MariTide

MariTide es el nombre de desarrollo que Amgen utiliza para maridebart cafraglutida, una molécula en investigación identificada también como AMG 133. No se trata de un péptido clásico ni de un análogo de incretina convencional, sino de un conjugado péptido-anticuerpo: un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) al que se han unido químicamente dos péptidos análogos del GLP-1.

El interés que ha generado se explica por tres razones concretas. La primera es farmacocinética: el armazón de anticuerpo confiere a la molécula una semivida muy superior a la de los análogos peptídicos, lo que permitió estudiar en los ensayos una administración subcutánea mensual en lugar de semanal. La segunda es mecanicista: combina agonismo del receptor de GLP-1 con antagonismo del receptor de GIP, es decir, exactamente lo contrario de lo que hace la tirzepatida sobre el GIPR. La tercera es que esa combinación ha producido pérdidas de peso de dos dígitos en un ensayo aleatorizado de 52 semanas publicado en una revista de primer nivel.

Conviene situar la molécula dentro de un panorama más amplio. La farmacología de la obesidad ha pasado en menos de una década del agonismo único del GLP-1 a los coagonistas y triagonistas, y ahora a formatos biológicos de acción prolongada. Si desea el contexto general de esta evolución, puede consultar nuestra revisión sobre la nueva generación de incretinas y análogos del GLP-1.

También conviene decir con claridad qué no es MariTide. No es un producto comercializado, no está aprobado por ninguna agencia reguladora importante y no existe ninguna pauta posológica validada fuera del contexto de un ensayo clínico. Las dosis que aparecen más adelante en este artículo se citan únicamente porque forman parte del diseño publicado de los estudios, no como sugerencia de uso.

Este contenido tiene una finalidad educativa. No sustituye la consulta con un profesional sanitario.

La arquitectura de maridebart cafraglutida se describió en detalle en el trabajo publicado en Nature Metabolism en 2024 por Véniant y colaboradores. La molécula se obtiene conjugando un anticuerpo monoclonal totalmente humano, antagonista del GIPR humano, con dos péptidos agonistas análogos del GLP-1 a través de enlazadores de aminoácidos. El resultado es una entidad biespecífica: una sola molécula que ejerce dos actividades farmacológicas opuestas sobre dos receptores distintos.

El peso molecular aproximado se sitúa en torno a los 153 kDa, un orden de magnitud característico de una inmunoglobulina y unas cien veces superior al de la semaglutida. Esa diferencia de tamaño no es anecdótica: determina la vía de administración (subcutánea), la depuración (mediada principalmente por catabolismo proteico y reciclaje mediante el receptor FcRn en lugar de filtración renal) y, sobre todo, la duración de la exposición.

La consecuencia práctica de ese diseño es el intervalo de administración. Mientras que los análogos peptídicos del GLP-1 requieren inyecciones diarias o semanales, el perfil farmacocinético de maridebart cafraglutida permitió evaluar en los ensayos pautas de administración cada cuatro semanas e incluso cada ocho semanas. Para una población que debe mantener el tratamiento de forma crónica, reducir el número de inyecciones anuales es un argumento de adherencia que los desarrolladores consideran relevante, aunque todavía no se ha demostrado en ensayos comparativos directos que esa menor frecuencia se traduzca en mejor persistencia terapéutica.

Hay un contrapeso que la propia farmacocinética impone: cuando una molécula de acción muy prolongada produce efectos adversos, no es posible retirarla con rapidez. Una semivida de orden de semanas significa que un episodio de intolerancia gastrointestinal puede persistir durante un periodo prolongado tras la última administración. Este punto es una de las cuestiones de seguridad que los ensayos de fase 3 deben caracterizar con precisión.

Esta es la pregunta más interesante de toda la farmacología incretínica actual, y merece una respuesta honesta: no está resuelta. La tirzepatida es un agonista dual GIPR/GLP-1R y produce pérdidas de peso notables. Maridebart cafraglutida es agonista del GLP-1R y antagonista del GIPR, y también produce pérdidas de peso notables. Dos estrategias opuestas sobre el mismo receptor parecen converger en un resultado similar.

La literatura revisada por pares ha abordado directamente esta contradicción aparente. Douros, Mowery y Knerr publicaron en 2025 en Journal of Clinical Medicine una revisión titulada "The Premise of the Paradox", que examina qué evidencia motivó cada uno de los dos programas de desarrollo: fisiología del GIP en humanos, genética humana, modelos genéticos en roedores y farmacología preclínica en roedores y primates no humanos. En paralelo, Campbell y Drucker publicaron en Diabetes (2025) un análisis titulado "Therapeutic Targeting of the GIP Receptor: Revisiting the Controversies", que revisa los argumentos a favor de ambas aproximaciones. Rosenkilde, George, Véniant y Holst firmaron en la misma revista una exposición del fundamento fisiológico, genético y clínico del antagonismo del GIPR.

