Mazdutide

Pendant une quinzaine d'années, la pharmacologie des incrétines a reposé sur une seule cible : le récepteur du GLP-1. Puis le tirzépatide a montré qu'ajouter une seconde cible (le récepteur du GIP) pouvait amplifier l'effet métabolique. Le mazdutide explore une autre combinaison, plus ancienne conceptuellement et longtemps jugée contre-intuitive : associer l'agonisme GLP-1 à l'agonisme du récepteur du glucagon. En juin 2025, il est devenu le premier médicament de cette classe à obtenir une autorisation de mise sur le marché, en Chine.

Le mazdutide est connu sous plusieurs identifiants selon le contexte : IBI362 chez Innovent Biologics, LY3305677 (ou OXM-3) chez Eli Lilly, qui en est le concepteur. Chimiquement, il s'agit d'un analogue synthétique de l'oxyntomoduline, une hormone intestinale naturelle issue du clivage du proglucagon et qui active physiologiquement les deux récepteurs. La molécule compte 34 résidus, avec une substitution par un acide aminé non naturel (Aib) en position 2 pour résister à la dégradation par la DPP-4, et une chaîne d'acide gras à vingt carbones greffée sur une lysine via un bras de liaison. Cette acylation favorise la liaison à l'albumine plasmatique et permet une administration sous-cutanée hebdomadaire.

Le développement est partagé géographiquement. Eli Lilly a concédé à Innovent Biologics les droits pour la Chine élargie en 2019, dans le cadre d'un partenariat déjà ancien entre les deux sociétés, et conserve les droits pour le reste du monde. C'est donc Innovent qui a mené les grands essais de phase 3 chinois (programmes GLORY dans l'obésité et DREAMS dans le diabète de type 2) et déposé le dossier auprès de l'autorité chinoise, tandis que Lilly a conduit un essai de phase 2 aux États-Unis.

Ce guide fait le point sur ce qui est établi, ce qui est en cours et ce qui reste inconnu : mécanisme, périmètre exact de l'approbation chinoise, données d'efficacité chiffrées, profil de tolérance, statut réglementaire hors de Chine et positionnement face au survodutide (même mécanisme) et au tirzépatide (mécanisme différent). Pour replacer ces molécules dans leur contexte, vous pouvez consulter notre panorama des incrétines de nouvelle génération.

Avertissement : ce contenu est fourni à titre informatif et éducatif. Il ne constitue pas un avis médical, ne propose aucune posologie et ne doit pas servir de base à une décision thérapeutique. Toute question concernant un traitement de l'obésité ou du diabète doit être adressée à un médecin.

Le versant GLP-1 du mazdutide reproduit les effets bien caractérisés de cette classe. L'activation du récepteur du GLP-1 au niveau central réduit l'appétit et augmente la sensation de satiété, ralentit la vidange gastrique, stimule la sécrétion d'insuline de manière dépendante du glucose et freine la sécrétion de glucagon endogène en situation d'hyperglycémie. C'est ce versant qui explique l'essentiel de la baisse de la prise alimentaire et une large part de l'amélioration glycémique.

Le versant glucagon est plus inattendu. Le glucagon est historiquement l'hormone de l'hyperglycémie : il mobilise le glycogène hépatique et stimule la néoglucogenèse. Mais il exerce aussi des effets métaboliques favorables lorsqu'il est activé de façon chronique et modérée : augmentation de la dépense énergétique au repos, stimulation de la lipolyse et de l'oxydation des graisses, et réduction du contenu lipidique hépatique. L'idée du double agonisme est d'exploiter ces effets tout en neutralisant le risque hyperglycémiant grâce à la composante GLP-1, qui agit comme un garde-fou insulinotrope. Autrement dit, le GLP-1 réduit les entrées caloriques, le glucagon augmente les sorties.

Cette double action est le mécanisme attribué à l'oxyntomoduline naturelle, dont le mazdutide est un dérivé stabilisé. Les données précliniques publiées indiquent une affinité du même ordre de grandeur pour les deux récepteurs humains, ce qui distingue cette molécule des agonistes GLP-1 purs comme le sémaglutide ou le dulaglutide. L'équilibre exact entre les deux activités varie d'une molécule à l'autre au sein de la classe, et c'est précisément ce ratio qui différencie le mazdutide du survodutide.

Sur le plan pharmacocinétique, les deux modifications structurelles (l'Aib en position 2 et l'acylation par un diacide à vingt carbones) prolongent suffisamment la demi-vie pour autoriser une injection hebdomadaire. Comme pour les autres molécules de la famille, la dose est atteinte par paliers successifs sur plusieurs semaines dans les essais cliniques, afin de limiter les effets digestifs. Les schémas d'escalade utilisés dans les protocoles ne sont pas détaillés ici : ils relèvent strictement de la prescription médicale.

