）。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 52 周研究，共纳入 592 名受试者，分为两个队列：465 名不合并 2 型糖尿病的肥胖受试者，以及 127 名肥胖合并 2 型糖尿病的受试者。研究设置了多个剂量水平，并包含是否采用剂量递增方案的不同分组。本文不列出具体剂量数值，因为这属于临床研究设计范畴，不应被解读为任何可供参考的用药方案。

在不合并糖尿病的肥胖队列中，第 52 周按治疗政策估计量（treatment policy estimand，即无论受试者是否中断治疗均纳入分析，更贴近真实世界效果）计算的平均体重变化为 -12.3% 至 -16.2%，安慰剂组为 -2.5%。按疗效估计量（efficacy estimand，即假设受试者持续用药情况下的估计）计算，降幅为 -16.3% 至 -19.9%，安慰剂组为 -2.6%。

在肥胖合并 2 型糖尿病队列中，相应数值较低：治疗政策估计量下为 -8.4% 至 -12.3%（安慰剂 -1.7%），疗效估计量下为 -12.1% 至 -17.0%（安慰剂 -1.4%）。糖尿病人群减重幅度较小，是增量素类药物中一个反复观察到的一致现象，在司美格鲁肽和替尔泊肽的研究中同样存在。该研究还报告了血糖控制方面的改善，HbA1c 的下降幅度最高约 1.6 个百分点。

这里有一个容易造成误读的技术细节，值得特别说明。媒体报道中常见的「高达 20% 减重」对应的是疗效估计量，即在受试者完整坚持治疗的假设下的估计值；而 -12.3% 至 -16.2% 这一组数字对应治疗政策估计量，已经把中断治疗者的后续体重变化计入。两者都是正规统计分析的产物，但含义不同。在比较不同药物的数据时，若不核对使用的是哪一种估计量，很容易得出失真的结论。

该二期研究还设有第二部分（Part 2）：在第一部分中体重下降达到至少 15% 并仍在治疗中的受试者，可继续接受额外 52 周的观察，以评估继续治疗、停止治疗以及降低给药频率（包括每季度给药）对体重维持的影响。Amgen 在 2026 年初的企业沟通中表示，大多数受试者在第二年维持了第一部分取得的体重下降，且未观察到新的安全性信号。需要注意的是，这部分结论目前主要来自企业公告，其完整的同行评议发表尚待查证。

胃肠道不良反应是整个增量素类药物共有的特征，MariTide 并不例外。在二期试验中，恶心和呕吐是最常见的不良事件，其时间分布有一个非常鲜明的特点：这些症状高度集中在首次给药之后，随后的给药周期中发生率显著下降。报告描述这些事件以轻度至中度为主、呈自限性，恶心的中位缓解时间约为 6 天，呕吐约为 1 至 2 天。

这种「首剂集中」的模式与每月一次给药的机制直接相关。每周给药的药物可以用很小的台阶逐步爬坡，让身体在数周内缓慢适应；而一次性进入体内并长期维持暴露的分子，首剂带来的药理冲击相对更陡。这解释了为什么剂量递增策略（dose escalation）在该研究中成为一个关键设计变量。据报告，在肥胖队列中，采用剂量递增方案的分组因胃肠道不良事件退出研究的比例约为 8%，而未采用递增方案的分组为 12% 至 17%；糖尿病队列中相应比例约为 6% 至 16%。

这一差异在药物开发层面意义重大：它表明 MariTide 的耐受性在相当程度上是可以通过给药策略设计来管理的，而不是分子本身不可逾越的限制。这也是三期 MARITIME 项目在方案中纳入递增策略的原因之一。不过必须强调，剂量递增方案的具体构成属于临床研究方案内容，只能由研究者在受控环境下实施，本文不提供任何相关细节。