De esa literatura se extraen varias hipótesis que no son mutuamente excluyentes:

• Desensibilización del receptor: la exposición crónica a un agonista del GIPR podría desensibilizar la señalización en el adipocito hasta producir un estado funcionalmente equivalente al antagonismo. Si esto fuera cierto, ambas estrategias convergerían en el mismo punto final biológico.
• Compartimentación tisular: el GIPR se expresa en el tejido adiposo, en el páncreas y en regiones del sistema nervioso central. Agonismo y antagonismo podrían tener efectos dominantes en tejidos distintos, con resultados netos parecidos sobre el peso corporal.
• Señalización central: la evidencia preclínica sugiere que la contribución del GIPR cerebral es determinante para el efecto aditivo sobre el peso cuando se combina con agonismo del GLP-1R.
• Modulación de los efectos adversos: se ha propuesto que la señalización del GIP interviene en las vías centrales de náusea y emesis, lo que podría explicar diferencias de tolerancia entre ambas clases.

La conclusión prudente es que la evidencia clínica precede a la explicación mecanicista. Hasta que no existan comparaciones directas y aleatorizadas entre un agonista y un antagonista del GIPR sobre fondo de agonismo GLP-1, cualquier afirmación sobre cuál de los dos enfoques es superior debe considerarse especulativa.

El estudio de fase 1 se publicó en Nature Metabolism en febrero de 2024 (Véniant y colaboradores, volumen 6, páginas 290 a 303) junto con los datos preclínicos que respaldaban el programa. Se trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos con obesidad, con cohortes de dosis única ascendente y de dosis múltiples ascendentes.

En las cohortes de dosis múltiples, la molécula se administró por vía subcutánea cada cuatro semanas en los días 1, 29 y 57, es decir, tres administraciones en total. El cambio medio porcentual de peso corporal en el día 85 osciló entre -7,2 % en la cohorte de menor dosis y -14,5 % en la de mayor dosis. Se trataba de cohortes de tamaño muy reducido, propias de un estudio de fase 1, por lo que estas cifras deben leerse como señal farmacodinámica y no como estimación de eficacia.

Un dato relevante para interpretar la tolerancia procede de la misma publicación: todos los participantes de las cohortes de dosis intermedias y del grupo placebo recibieron las tres administraciones previstas, mientras que solo cuatro de los ocho participantes de la cohorte de mayor dosis completaron las tres. Esto indica que, sin escalada de dosis, el límite de tolerancia se alcanzaba en la parte alta del rango estudiado.

El segundo dato de tolerancia es quizá el más citado. Entre los participantes que recibieron al menos dos administraciones, el 68 % presentó un efecto adverso gastrointestinal emergente del tratamiento después de la primera dosis, frente a solo el 9 % después de las dosis siguientes. Este patrón, concentrado en la iniciación, es el que ha orientado el diseño posterior del programa clínico.

La base preclínica que justificó llegar a esta fase se había establecido en 2021, cuando Lu y colaboradores describieron en Cell Reports Medicine que los conjugados de anticuerpo antagonista del GIPR con péptido GLP-1 reducían el peso en ratones y monos obesos en mayor medida que el anticuerpo anti-GIPR solo o que el anticuerpo control.

Los resultados de fase 2 se publicaron en 2025 en The New England Journal of Medicine con Ania M. Jastreboff como primera autora, bajo el título "Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity: A Phase 2 Trial". Fue un ensayo de búsqueda de dosis, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con un total de 592 participantes distribuidos en dos cohortes y once grupos de tratamiento.

El diseño incluyó, en la cohorte con obesidad sin diabetes, los siguientes brazos publicados: maridebart cafraglutida a 140, 280 o 420 mg por vía subcutánea cada 4 semanas sin escalada de dosis; 420 mg cada 8 semanas sin escalada; 420 mg cada 4 semanas con una escalada de 4 semanas o de 12 semanas; y placebo. La segunda cohorte incluyó participantes con obesidad y diabetes tipo 2. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual de peso corporal desde el inicio hasta la semana 52. Estas dosis se citan como parte del diseño del ensayo y no constituyen ninguna recomendación posológica.

