Amycretin (amycrétine)

L'amycrétine (souvent écrite « amycretin » dans la littérature anglophone, dénomination commune internationale zénagamtide, code de développement NN9487) est un peptide expérimental développé par Novo Nordisk. Sa particularité est d'activer deux systèmes hormonaux distincts avec une seule entité chimique : le récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le récepteur de l'amyline. On parle d'agoniste « unimoléculaire » ou de co-agoniste intramoléculaire, par opposition aux associations de deux principes actifs.

Cette approche s'inscrit dans la vague des incrétinomimétiques de nouvelle génération, qui cherchent à dépasser les résultats obtenus avec les agonistes GLP-1 seuls comme le sémaglutide. La logique est pharmacologique : l'amyline et le GLP-1 réduisent la prise alimentaire par des circuits neuronaux partiellement différents, et leur combinaison produit dans les modèles animaux un effet additif plutôt que redondant.

Deux formulations sont développées en parallèle, ce qui est inhabituel pour un peptide de cette taille : une injection sous-cutanée hebdomadaire et un comprimé quotidien. Les deux ont fait l'objet d'essais précoces dont les résultats complets ont été publiés dans The Lancet en juin 2025, puis présentés au congrès de l'American Diabetes Association la même année.

Il faut être clair sur le statut de la molécule : l'amycrétine est un médicament en développement. Elle n'a reçu aucune autorisation de mise sur le marché, ni aux États-Unis, ni en Europe, ni ailleurs. Les données disponibles proviennent d'essais de phase 1, 1b/2a et 2, c'est-à-dire d'études de petite taille conçues d'abord pour évaluer la sécurité et la tolérance, pas pour démontrer un bénéfice clinique à long terme.

Cet article est destiné à l'information scientifique. Il ne constitue pas un avis médical et ne décrit aucun protocole d'utilisation. Toute question relative au traitement de l'obésité ou du diabète relève d'un professionnel de santé.

Le volet GLP-1 du mécanisme est aujourd'hui bien caractérisé. Le GLP-1 est une hormone intestinale libérée après les repas qui stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante, freine la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et agit sur les centres hypothalamiques de la satiété. C'est la cible du sémaglutide, du liraglutide et, sous forme non peptidique, de l'orforglipron.

Le volet amyline repose sur une hormone différente. L'amyline est co-sécrétée avec l'insuline par les cellules bêta du pancréas. Elle agit principalement sur des récepteurs situés dans le tronc cérébral, en particulier l'area postrema et le noyau du tractus solitaire. Ces récepteurs ne sont pas des entités isolées : ils résultent de l'association du récepteur de la calcitonine avec des protéines modulatrices (RAMP), ce qui explique que les agonistes de l'amyline conservent généralement une activité sur le récepteur de la calcitonine. L'effet physiologique dominant est une satiation, c'est-à-dire un arrêt plus précoce de la prise alimentaire au cours du repas.

L'intérêt théorique de la combinaison tient à cette complémentarité : la voie GLP-1 agit surtout sur la satiété et le métabolisme du glucose, la voie amyline sur la taille des repas et sur des circuits du tronc cérébral distincts. Les travaux précliniques conduits chez la souris et le rat, publiés dans eBioMedicine en 2025, ont montré que l'amycrétine réduisait la prise alimentaire et le poids corporel et améliorait plusieurs paramètres métaboliques dans des modèles d'obésité induite par l'alimentation. Ces résultats animaux ne préjugent pas de l'ampleur de l'effet chez l'humain.

La construction en une seule molécule présente un avantage pratique et une contrainte. L'avantage : une seule pharmacocinétique, une seule titration, un seul profil d'élimination, ce qui simplifie le développement par rapport à une association de deux peptides aux demi-vies différentes. La contrainte : le rapport entre activité GLP-1 et activité amyline est fixé par la chimie de la molécule et ne peut pas être ajusté indépendamment, contrairement à une association libre comme le cagrilintide plus sémaglutide.