关于增量素类药物胃肠道反应的一般生理机制、典型时间进程，以及在临床上通常如何被监测，可参阅我们的GLP-1 类药物副作用专题文章。

还需要指出证据的局限：二期试验的样本量（592 人）和时长（52 周）不足以检出罕见不良事件，也不足以评估长期安全性。胆囊事件、胰腺炎、肌肉质量流失、停药后体重反弹等问题，都需要规模更大、随访更长的三期研究来回答。此外，GIPR 长期拮抗对骨代谢与脂质处理的影响，目前仍是文献中被明确标注为未知的领域。

MariTide 最具辨识度的特征是每月一次皮下给药，而目前主流的 GLP-1 类药物为每周一次。这一差异完全来自分子设计，而非制剂技巧。

单链多肽即使经过脂肪酸酰化修饰（如司美格鲁肽与白蛋白结合的策略），半衰期通常在一周量级。而IgG1 抗体拥有一套完全不同的体内循环机制：抗体的 Fc 段可与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，在细胞内被从降解途径中「救回」并重新释放到循环中，这一再循环过程使典型人源 IgG1 的半衰期达到约三周。MariTide 把 GLP-1 肽臂挂载到这样一个抗体骨架上，等于让肽的药代动力学「搭载」了抗体的长效特性。

一期研究中观察到的现象印证了这一点：末次给药后长达 150 天仍可见体重下降的维持。这种超长的作用窗口既是优势，也带来了特有的权衡。优势在于给药负担大幅降低（每年约 12 次而非 52 次），这对长期依从性可能有实质影响，因为肥胖是需要持续干预的慢性状态，而真实世界中 GLP-1 类药物的一年停药率普遍偏高。此外，二期第二部分还在探索每八周或每季度给药的维持方案。

权衡同样明确。一旦发生不良反应，药物无法被迅速清除，临床上缺乏「停药即减量」的灵活性；剂量个体化的调整节奏被拉长；在计划妊娠等需要清除药物的情形下，所需的清洗期也相应更长。作为一个大分子抗体类药物，它在理论上还存在抗药抗体（ADA）形成的问题，这是小分子肽类药物较少面对的议题，需要在更大规模研究中系统评估。

把这三个分子放在一起比较，有助于看清当前减重药物研发的整体格局，但必须先说明一个方法学前提：以下数据来自不同的试验，人群、时长、统计估计量和对照设置均不相同，因此不能当作头对头比较。三者之间至今没有任何直接随机对照比较的已发表结果。

替尔泊肽是三者中唯一已获批上市的，证据基础也最为扎实。Jastreboff 等人发表的 SURMOUNT-1 研究为 72 周、大样本的随机对照试验，报告第 72 周平均体重变化在各剂量组分别为 -15.0%、-19.5% 和 -20.9%，安慰剂组为 -3.1%。关于其机制、适应症与安全性细节，请参阅替尔泊肽完整指南。

瑞他鲁泰走的是另一条路：在 GLP-1 与 GIP 激动之外再叠加胰高血糖素受体激动，试图通过增加能量消耗来进一步提高减重幅度。其二期研究在 48 周时报告最高剂量组平均减重约 24.2%，是目前在研分子中公布过的最高数值之一，但这仍是二期数据，样本量与随访时长都远小于注册性研究。详情见瑞他鲁泰研究指南。

从这张表可以看出，MariTide 的差异化卖点并不主要在于减重幅度的绝对值，而在于给药频率与分子类别。在幅度上，它的二期数据与替尔泊肽的三期数据处于相近区间，而低于瑞他鲁泰的二期数据；在便利性上，每月一次是目前同类在研分子中最低的给药频率。这两条轴线在真实临床价值上如何权衡，需要等到三期数据以及长期依从性证据读出后才能判断。