Los resultados principales a las 52 semanas fueron los siguientes:

• Cohorte con obesidad sin diabetes (465 participantes): cambio medio porcentual de peso entre -12,3 % y -16,2 % con maridebart cafraglutida, frente a -2,5 % con placebo.
• Cohorte con obesidad y diabetes tipo 2 (127 participantes): cambio medio porcentual de peso entre -8,4 % y -12,3 %, frente a -1,7 % con placebo.

La menor magnitud de la pérdida de peso en la cohorte con diabetes tipo 2 es un hallazgo coherente con lo observado de forma sistemática con otros agentes incretínicos, cuya eficacia ponderal suele ser inferior en personas con diabetes tipo 2 respecto a personas con obesidad sin diabetes. Los autores informaron además de mejoras en los parámetros glucémicos en esa cohorte.

Los autores describieron que los efectos adversos gastrointestinales fueron frecuentes con maridebart cafraglutida, aunque menos frecuentes con escalada de dosis y con una dosis de inicio más baja, y que no emergieron señales de seguridad inesperadas. Como corresponde a un ensayo de fase 2, el tamaño muestral no permite detectar eventos poco frecuentes, y la duración de 52 semanas no informa sobre la seguridad a largo plazo ni sobre resultados cardiovasculares.

El perfil de tolerancia de maridebart cafraglutida está dominado por eventos gastrointestinales: náuseas, vómitos y estreñimiento, es decir, el mismo espectro que caracteriza a toda la clase de agonistas del receptor de GLP-1. En el caso de MariTide hay un matiz temporal muy marcado: la carga de síntomas se concentra tras las primeras administraciones.

La explicación farmacológica más directa tiene que ver con la ausencia de titulación progresiva. Los análogos semanales del GLP-1 se inician a dosis bajas y se escalan a lo largo de semanas o meses, lo que permite que las vías centrales implicadas en la náusea se adapten. Una molécula de administración mensual sin escalada expone al organismo a una concentración plena desde la primera inyección, lo que concentra la intolerancia en ese momento. El dato de fase 1 citado anteriormente (68 % de efectos adversos gastrointestinales tras la primera dosis frente al 9 % tras las siguientes) ilustra esta dinámica de forma muy nítida.

Por eso el ensayo de fase 2 incorporó brazos específicos con escalada de dosis de 4 y de 12 semanas, además de los brazos sin escalada. La conclusión publicada por los autores fue precisamente que los efectos adversos gastrointestinales resultaron menos frecuentes con escalada y con una dosis de inicio más baja. Dicho de otro modo: el problema de tolerancia parece abordable mediante el diseño del régimen de iniciación, y esa es una de las cuestiones que el programa de fase 3 debe confirmar.

Hay un segundo matiz que conviene no pasar por alto. En una molécula con semivida de orden de semanas, el manejo de un efecto adverso no puede basarse en la suspensión inmediata, como ocurriría con un fármaco de acción corta. La exposición persiste. Esto obliga a caracterizar con especial rigor la reversibilidad de los eventos y, en la práctica clínica futura, exigiría una selección cuidadosa de los pacientes.

Si desea una revisión general del perfil de efectos adversos de esta clase farmacológica, puede consultar nuestro artículo sobre los efectos secundarios de los agonistas del GLP-1. Cualquier síntoma persistente o grave durante un tratamiento incretínico debe evaluarlo un profesional sanitario.

Tras los resultados de fase 2, Amgen puso en marcha el programa de fase 3 denominado MARITIME, compuesto por varios ensayos registrados en ClinicalTrials.gov que evalúan maridebart cafraglutida en distintas poblaciones.

Los dos ensayos principales de control de peso son:

• MARITIME-1 (identificador NCT06858839): ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos sin diabetes tipo 2 que presentan obesidad o sobrepeso. El registro indica una inscripción del orden de 3 853 participantes y una duración de tratamiento de 72 semanas, con el cambio porcentual de peso corporal frente a placebo como objetivo principal.
• MARITIME-2 (identificador NCT06858878): ensayo de fase 3 en adultos con diabetes tipo 2 que presentan obesidad o sobrepeso, con una inscripción del orden de 1 105 participantes y también 72 semanas de tratamiento.

A estos se suman estudios de extensión a largo plazo para ambos ensayos, estudios en poblaciones específicas (por ejemplo en Japón y en China), un estudio sobre sensibilidad a la insulina y función de la célula beta, un ensayo en adultos con esteatosis hepática, un estudio de autoadministración domiciliaria con autoinyector y un estudio comparativo frente a semaglutida en personas con diabetes tipo 2.

