Amycretin (amycrétine)

Amycretin（在英文文献中通常写作「amycretin」，国际非专利药名为zenagamtide，研发代号NN9487）是诺和诺德研发的一种在研多肽。其特点在于用单一化学实体激活两个不同的激素系统：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和胰淀素受体。相对于两种活性成分的复方组合，它被称为「单分子」激动剂或分子内共激动剂。

这一思路属于新一代肠促胰素模拟药的浪潮，其目标是超越semaglutide等单纯GLP-1激动剂所取得的结果。其逻辑是药理学上的：胰淀素和GLP-1通过部分不同的神经通路减少进食量，在动物模型中两者的结合产生的是叠加效应而非重复效应。

两种剂型同时开发，这对于这一尺寸的多肽而言并不常见：每周一次皮下注射和每日一次口服片剂。两者均已进入早期试验，完整结果于2025年6月发表于《The Lancet》，并于同年在美国糖尿病协会年会上报告。

必须明确该分子的状态：amycretin是一种在研药物。它尚未获得任何上市许可，无论在美国、欧洲还是其他地区。现有数据来自1期、1b/2a期和2期试验，也就是规模较小的研究，其首要设计目的是评价安全性和耐受性，而非证明长期临床获益。

本文仅用于科学信息传播。它不构成医疗建议，也不描述任何使用方案。任何与肥胖或糖尿病治疗相关的问题，均应咨询医疗专业人员。

该机制中的GLP-1部分如今已被充分表征。GLP-1是一种餐后释放的肠道激素，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，并作用于下丘脑的饱腹中枢。它是semaglutide、liraglutide以及非肽类的orforglipron的作用靶点。

胰淀素部分依赖于一种不同的激素。胰淀素由胰腺β细胞与胰岛素共同分泌。它主要作用于位于脑干的受体，尤其是最后区和孤束核。这些受体并非孤立的实体：它们由降钙素受体与调节蛋白（RAMP）结合而成，这也解释了为什么胰淀素激动剂通常保留对降钙素受体的活性。其主要生理效应是饱足感，即在一餐之中更早停止进食。

这一组合在理论上的意义正源于这种互补性：GLP-1通路主要作用于饱腹感和葡萄糖代谢，胰淀素通路作用于每餐的进食量以及不同的脑干神经环路。2025年发表于《eBioMedicine》的小鼠和大鼠临床前研究显示，amycretin在饮食诱导的肥胖模型中减少了进食量和体重，并改善了多项代谢指标。这些动物实验结果并不能预判在人体中的效应幅度。

将两种活性构建在单一分子中既有实际优势，也带来一项约束。优势是：单一的药代动力学、单一的剂量滴定、单一的消除特征，与两种半衰期不同的多肽联合用药相比，这简化了研发。约束是：GLP-1活性与胰淀素活性之间的比例由分子化学结构所固定，无法各自独立调整，而cagrilintide加semaglutide这类自由组合则可以。

Amycretin是一种大分子多肽，约68个氨基酸，CAS登记号为3005889-81-3，在监管物质数据库中以zenagamtide之名收录。公开化学登记库为其标注的分子式为C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆，平均分子量约为7 846.60 g/mol，接近semaglutide分子量的五倍。这些数据来自物质数据库，而非诺和诺德的原始出版物。

所描述的结构是一种嵌合多肽：一段GLP-1型序列通过由四个甘氨酸和一个谷氨酸组成的短连接子与一段胰淀素受体激动序列相连，整条链的C端经过酰胺化。GLP-1部分的序列以His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe起始，其中第2位的Aib残基（α-氨基异丁酸）是一种经典的非天然替换，可保护多肽免受二肽基肽酶-4的降解。

较长的半衰期通过酰化实现：一条以C18二酸为基础的侧链，经由AEEA间隔基和一个谷氨酸相连，接在GLP-1部分的一个赖氨酸上。这条脂链促进了与血浆白蛋白的结合，从而减缓肾脏清除，使每周一次皮下给药成为可能。

口服剂型是制剂学上最棘手的环节。让消化道吸收一种接近8 000道尔顿的多肽本身就十分困难，这也体现在所用剂量上：口服试验探索的剂量为每日数十毫克量级，而注射剂型的起效剂量在毫克量级。这一差距反映出口服生物利用度极低，这也是口服semaglutide此前遇到的障碍。

某些试剂供应商的产品说明将amycretin描述为三重激动剂，包括降钙素受体。这一描述与胰淀素受体的药理学一致，因为它们共用降钙素受体作为亚单位，但诺和诺德的临床项目将其定位为GLP-1与胰淀素激动剂。

口服amycretin的首次人体试验（「first-in-human」）于2025年发表于《The Lancet》。这是一项双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，纳入144名超重或肥胖的成年受试者，无糖尿病，年龄18至55岁。试验包含多个部分：单剂量递增、多剂量递增，以及一个更长期的部分。

