Amycretin (amycrétine)

Амикретин (в англоязычной литературе часто пишется «amycretin», международное непатентованное наименование зенагамтид, код разработки NN9487) является экспериментальным пептидом, который разрабатывает Novo Nordisk. Его особенность состоит в том, что одна химическая молекула активирует две разные гормональные системы: рецептор GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и рецептор амилина. Такое вещество называют «унимолекулярным» агонистом или внутримолекулярным ко-агонистом, в отличие от комбинаций двух активных веществ.

Этот подход относится к волне инкретиномиметиков нового поколения, которые стремятся превзойти результаты, полученные с одними агонистами GLP-1, такими как семаглутид. Логика здесь фармакологическая: амилин и GLP-1 снижают потребление пищи через частично разные нейронные контуры, и в животных моделях их сочетание даёт не избыточный, а аддитивный эффект.

Параллельно разрабатывают две формы, что необычно для пептида такого размера: подкожную инъекцию один раз в неделю и таблетку один раз в сутки. По обеим формам проведены ранние испытания, полные результаты которых опубликованы в The Lancet в июне 2025 года, а затем представлены на конгрессе Американской диабетической ассоциации в том же году.

Статус молекулы нужно обозначить ясно: амикретин является разрабатываемым препаратом. Он не получил регистрационного удостоверения ни в США, ни в Европе, ни где-либо ещё. Доступные данные получены в испытаниях фаз 1, 1b/2a и 2, то есть в небольших исследованиях, задуманных прежде всего для оценки безопасности и переносимости, а не для доказательства долгосрочной клинической пользы.

Эта статья предназначена для научного информирования. Она не является медицинским заключением и не описывает никакой схемы применения. Любые вопросы о лечении ожирения или диабета относятся к компетенции медицинского специалиста.

Механизм в части GLP-1 сегодня хорошо охарактеризован. GLP-1 представляет собой кишечный гормон, который высвобождается после приёма пищи, глюкозозависимо стимулирует секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и действует на гипоталамические центры насыщения. Это цель семаглутида, лираглутида и, в непептидной форме, орфорглипрона.

Часть, связанная с амилином, опирается на другой гормон. Амилин секретируется вместе с инсулином бета-клетками поджелудочной железы. Он действует главным образом на рецепторы, расположенные в стволе мозга, в частности в area postrema и ядре одиночного пути. Эти рецепторы не являются отдельными структурами: они образуются при объединении рецептора кальцитонина с модулирующими белками (RAMP), поэтому агонисты амилина обычно сохраняют активность и на рецепторе кальцитонина. Преобладающий физиологический эффект называют сатиацией: это более раннее прекращение приёма пищи во время еды.

Теоретический интерес комбинации связан с этой дополнительностью: путь GLP-1 действует в основном на насыщение и метаболизм глюкозы, путь амилина на размер порций и на отдельные контуры ствола мозга. Доклинические работы на мышах и крысах, опубликованные в eBioMedicine в 2025 году, показали, что амикретин снижал потребление пищи и массу тела и улучшал несколько метаболических показателей в моделях ожирения, вызванного питанием. Эти результаты на животных не предопределяют величину эффекта у человека.

Конструкция в виде одной молекулы даёт практическое преимущество и одно ограничение. Преимущество: одна фармакокинетика, одна титрация, один профиль выведения, что упрощает разработку по сравнению с комбинацией двух пептидов с разными периодами полувыведения. Ограничение: соотношение между активностью на GLP-1 и активностью на амилине задано химией молекулы и не может настраиваться независимо, в отличие от свободной комбинации, такой как кагрилинтид плюс семаглутид.

Амикретин является крупным пептидом, примерно из 68 аминокислот, зарегистрированным под номером CAS 3005889-81-3 и внесённым в базы регуляторных веществ под названием зенагамтид. Публичные химические реестры приписывают ему молекулярную формулу C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆ и среднюю молекулярную массу около 7 846,60 g/mol, то есть почти в пять раз больше массы семаглутида. Эти данные взяты из баз данных веществ, а не из первичной публикации Novo Nordisk.

Описанная архитектура соответствует химерному пептиду: участок типа GLP-1 соединён коротким линкером из четырёх глицинов и глутамата с участком, который является агонистом рецептора амилина, а цепь амидирована на C-концевом участке. Последовательность части GLP-1 начинается с His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe, где остаток Aib (альфа-аминоизобутировая кислота) в положении 2 представляет классическую неприродную замену, которая защищает пептид от разрушения дипептидилпептидазой-4.

Длительный период полувыведения достигается ацилированием: боковая цепь на основе дикарбоновой кислоты C18, соединённая спейсерами AEEA и глутаматом, присоединена к лизину в части GLP-1. Эта липидная цепь способствует связыванию с альбумином плазмы, что замедляет почечное выведение и позволяет вводить препарат подкожно один раз в неделю.