L'amycrétine est un peptide de grande taille, d'environ 68 acides aminés, enregistré sous le numéro CAS 3005889-81-3 et répertorié dans les bases de substances réglementaires sous le nom zénagamtide. Les registres chimiques publics lui attribuent la formule brute C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆ et une masse moléculaire moyenne d'environ 7 846,60 g/mol, soit près de cinq fois la masse du sémaglutide. Ces données proviennent de bases de données de substances et non d'une publication primaire de Novo Nordisk.

L'architecture décrite est celle d'un peptide chimérique : une portion de type GLP-1 est reliée par un court linker de quatre glycines et un glutamate à une portion agoniste du récepteur de l'amyline, la chaîne étant amidée à son extrémité C-terminale. La séquence de la partie GLP-1 débute par His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe, où le résidu Aib (acide alpha-aminoisobutyrique) en position 2 est une substitution non naturelle classique qui protège le peptide de la dégradation par la dipeptidyl peptidase-4.

La demi-vie longue est obtenue par acylation : une chaîne latérale à base de diacide C18, reliée par des espaceurs AEEA et un glutamate, est greffée sur une lysine de la partie GLP-1. Cette chaîne lipidique favorise la liaison à l'albumine plasmatique, ce qui ralentit l'élimination rénale et permet une administration hebdomadaire par voie sous-cutanée.

La version orale est le point le plus délicat sur le plan galénique. Faire absorber par le tube digestif un peptide de près de 8 000 daltons est intrinsèquement difficile, et cela se lit dans les doses utilisées : les essais oraux ont exploré des doses de l'ordre de plusieurs dizaines de milligrammes par jour, là où la forme injectable agit à l'échelle du milligramme. Cet écart reflète une biodisponibilité orale très faible, un obstacle déjà rencontré avec le sémaglutide oral.

Certaines fiches de fournisseurs de réactifs décrivent l'amycrétine comme un agoniste triple, incluant le récepteur de la calcitonine. Cette description est cohérente avec la pharmacologie des récepteurs de l'amyline, qui partagent le récepteur de la calcitonine comme sous-unité, mais le programme clinique de Novo Nordisk la présente comme un agoniste GLP-1 et amyline.

L'essai premier chez l'humain (« first-in-human ») de l'amycrétine orale a été publié dans The Lancet en 2025. Il s'agit d'une étude de phase 1 en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, menée chez 144 participants adultes en surpoids ou en situation d'obésité, sans diabète, âgés de 18 à 55 ans. L'essai comportait plusieurs parties : doses uniques ascendantes, puis doses multiples ascendantes, puis une partie à plus long terme.

Les objectifs principaux portaient sur la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, et non sur l'efficacité pondérale. Le poids corporel était un critère exploratoire, ce qui impose de la prudence dans l'interprétation des pourcentages rapportés.

Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du poids corporel a été de -10,4 % dans le groupe traité jusqu'à 50 mg par jour et de -13,1 % dans le groupe traité jusqu'à deux prises de 50 mg par jour, contre -1,2 % sous placebo. Ces valeurs, obtenues en trois mois seulement, ont retenu l'attention parce que la plupart des agonistes GLP-1 oraux atteignent des amplitudes comparables sur des durées nettement plus longues.

Sur le plan de la tolérance, des événements indésirables survenus sous traitement ont été rapportés chez 89 participants (62 %), pour un total de 364 événements. Tous ont été d'intensité légère ou modérée, et leur fréquence augmentait avec la dose. Près de la moitié de ces événements étaient de nature gastro-intestinale : nausées, vomissements, diminution de l'appétit.

Les conclusions des auteurs sont mesurées : l'amycrétine orale est apparue sûre et tolérable dans cette population, et les résultats justifiaient la poursuite de l'évaluation de ses propriétés sur le poids. Aucune conclusion sur l'efficacité clinique ne peut être tirée d'un essai de cette taille et de cette durée. Les doses citées ici sont des doses d'étude et n'ont aucune valeur de recommandation.

Le second essai publié dans The Lancet en 2025 portait sur l'amycrétine sous-cutanée hebdomadaire chez 125 personnes en surpoids ou en situation d'obésité. Son architecture combinait trois objectifs dans un même protocole : doses uniques ascendantes, doses multiples ascendantes, et une partie dose-réponse comparant plusieurs doses d'entretien, pour une durée de traitement allant jusqu'à 36 semaines.