主要目标是安全性、耐受性、药代动力学和药效学，而非减重疗效。体重为探索性终点，因此在解读所报告的百分比时必须谨慎。

治疗12周后，每日最高50 mg治疗组的平均体重变化为-10.4%，每日两次50 mg治疗组为-13.1%，安慰剂组为-1.2%。这些仅在三个月内取得的数值受到关注，因为大多数口服GLP-1激动剂需要明显更长的时间才能达到相当幅度。

在耐受性方面，89名受试者（62%）报告了治疗期间发生的不良事件，共计364起事件。所有事件强度均为轻度或中度，其发生频率随剂量升高。这些事件中近半数属于胃肠道性质：恶心、呕吐、食欲下降。

作者的结论是审慎的：在该人群中，口服amycretin表现为安全且可耐受，结果支持继续评价其对体重的作用。这一规模和时长的试验无法就临床疗效得出任何结论。此处引用的剂量属于研究剂量，不具有任何推荐意义。

2025年发表于《The Lancet》的第二项试验针对每周一次皮下给药的amycretin，纳入125名超重或肥胖人士。其设计在同一方案中结合了三个目标：单剂量递增、多剂量递增，以及一个比较多种维持剂量的剂量反应部分，治疗时长最长达36周。

剂量反应部分探索的维持剂量约为1.25 mg、5 mg和20 mg，给药12周，而在时长最长的组别中，剂量递增最高推至每周60 mg。第一部分评价的单次剂量最高为1.0 mg。

被讨论最多的结果来自这一高剂量组：36周时估计平均体重降幅最高达-24.3%，安慰剂组为-1.1%。作者还注意到，在治疗期结束时未出现明显的平台期或最低点，这提示体重下降曲线尚未达到最大值。研究还报告了空腹血糖和其他代谢指标的改善。

这些数字必须按其本来面目来解读。这是一项早期试验得出的估计值，每个组别的受试者人数较少，对照为安慰剂而非活性药物，人群经过筛选并在试验条件下接受随访。1b/2a期某一组别中24.3%的降幅，不会机械地在纳入数千人的3期试验中重现同样的结果，因为在后者中，治疗中止和依从性差异会大幅拉低平均值。

所报告的耐受性特征被认为与其他GLP-1受体和胰淀素受体激动剂一致：不良事件与剂量相关，主要为消化道症状，强度为轻至中度。基于这两项试验，诺和诺德于2025年6月宣布amycretin的两种剂型进入3期研发。

除肥胖之外，amycretin也在2型糖尿病领域接受评价。对于一种同时激活GLP-1通路和胰淀素通路的分子而言，这是合乎逻辑的适应症，因为这两种激素都参与餐后血糖调节。

2025年11月，诺和诺德公布了一项在2型糖尿病患者中开展的2期试验的主要结果。根据该新闻稿，amycretin在36周时实现了具有统计学意义的体重降幅，最高达14.5%，同时糖化血红蛋白（HbA1c）降幅在每周皮下剂型中最高达1.8个百分点，在每日口服剂型中最高达1.5个百分点。

同样根据申办方公布的这些数据，HbA1c降至7%以下的受试者比例，注射剂型最高达89.1%，口服剂型最高达77.6%。这些阈值对应国际指南在2型糖尿病中的常用血糖目标。

一项重要的方法学说明：这些是由公司新闻稿发布的主要结果，在本文撰写时尚未经同行评议发表。主要结果新闻稿既不提供全部评价终点，也不提供统计分析细节，也不提供全部安全性数据。其证据力低于带有补充材料的已发表论文。

不过，这些结果仍促使诺和诺德将amycretin的关键性研发项目扩展至2型糖尿病，相关3期试验与肥胖领域的试验相互独立。

已发表试验中描述的不良反应特征以消化道紊乱为主，这对于一种同时激活GLP-1受体和胰淀素受体的分子而言是可预期的。在口服1期试验中，胃肠道事件约占所记录的364起不良事件的一半：首先是恶心、呕吐和食欲下降。

两项试验中一致呈现出三项特征：

• 剂量依赖性：事件的频率和强度随剂量升高，这解释了方案中采用逐步递增给药方式的原因。
• 轻至中度强度：在口服试验中，所报告的全部事件严重程度均为轻度或中度。
• 药物类别的可预期性：研究者认为该特征与GLP-1、GLP-1/GIP和胰淀素激动剂早期研究中观察到的情况相当。

在高剂量组中，出现消化道事件的受试者比例较高，在暴露于最高剂量的人群中，恶心和呕吐的发生率占多数。这些耐受性信号是该类药物已知的实际局限：它们决定了剂量递增的速度、实际可达到的最高剂量以及治疗中止率。

仍有多个安全性问题尚未解决，早期试验也无法作出判断：对身体成分的影响，尤其是减重中瘦体重所占的比例，长达数年的持续治疗的影响，停药后体重的走向，心血管安全性，胰腺炎风险，对胆囊的影响，以及与胃排空延缓相关的药物相互作用。这些正是3期试验和长期安全性研究的研究对象。