Пероральная форма является самым трудным местом с точки зрения лекарственной формы. Добиться всасывания в пищеварительном тракте пептида массой почти 8 000 дальтон изначально сложно, и это видно по использованным дозам: в пероральных испытаниях изучали дозы порядка нескольких десятков миллиграммов в сутки, тогда как инъекционная форма действует в масштабе миллиграмма. Этот разрыв отражает очень низкую пероральную биодоступность, препятствие, которое уже встречалось с пероральным семаглутидом.

Некоторые спецификации поставщиков реагентов описывают амикретин как тройной агонист, включая рецептор кальцитонина. Это описание согласуется с фармакологией рецепторов амилина, у которых рецептор кальцитонина служит субъединицей, но клиническая программа Novo Nordisk представляет молекулу как агонист GLP-1 и амилина.

Первое исследование у человека («first-in-human») перорального амикретина опубликовано в The Lancet в 2025 году. Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1, проведённое у 144 участников взрослого возраста с избыточной массой тела или ожирением, без диабета, в возрасте от 18 до 55 лет. Испытание включало несколько частей: однократные возрастающие дозы, затем многократные возрастающие дозы, затем более длительную часть.

Основные цели касались безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики, а не влияния на массу тела. Масса тела была поисковым показателем, что требует осторожности при толковании приведённых процентов.

После 12 недель лечения среднее изменение массы тела составило -10,4 % в группе, получавшей до 50 мг в сутки, и -13,1 % в группе, получавшей до двух приёмов по 50 мг в сутки, против -1,2 % на плацебо. Эти значения, полученные всего за три месяца, привлекли внимание, поскольку большинство пероральных агонистов GLP-1 достигают сопоставимых величин за заметно более долгие сроки.

По переносимости нежелательные явления на фоне лечения зарегистрированы у 89 участников (62 %), всего 364 явления. Все они были лёгкой или умеренной степени, а их частота росла с дозой. Почти половина этих явлений относилась к желудочно-кишечному тракту: тошнота, рвота, снижение аппетита.

Выводы авторов сдержанны: пероральный амикретин оказался безопасным и переносимым в этой группе, и результаты обосновывали дальнейшую оценку его влияния на массу тела. Никаких выводов о клинической эффективности из испытания такого размера и такой длительности сделать нельзя. Приведённые здесь дозы являются исследовательскими дозами и не имеют значения рекомендации.

Второе исследование, опубликованное в The Lancet в 2025 году, касалось подкожного амикретина один раз в неделю у 125 человек с избыточной массой тела или ожирением. Его структура объединяла три задачи в одном протоколе: однократные возрастающие дозы, многократные возрастающие дозы и часть с зависимостью доза-эффект, где сравнивали несколько поддерживающих доз, при длительности лечения до 36 недель.

Поддерживающие дозы, изученные в части доза-эффект, составляли порядка 1,25 мг, 5 мг и 20 мг и вводились в течение 12 недель, тогда как повышение дозы доводили до 60 мг в неделю в группе с самой большой длительностью. Однократные дозы, оценённые в первой части, доходили до 1,0 мг.

Самый обсуждаемый результат относится к этой группе высокой дозы: расчётное среднее снижение массы тела до -24,3 % к 36-й неделе против -1,1 % на плацебо. Авторы также отметили отсутствие видимого плато или надира в конце периода лечения, что указывает на то, что кривая снижения массы тела ещё не достигла максимума. Сообщалось об улучшении уровня глюкозы натощак и других метаболических показателей.

Эти цифры следует читать такими, какие они есть. Это оценка из раннего испытания с небольшим числом участников в каждой группе, с плацебо, а не с активным препаратом сравнения, в отобранной группе людей, наблюдавшихся в условиях исследования. Снижение на 24,3 % в группе фазы 1b/2a не переносится механически в такой же результат в испытании фазы 3 с несколькими тысячами человек, где прекращение лечения и отклонения от режима сильно влияют на средние значения.

Профиль переносимости признан согласующимся с профилем других агонистов рецепторов GLP-1 и амилина: дозозависимые нежелательные явления, в основном со стороны пищеварительной системы, лёгкой или умеренной выраженности. На основании этих двух испытаний Novo Nordisk объявила в июне 2025 года о переходе амикретина к разработке фазы 3 для обеих форм.

Помимо ожирения, амикретин изучают при диабете 2 типа, что логично для молекулы, которая активирует путь GLP-1 и путь амилина, двух гормонов, участвующих в регуляции глюкозы после приёма пищи.