Les doses d'entretien explorées dans la partie dose-réponse étaient de l'ordre de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg administrées pendant 12 semaines, tandis que l'escalade de dose a été poussée jusqu'à 60 mg par semaine dans le bras de plus longue durée. Les doses uniques évaluées lors de la première partie allaient jusqu'à 1,0 mg.

Le résultat le plus commenté concerne ce bras à dose élevée : une réduction pondérale moyenne estimée allant jusqu'à -24,3 % à 36 semaines, contre -1,1 % sous placebo. Les auteurs ont également noté l'absence de plateau ou de nadir apparent en fin de période de traitement, ce qui suggère que la courbe de perte de poids n'avait pas encore atteint son maximum. Des améliorations de la glycémie à jeun et d'autres paramètres métaboliques ont été rapportées.

Ces chiffres doivent être lus pour ce qu'ils sont. Il s'agit d'une estimation issue d'un essai précoce comportant un nombre réduit de participants par bras, avec un comparateur placebo et non un comparateur actif, dans une population sélectionnée et suivie dans des conditions d'essai. Une réduction de 24,3 % dans un bras de phase 1b/2a ne se traduit pas mécaniquement par le même résultat dans un essai de phase 3 portant sur plusieurs milliers de personnes, où les arrêts de traitement et les écarts d'observance pèsent lourdement sur les moyennes.

Le profil de tolérance rapporté a été jugé cohérent avec celui des autres agonistes des récepteurs du GLP-1 et de l'amyline : des événements indésirables dose-dépendants, essentiellement digestifs, d'intensité légère à modérée. Sur la base de ces deux essais, Novo Nordisk a annoncé en juin 2025 le passage de l'amycrétine en développement de phase 3 pour les deux formulations.

Au-delà de l'obésité, l'amycrétine est évaluée dans le diabète de type 2, une indication logique pour une molécule qui active la voie du GLP-1 et celle de l'amyline, deux hormones impliquées dans la régulation glycémique postprandiale.

En novembre 2025, Novo Nordisk a communiqué les résultats principaux d'un essai de phase 2 conduit chez des personnes atteintes de diabète de type 2. Selon ce communiqué, l'amycrétine a permis une réduction pondérale statistiquement significative allant jusqu'à 14,5 % à 36 semaines, accompagnée de réductions de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) allant jusqu'à 1,8 point pour la forme sous-cutanée hebdomadaire et jusqu'à 1,5 point pour la forme orale quotidienne.

Toujours selon ces données communiquées par le promoteur, la proportion de participants atteignant une HbA1c inférieure à 7 % s'élevait jusqu'à 89,1 % avec la forme injectable et jusqu'à 77,6 % avec la forme orale. Ces seuils correspondent aux cibles glycémiques usuelles des recommandations internationales dans le diabète de type 2.

Une précision méthodologique importante : il s'agit de résultats principaux annoncés par communiqué de société, et non d'une publication revue par des pairs au moment de la rédaction de cet article. Les communiqués de résultats principaux ne donnent ni la totalité des critères d'évaluation, ni le détail des analyses statistiques, ni l'ensemble des données de sécurité. Leur valeur probante est inférieure à celle d'un article publié avec son matériel supplémentaire.

Ces résultats ont néanmoins conduit Novo Nordisk à élargir le programme pivot de l'amycrétine au diabète de type 2, avec des essais de phase 3 distincts de ceux consacrés à l'obésité.

Le profil d'effets indésirables décrit dans les essais publiés est dominé par les troubles digestifs, ce qui est attendu pour une molécule qui active à la fois le récepteur du GLP-1 et celui de l'amyline. Dans l'essai de phase 1 oral, les événements gastro-intestinaux représentaient environ la moitié des 364 événements indésirables enregistrés : nausées, vomissements, diminution de l'appétit en premier lieu.

Trois caractéristiques ressortent de manière constante dans les deux essais :

• Dose-dépendance : la fréquence et l'intensité des événements augmentent avec la dose, ce qui explique le recours à des schémas d'escalade progressive dans les protocoles.
• Intensité légère à modérée : dans l'essai oral, l'ensemble des événements rapportés étaient de sévérité légère ou modérée.
• Prévisibilité de classe : les investigateurs ont jugé le profil comparable à celui observé dans les études précoces des agonistes GLP-1, GLP-1/GIP et amyline.