Amgen 为 MariTide 设计的三期临床项目统称为 MARITIME，这是一个多试验组成的注册性开发计划，覆盖肥胖本身以及若干肥胖相关合并症。

项目的两项核心试验是：MARITIME-1，在超重或肥胖但不合并 2 型糖尿病的成人中进行的 72 周体重管理研究，规模约 3 853 名受试者；以及 MARITIME-2，在超重或肥胖合并 2 型糖尿病的成人中进行的平行研究。72 周的时长与 SURMOUNT-1 一致，这一设计选择便于与现有获批药物的证据在时间维度上对齐。

在两项核心试验之后，还设有长期延伸研究（MARITIME-1 EXTENSION 与 MARITIME-2 EXTENSION）。这部分设计尤其值得关注：延伸研究明确要评估每月一次、每八周一次以及每季度一次等不同维持频率下体重下降的保持情况。如果低频维持给药能够站得住脚，它将成为长效抗体类分子相对于每周给药多肽的一个结构性优势。

此外，项目还包括针对阻塞性睡眠呼吸暂停的 MARITIME-OSA-1 与 MARITIME-OSA-2 两项研究，分别纳入接受和未接受正压通气治疗的患者。另有二期研究在评估其对肝脏脂肪升高人群的作用。这种围绕合并症扩展适应症的策略，与替尔泊肽在睡眠呼吸暂停和心力衰竭等领域的开发路径相似，目的是在体重这一替代终点之外建立器官层面的临床获益证据。

关于时间表，公开登记信息显示 MARITIME-1 与 MARITIME-2 的主要完成日期在 2027 年 1 月前后。截至 2026 年 10 月，尚无三期结果公布，两项试验均处于进行中状态。考虑到数据分析、监管递交与审评所需的时间，即使三期结果为阳性，最早的获批时间也将落在本十年末。任何早于此的时间预期都缺乏依据。

截至 2026 年 10 月，MariTide（maridebart cafraglutide）未在任何国家或地区获得上市批准。它不是处方药，也不属于可合法用于人体的任何类别。美国 FDA、欧盟 EMA、英国 MHRA 与中国 NMPA 均未批准其用于肥胖、2 型糖尿病或任何其他适应症。获得它的唯一合法途径是参与经伦理委员会批准的注册临床试验。

这一点在当前环境下尤其需要强调。随着在研减重分子受到广泛关注，灰色市场上出现了声称为「研究用」的同名产品。对于 MariTide 这类分子，应当认识到一个基本的生产现实：它是一个约 153 kDa 的抗体-多肽偶联物，其生产需要哺乳动物细胞表达体系、定点偶联工艺以及对糖基化模式、偶联比和聚集体的严格质量控制。这与合成一条几十个氨基酸的多肽在技术门槛上不属于同一量级。因此，任何未经监管的渠道所提供的同名物质，其身份、纯度和生物活性都无从验证。本站不提供任何购买链接或供应渠道信息。

在科学证据层面，现有局限可以归纳为以下几点：

• 尚无三期数据。所有已发表的人体疗效数据来自一项 592 人、52 周的二期试验，以及一项更小的一期试验。药物开发史上，二期到三期之间疗效幅度缩水的案例并不少见。
• 缺少头对头比较。与替尔泊肽、司美格鲁肽或瑞他鲁泰的任何直接随机比较均不存在；跨试验的数字对比不能作为优劣判断的依据。
• 长期安全性未知。52 周不足以评估罕见事件，也无法回答 GIPR 长期拮抗对骨代谢、脂质处理及其他 GIP 生理功能的影响。
• 停药后的轨迹不明确。二期第二部分正在探索这一问题，但完整的同行评议结果尚未公开。
• 机制仍有争议。如前文所述，GIPR 拮抗为何有效，在学理上尚未定论。

医学免责声明：本文仅供教育与科学参考，不构成医疗建议、诊断或治疗方案，也不包含任何剂量或使用指引。MariTide 为在研药物，未获批用于人体。肥胖及代谢性疾病的管理必须在具备资质的医疗专业人员指导下进行。研究用物质的法律地位因司法辖区而异，读者有责任了解并遵守所在地的相关法规。