Es importante ser preciso sobre el estado actual: a fecha de esta revisión no se han publicado resultados de fase 3 del programa MARITIME. Los registros públicos sitúan la finalización primaria de los ensayos principales en 2027. Todo lo que circula hoy sobre la eficacia de MariTide procede de un ensayo de fase 1 y de un ensayo de fase 2, ambos con limitaciones de tamaño y duración.

Esta distinción no es un formalismo regulatorio. La historia de la farmacología metabólica contiene numerosos casos en los que la magnitud del efecto observada en fase 2 se atenuó en fase 3, o en los que señales de seguridad poco frecuentes solo se hicieron visibles con miles de pacientes expuestos. La inscripción combinada del programa MARITIME es precisamente lo que permitirá responder a esas preguntas.

Comparar estas tres moléculas exige una advertencia metodológica previa: no existen ensayos comparativos directos publicados entre ellas en obesidad. Las cifras que figuran a continuación proceden de ensayos distintos, con poblaciones, duraciones, criterios de valoración y métodos de análisis diferentes. Ponerlas en una misma tabla ayuda a ordenar el panorama, pero no autoriza a concluir que una sea superior a otra.

La tirzepatida es, de las tres, la única con aprobación regulatoria y con un programa de fase 3 completo. En SURMOUNT-1, un ensayo de fase 3 con 2 539 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes, el cambio medio porcentual de peso a la semana 72 fue de -15,0 %, -19,5 % y -20,9 % con las dosis semanales de 5, 10 y 15 mg respectivamente, frente a -3,1 % con placebo. Puede profundizar en esta molécula en nuestra guía sobre la tirzepatida.

La retatrutida añade agonismo del receptor de glucagón a los dos mecanismos incretínicos y, en su ensayo de fase 2 a 48 semanas, alcanzó reducciones de peso de -22,8 % y -24,2 % con las dos dosis más altas evaluadas. Son las cifras más altas comunicadas hasta la fecha en este campo, pero proceden de fase 2 y requieren confirmación. Más detalles en nuestra guía sobre la retatrutida.

El argumento diferencial de MariTide no es, por tanto, una mayor magnitud de pérdida de peso, sino una combinación distinta de atributos: un mecanismo opuesto sobre el GIPR y un intervalo de administración mensual. Si ese perfil resulta clínicamente ventajoso dependerá de los datos de fase 3 y de comparaciones directas que aún no existen.

Maridebart cafraglutida es un fármaco en investigación. No está aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, ni por la Agencia Europea de Medicamentos, ni por ninguna otra agencia reguladora de referencia, para ninguna indicación. Fuera de un ensayo clínico autorizado no existe ninguna vía legítima de acceso a esta molécula ni ninguna pauta de uso validada.

Esta precisión es especialmente pertinente porque la demanda pública de fármacos para la pérdida de peso ha impulsado un mercado paralelo de productos presentados como "péptidos de investigación". En ese circuito no hay garantía de identidad, pureza, esterilidad ni estabilidad del producto, y una molécula tan compleja como un conjugado péptido-anticuerpo de unos 153 kDa no puede reproducirse de forma fiable fuera de una instalación de fabricación biológica cualificada. Cualquier producto ofrecido con el nombre de MariTide o AMG 133 fuera del contexto de un ensayo clínico debe considerarse de origen y composición no verificables.

Las consideraciones de seguridad conocidas se limitan a lo observado en los ensayos publicados: una carga elevada de eventos gastrointestinales en la iniciación, atenuable mediante escalada de dosis, y la ausencia de señales inesperadas en una muestra de 592 personas seguidas durante 52 semanas. No existen datos publicados sobre resultados cardiovasculares, sobre exposición durante el embarazo o la lactancia, sobre uso pediátrico, sobre poblaciones con insuficiencia renal o hepática avanzada, ni sobre seguridad más allá del primer año.

El estatus legal de las sustancias en investigación varía entre jurisdicciones, y su posesión, importación o administración puede estar sujeta a restricciones específicas. Las agencias reguladoras han emitido advertencias a empresas que comercializan productos peptídicos no aprobados.

Aviso médico: este artículo tiene una finalidad exclusivamente informativa y educativa. No constituye consejo médico, no recomienda ninguna dosis ni ningún protocolo de administración y no debe utilizarse para tomar decisiones terapéuticas. Si considera opciones farmacológicas para el control del peso o para la diabetes tipo 2, consulte a un médico u otro profesional sanitario cualificado, que podrá valorar su situación individual y las alternativas con autorización de comercialización.