Dans les bras à dose élevée, la proportion de participants concernés par des événements digestifs était importante, avec des taux de nausées et de vomissements majoritaires parmi les personnes exposées aux doses les plus fortes. Ces signaux de tolérance constituent une limite pratique bien connue de la classe : ils conditionnent la vitesse d'escalade, la dose maximale réellement atteignable et le taux d'arrêt de traitement.

Plusieurs questions de sécurité restent entières et ne peuvent pas être tranchées par des essais de phase précoce : les effets sur la composition corporelle, et notamment la part de masse maigre perdue, les effets d'un traitement prolongé sur plusieurs années, le devenir du poids après arrêt, la sécurité cardiovasculaire, le risque de pancréatite, les effets sur la vésicule biliaire, et les interactions médicamenteuses liées au ralentissement de la vidange gastrique. Ce sont précisément les objets des essais de phase 3 et des études de sécurité à long terme.

Avertissement : aucune information de cette section ne constitue une recommandation d'utilisation. L'amycrétine n'est disponible que dans le cadre d'essais cliniques encadrés.

Trois stratégies très différentes se disputent aujourd'hui le terrain de l'après-sémaglutide, et il est utile de les distinguer sur le plan conceptuel avant de regarder les chiffres.

CagriSema associe deux molécules distinctes dans une même injection hebdomadaire : le cagrilintide, analogue de l'amyline à longue durée d'action, et le sémaglutide, agoniste du récepteur du GLP-1. Même cible biologique double que l'amycrétine, mais par une association de principes actifs. Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 1, conduit chez 3 417 adultes, la variation moyenne estimée du poids à 68 semaines a été de -20,4 % sous CagriSema contre -3,0 % sous placebo pour l'analyse principale publiée. Les analyses dites « produit d'essai », qui modélisent une observance complète, ont donné environ 22,7 % sous CagriSema, 16,1 % sous sémaglutide 2,4 mg, 11,8 % sous cagrilintide 2,4 mg et 2,3 % sous placebo. Un essai parallèle, REDEFINE 2, a évalué la même association chez des personnes vivant avec un diabète de type 2.

L'orforglipron suit une voie différente : ce n'est pas un peptide mais une petite molécule non peptidique agoniste du récepteur du GLP-1, administrée par voie orale sans contrainte alimentaire particulière. Dans l'essai de phase 3 ATTAIN-1, mené chez 3 127 adultes vivant avec une obésité sans diabète, la variation moyenne du poids à 72 semaines a été de -7,5 % à 6 mg, -8,4 % à 12 mg et -11,2 % à 36 mg, contre -2,1 % sous placebo. Les analyses d'efficacité communiquées par le promoteur ont rapporté jusqu'à environ 12,4 % à la dose la plus élevée.

La tentation de classer ces molécules par ordre d'efficacité à partir de ce tableau doit être résistée. Les chiffres de l'amycrétine proviennent d'essais précoces de petite taille, avec des durées plus courtes, des populations plus sélectionnées et des critères exploratoires. Ceux de CagriSema et de l'orforglipron proviennent d'essais de phase 3 de plusieurs milliers de participants, où les abandons et les écarts d'observance tirent les moyennes vers le bas. Les comparaisons entre essais (« cross-trial ») sont méthodologiquement fragiles, et aucune comparaison directe entre l'amycrétine et ces deux molécules n'a été publiée. Pour approfondir chaque approche, voir nos guides sur le cagrilintide, l'orforglipron et le sémaglutide.

Le calendrier public de l'amycrétine peut être retracé à partir des publications, des communiqués de Novo Nordisk et des registres d'essais cliniques.