В ноябре 2025 года Novo Nordisk сообщила основные результаты испытания фазы 2, проведённого у людей с диабетом 2 типа. По этому сообщению, амикретин обеспечил статистически значимое снижение массы тела до 14,5 % к 36-й неделе, вместе со снижением гликированного гемоглобина (HbA1c) до 1,8 пункта для подкожной формы один раз в неделю и до 1,5 пункта для пероральной формы один раз в сутки.

По этим же данным, сообщённым спонсором, доля участников, достигших HbA1c ниже 7 %, доходила до 89,1 % с инъекционной формой и до 77,6 % с пероральной. Эти пороги соответствуют обычным целевым значениям глюкозы в международных рекомендациях при диабете 2 типа.

Важное методологическое уточнение: речь идёт об основных результатах, объявленных в сообщении компании, а не о публикации, прошедшей рецензирование, на момент написания этой статьи. Сообщения об основных результатах не дают ни всех показателей оценки, ни подробностей статистического анализа, ни полного набора данных по безопасности. Их доказательная ценность ниже, чем у опубликованной статьи с дополнительными материалами.

Тем не менее эти результаты побудили Novo Nordisk расширить основную программу амикретина на диабет 2 типа, с испытаниями фазы 3, отдельными от испытаний при ожирении.

Профиль нежелательных явлений, описанный в опубликованных испытаниях, преобладающе связан с пищеварительными расстройствами, чего и следует ожидать от молекулы, которая активирует и рецептор GLP-1, и рецептор амилина. В пероральном испытании фазы 1 желудочно-кишечные явления составляли около половины из 364 зарегистрированных нежелательных явлений: в первую очередь тошнота, рвота, снижение аппетита.

В обоих испытаниях постоянно проявляются три особенности:

• Дозозависимость: частота и выраженность явлений растут с дозой, что объясняет применение схем постепенного повышения дозы в протоколах.
• Лёгкая или умеренная выраженность: в пероральном испытании все зарегистрированные явления были лёгкой или умеренной степени тяжести.
• Предсказуемость для класса: исследователи сочли профиль сопоставимым с тем, который наблюдали в ранних исследованиях агонистов GLP-1, GLP-1/GIP и амилина.

В группах высокой дозы доля участников с пищеварительными явлениями была значительной, а тошнота и рвота отмечались у большинства людей, получавших самые высокие дозы. Эти сигналы переносимости составляют хорошо известное практическое ограничение класса: от них зависят скорость повышения дозы, реально достижимая максимальная доза и частота прекращения лечения.

Несколько вопросов безопасности остаются полностью открытыми, и испытания ранних фаз не могут их решить: влияние на состав тела, в частности на долю потерянной мышечной массы, последствия многолетнего лечения, динамика массы тела после прекращения, безопасность для сердечно-сосудистой системы, риск панкреатита, влияние на желчный пузырь и лекарственные взаимодействия, связанные с замедлением опорожнения желудка. Именно это и составляет предмет испытаний фазы 3 и исследований долгосрочной безопасности.

Предупреждение: никакая информация в этом разделе не является рекомендацией к применению. Амикретин доступен только в рамках контролируемых клинических исследований.

Три очень разные стратегии сегодня спорят за поле после семаглутида, и полезно различать их на уровне понятий, прежде чем смотреть на цифры.

CagriSema объединяет две отдельные молекулы в одной инъекции раз в неделю: кагрилинтид, аналог амилина длительного действия, и семаглутид, агонист рецептора GLP-1. Биологическая цель двойная, как у амикретина, но достигается комбинацией активных веществ. В испытании фазы 3 REDEFINE 1, проведённом у 3 417 взрослых, расчётное среднее изменение массы тела к 68-й неделе составило -20,4 % на CagriSema против -3,0 % на плацебо в опубликованном основном анализе. Так называемые анализы «исследуемого продукта», которые моделируют полное соблюдение режима, дали около 22,7 % на CagriSema, 16,1 % на семаглутиде 2,4 мг, 11,8 % на кагрилинтиде 2,4 мг и 2,3 % на плацебо. Параллельное испытание, REDEFINE 2, оценивало ту же комбинацию у людей, которые живут с диабетом 2 типа.

Орфорглипрон идёт другим путём: это не пептид, а малая непептидная молекула, агонист рецептора GLP-1, которую принимают внутрь без особых ограничений по приёму пищи. В испытании фазы 3 ATTAIN-1, проведённом у 3 127 взрослых, которые живут с ожирением без диабета, среднее изменение массы тела к 72-й неделе составило -7,5 % при 6 мг, -8,4 % при 12 мг и -11,2 % при 36 мг против -2,1 % на плацебо. Анализы эффективности, сообщённые спонсором, дали до примерно 12,4 % на самой высокой дозе.