提示：本节任何信息均不构成使用建议。Amycretin仅在受监管的临床试验框架内可用。

如今有三种差异很大的策略在争夺后semaglutide时代的阵地，在看数字之前，从概念层面区分它们是有益的。

CagriSema在同一次每周注射中联合两种不同分子：长效胰淀素类似物cagrilintide与GLP-1受体激动剂semaglutide。其生物学双靶点与amycretin相同，但采取的是活性成分复方的方式。在纳入3 417名成年人的3期试验REDEFINE 1中，已发表的主要分析显示，68周时CagriSema组的估计平均体重变化为-20.4%，安慰剂组为-3.0%。所谓「试验药物」分析（模拟完全依从情况）给出的结果为：CagriSema约22.7%，semaglutide 2.4 mg约16.1%，cagrilintide 2.4 mg约11.8%，安慰剂约2.3%。另一项平行试验REDEFINE 2在合并2型糖尿病的人群中评价了同一复方。

Orforglipron走的是另一条路：它不是多肽，而是一种非肽类小分子GLP-1受体激动剂，口服给药且无特殊进食限制。在纳入3 127名无糖尿病肥胖成年人的3期试验ATTAIN-1中，72周时的平均体重变化为：6 mg组-7.5%，12 mg组-8.4%，36 mg组-11.2%，安慰剂组为-2.1%。申办方公布的疗效分析报告在最高剂量下约达12.4%。

必须抵制根据此表按疗效高低排序这些分子的诱惑。Amycretin的数字来自样本量较小的早期试验，时长更短，人群筛选更严格，终点为探索性。CagriSema和orforglipron的数字来自纳入数千名受试者的3期试验，其中脱落和依从性差异会把平均值拉低。跨试验比较（「cross-trial」）在方法学上是脆弱的，而且尚未发表任何amycretin与这两种分子的直接比较。若要深入了解每种策略，请参阅我们关于cagrilintide、orforglipron和semaglutide的指南。

Amycretin的公开时间线可以根据已发表论文、诺和诺德的新闻稿和临床试验登记库来梳理。

• 2024年至2025年初：早期试验的主要结果，口服和皮下两种剂型。
• 2025年6月：两项试验在《The Lancet》全文发表，在美国糖尿病协会年会上报告，并宣布两种剂型在体重管理领域进入3期。
• 2025年11月：公布2型糖尿病2期试验的主要结果。
• 2026年：3期研发项目启动。肥胖领域的试验以AMAZE项目名称登记（例如片剂剂型的AMAZE 9、针对亚洲人群的AMAZE 13），2型糖尿病领域的试验以AMBITION为名（例如AMBITION 7，在心血管高风险人群中将zenagamtide与甘精胰岛素进行比较）。

这些3期试验在ClinicalTrials.gov登记，受试者规模从数百人到数千人不等，按方案公布的主要完成日期在2028年至2030年之间。规模最大的心血管结局试验，其性质决定了它们耗时最长。

具体而言，这意味着截至2026年10月，amycretin尚无任何3期结果可用。上市许可申请只能在关键性试验揭盲之后提交，随后监管评审还会增加自身的时间。任何声称amycretin即将上市的消息都应持怀疑态度。

同样有必要提醒的是，成功进入3期并不保证成功。CagriSema就是例证：该复方当初公布的目标是实现约25%的体重降幅，最终按不同分析报告约为20%至23%，低于市场预期。早期试验结果常常高估关键性试验最终证实的水平。

已发表数据的局限性值得直接一一列出，因为它们决定了如何解读本文引用的所有数字。

• 样本量小：口服试验144名受试者，皮下试验125名，分布在多个剂量组中，因此每项比较的受试者人数很少。
• 时长短：口服剂型12周，皮下剂型最长36周，而竞争分子的3期试验为68至72周。
• 探索性终点：体重并非这些试验的主要终点，它们的设计目的是安全性和药理学。
• 人群经过筛选：受试者年轻，在最初的口服试验中无糖尿病，且体质指数范围受限。
• 缺少活性对照：仅与安慰剂比较，因此未能证明优于任何现有治疗。
• 身体成分和体重维持数据：不足以得出结论。

在监管层面，情况很明确：amycretin未获任何卫生主管机构批准，无论是FDA、EMA还是法国ANSM。它不在药房销售，没有任何合法处方，其唯一的获取途径是参加经批准的临床试验。

有一点值得强调以提高警惕。一些以「amycretin」名义呈现的产品由所谓「科研用」多肽卖家在网上出售。这些产品并非出自诺和诺德的研发项目，其化学身份、纯度和无菌性未经任何机构核验，而可靠地合成一种接近8 000道尔顿的酰化多肽并非易事。相关风险包括分子身份错误、杂质、微生物污染以及意外过量。这些产品不供人体使用，其法律状态因司法辖区而异。

医疗免责声明：本文仅用于教育和信息目的。它不能替代医疗咨询，不构成治疗建议，并有意不包含任何推荐剂量或给药方案。文中提及的剂量是受监管临床试验中所使用的剂量，不可照搬。如果您患有肥胖或糖尿病，请咨询具备资质的医疗专业人员。另请参阅我们的医疗免责声明。