• 2024 et début 2025 : résultats principaux des essais précoces, formes orale et sous-cutanée.
• Juin 2025 : publication complète des deux essais dans The Lancet, présentation au congrès de l'American Diabetes Association, et annonce du passage en phase 3 pour les deux formulations dans la prise en charge du poids.
• Novembre 2025 : communiqué des résultats principaux de l'essai de phase 2 dans le diabète de type 2.
• 2026 : lancement du programme de phase 3. Les essais consacrés à l'obésité sont enregistrés sous le nom de programme AMAZE (par exemple AMAZE 9 pour la forme en comprimés, AMAZE 13 pour une population asiatique), et ceux consacrés au diabète de type 2 sous le nom AMBITION (par exemple AMBITION 7, qui compare le zénagamtide à l'insuline glargine chez des personnes à risque cardiovasculaire élevé).

Ces essais de phase 3 sont enregistrés sur ClinicalTrials.gov avec des effectifs de plusieurs centaines à plusieurs milliers de participants et des dates d'achèvement principal annoncées à l'horizon 2028 à 2030 selon les protocoles. Les essais de résultats cardiovasculaires, qui comptent les effectifs les plus importants, sont par nature les plus longs.

Concrètement, cela signifie qu'aucun résultat de phase 3 sur l'amycrétine n'était disponible en octobre 2026. Le dépôt d'un dossier d'autorisation ne pourra intervenir qu'après la lecture des essais pivots, et l'évaluation réglementaire ajoutera ensuite son propre délai. Toute annonce de disponibilité imminente de l'amycrétine doit être considérée avec scepticisme.

Il est également utile de rappeler qu'un passage réussi en phase 3 ne garantit pas le succès. Le cas de CagriSema l'illustre : l'association avait été annoncée avec un objectif de réduction pondérale d'environ 25 % et a finalement rapporté environ 20 à 23 % selon les analyses, en deçà des attentes du marché. Les résultats de phase précoce surestiment fréquemment ce que confirment les essais pivots.

Les limites des données publiées méritent d'être énumérées sans détour, car elles conditionnent la lecture de tous les chiffres cités dans cet article.

• Effectifs réduits : 144 participants pour l'essai oral, 125 pour l'essai sous-cutané, répartis en de nombreux bras de dose, ce qui laisse peu de participants par comparaison.
• Durées courtes : 12 semaines pour la forme orale, jusqu'à 36 semaines pour la forme sous-cutanée, contre 68 à 72 semaines pour les essais de phase 3 des molécules concurrentes.
• Critères exploratoires : le poids corporel n'était pas le critère principal de ces essais, conçus pour la sécurité et la pharmacologie.
• Populations sélectionnées : participants jeunes, sans diabète dans l'essai oral initial, avec des bornes d'indice de masse corporelle restreintes.
• Absence de comparateur actif : comparaison au placebo uniquement, donc aucune démonstration de supériorité sur un traitement existant.
• Données de composition corporelle et de maintien du poids : insuffisantes pour conclure.

Sur le plan réglementaire, la situation est univoque : l'amycrétine n'est approuvée par aucune autorité de santé, ni la FDA, ni l'EMA, ni l'ANSM. Elle n'est pas disponible en pharmacie, ne fait l'objet d'aucune prescription légale, et son seul cadre d'accès est la participation à un essai clinique autorisé.

Un point de vigilance mérite d'être souligné. Des produits présentés comme de l'« amycretin » sont proposés en ligne par des vendeurs de peptides dits « de recherche ». Ces produits ne proviennent pas du programme de Novo Nordisk, leur identité chimique, leur pureté et leur stérilité ne sont vérifiées par aucune autorité, et la synthèse fiable d'un peptide acylé de près de 8 000 daltons n'est pas triviale. Les risques associés incluent une identité moléculaire incorrecte, des impuretés, une contamination microbienne et un surdosage involontaire. Ces produits ne sont pas destinés à l'usage humain et leur statut légal varie selon les juridictions.

Avertissement médical : cet article a une finalité exclusivement éducative et informative. Il ne remplace pas une consultation médicale, ne constitue pas un conseil thérapeutique et ne contient volontairement aucune posologie recommandée ni protocole d'administration. Les doses mentionnées sont celles utilisées dans des essais cliniques encadrés et ne sont pas transposables. Si vous vivez avec une obésité ou un diabète, adressez-vous à un professionnel de santé qualifié. Voir également notre avertissement médical.