Соблазну расставить эти молекулы по эффективности на основе таблицы нужно противостоять. Цифры амикретина получены в небольших ранних испытаниях, с более короткими сроками, более отобранными группами и поисковыми показателями. Цифры CagriSema и орфорглипрона получены в испытаниях фазы 3 с несколькими тысячами участников, где отказы от лечения и отклонения от режима тянут средние значения вниз. Сравнения между испытаниями («cross-trial») методологически непрочны, и ни одного прямого сравнения амикретина с этими двумя молекулами не опубликовано. Чтобы подробнее изучить каждый подход, смотрите наши руководства по кагрилинтиду, орфорглипрону и семаглутиду.

Публичную хронологию амикретина можно восстановить по публикациям, сообщениям Novo Nordisk и регистрам клинических исследований.

• 2024 год и начало 2025 года: основные результаты ранних испытаний пероральной и подкожной форм.
• Июнь 2025 года: полная публикация двух испытаний в The Lancet, доклад на конгрессе Американской диабетической ассоциации и объявление о переходе к фазе 3 для обеих форм в лечении избыточной массы тела.
• Ноябрь 2025 года: сообщение об основных результатах испытания фазы 2 при диабете 2 типа.
• 2026 год: начало программы фазы 3. Испытания при ожирении зарегистрированы под названием программы AMAZE (например, AMAZE 9 для формы в таблетках, AMAZE 13 для азиатской популяции), а испытания при диабете 2 типа под названием AMBITION (например, AMBITION 7, где зенагамтид сравнивают с инсулином гларгин у людей с высоким сердечно-сосудистым риском).

Эти испытания фазы 3 зарегистрированы на ClinicalTrials.gov, с числом участников от нескольких сотен до нескольких тысяч и объявленными датами основного завершения в период с 2028 по 2030 год в зависимости от протокола. Испытания сердечно-сосудистых исходов, у которых самое большое число участников, по своей природе самые длительные.

На практике это означает, что в октябре 2026 года не было доступно ни одного результата фазы 3 по амикретину. Заявку на регистрацию можно подать только после прочтения основных испытаний, а регуляторная оценка затем добавит собственный срок. Любое заявление о скором появлении амикретина в продаже следует воспринимать со скепсисом.

Полезно также напомнить, что успешный переход к фазе 3 не гарантирует успеха. Пример CagriSema это показывает: комбинацию объявляли с целью снижения массы тела около 25 %, а в итоге сообщили примерно от 20 до 23 % в зависимости от анализа, ниже ожиданий рынка. Результаты ранних фаз часто завышают то, что подтверждают основные испытания.

Ограничения опубликованных данных стоит перечислить прямо, поскольку от них зависит чтение всех цифр, приведённых в этой статье.

• Малое число участников: 144 участника в пероральном испытании, 125 в подкожном, распределённые по многим группам доз, из-за чего на каждое сравнение остаётся мало людей.
• Короткие сроки: 12 недель для пероральной формы, до 36 недель для подкожной, против 68 и 72 недель в испытаниях фазы 3 конкурирующих молекул.
• Поисковые показатели: масса тела не была основным показателем этих испытаний, задуманных для оценки безопасности и фармакологии.
• Отобранные группы: молодые участники, без диабета в первом пероральном испытании, с узкими границами индекса массы тела.
• Отсутствие активного препарата сравнения: сравнение только с плацебо, поэтому превосходство над существующим лечением не показано.
• Данные о составе тела и удержании массы тела: недостаточны для выводов.

С регуляторной точки зрения ситуация однозначна: амикретин не одобрен ни одним органом здравоохранения, ни FDA, ни EMA, ни ANSM. Он не продаётся в аптеках, не назначается по закону, а единственной формой доступа к нему остаётся участие в разрешённом клиническом исследовании.

Стоит подчеркнуть один момент. Продукты, представленные как «amycretin», предлагают в интернете продавцы так называемых «исследовательских» пептидов. Эти продукты не происходят из программы Novo Nordisk, их химическая идентичность, чистота и стерильность не проверены никаким органом, а надёжный синтез ацилированного пептида массой почти 8 000 дальтон не является простой задачей. Связанные риски включают неверную молекулярную идентичность, примеси, микробное загрязнение и непреднамеренную передозировку. Эти продукты не предназначены для применения у человека, и их правовой статус различается в разных юрисдикциях.

Медицинское предупреждение: эта статья имеет исключительно образовательную и информационную цель. Она не заменяет консультацию врача, не является лечебной рекомендацией и намеренно не содержит ни рекомендуемых дозировок, ни схем введения. Указанные дозы использовались в контролируемых клинических исследованиях и не переносимы на практику. Если вы живёте с ожирением или диабетом, обратитесь к квалифицированному медицинскому специалисту. Смотрите также наше медицинское предупреждение.