Le mazdutide a obtenu sa première approbation mondiale en Chine en juin 2025, auprès de la National Medical Products Administration (NMPA), sous le nom commercial Xinermei. L'indication autorisée porte sur la gestion du poids à long terme chez l'adulte présentant un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 28 kg/m², ou supérieur ou égal à 24 kg/m² associé à au moins une comorbidité liée au poids. Ces seuils sont ceux retenus en Chine pour définir l'obésité et le surpoids, et ils sont plus bas que les seuils occidentaux habituels de 30 et 27 kg/m².

Une seconde indication a été approuvée en septembre 2025, toujours en Chine : le contrôle glycémique chez l'adulte atteint de diabète de type 2. Le mazdutide dispose donc, sur ce marché, du même double périmètre que les agonistes GLP-1 les plus établis, avec une approbation obésité précédant l'approbation diabète.

Ces deux décisions font du mazdutide le premier double agoniste des récepteurs du glucagon et du GLP-1 autorisé dans un pays, avant le survodutide de Boehringer Ingelheim et Zealand Pharma, qui suit la même voie mécanistique mais dont le programme de phase 3 a été finalisé plus tardivement. C'est aussi un jalon notable pour la recherche pharmaceutique chinoise : la publication de l'essai pivot GLORY-1 dans le New England Journal of Medicine a été présentée comme la première parution dans cette revue d'un essai portant sur un médicament métabolique et endocrinien développé en Chine.

En dehors de la Chine, la situation est tout autre. À la date de rédaction de ce guide, le mazdutide n'est approuvé ni par la Food and Drug Administration américaine, ni par l'Agence européenne des médicaments, ni par aucune autre grande agence occidentale. Il n'est donc disponible légalement, sur prescription, que sur son marché d'origine. Le statut légal des substances de cette catégorie varie selon les juridictions, et la détention ou l'importation d'un médicament non autorisé peut constituer une infraction dans de nombreux pays.

GLORY-1 (NCT05607680) est l'essai pivot. Il s'agit d'un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené en Chine chez 610 adultes de 18 à 75 ans en surpoids ou obèses, randomisés entre deux doses de mazdutide (4 mg et 6 mg) et un placebo, en administration sous-cutanée hebdomadaire pendant 48 semaines. Les deux critères principaux étaient évalués à la semaine 32 : la variation du poids en pourcentage et la proportion de participants perdant au moins 5 % de leur poids initial.

Les deux critères principaux ont été atteints. À la semaine 32, la variation moyenne du poids corporel était de -10,09 % dans le groupe 4 mg et de -12,55 % dans le groupe 6 mg. Une perte d'au moins 5 % a été observée chez 76,3 % des participants sous 4 mg et 84,0 % des participants sous 6 mg, contre 10,9 % sous placebo. À la semaine 48, la variation moyenne atteignait -11,00 % sous 4 mg et -14,01 % sous 6 mg, contre +0,30 % sous placebo. L'ensemble des critères secondaires clés a également été satisfait, notamment les proportions de participants perdant au moins 10 % ou au moins 15 % du poids initial, ainsi que les variations du tour de taille, de la pression artérielle systolique, des triglycérides, du cholestérol LDL, du cholestérol total, de l'acide urique sérique et de l'alanine aminotransférase.

GLORY-2 a ensuite testé une dose plus élevée, 9 mg, chez 461 adultes chinois atteints d'obésité modérée à sévère (âge moyen 34 ans, IMC moyen 34 kg/m², dont 16 % de patients diabétiques de type 2). Après 60 semaines, la réduction pondérale moyenne était de 16,65 % dans le groupe mazdutide contre 1,50 % sous placebo. Les auteurs soulignent que ce bénéfice s'est accompagné d'une fréquence accrue d'effets indésirables digestifs par rapport au placebo.

Ces résultats prolongent ceux de la phase 2 publiée en 2023, qui avait exploré des doses allant jusqu'à 6 mg sur 24 semaines chez des adultes chinois en surpoids ou obèses. Les variations moyennes du poids à la semaine 24 y étaient de -6,7 % à 3 mg, -10,4 % à 4,5 mg et -11,3 % à 6 mg, contre +1,0 % sous placebo. La relation dose-réponse observée dans tout le programme est donc cohérente, ce qui constitue un argument de plausibilité pharmacologique important.

Deux réserves méthodologiques méritent d'être gardées en tête. D'abord, ces essais ont été menés quasi exclusivement dans une population chinoise, avec des IMC de départ nettement inférieurs à ceux des grands essais occidentaux : la transposabilité des chiffres absolus n'est donc pas automatique. Ensuite, le comparateur est le placebo, et non un agoniste GLP-1 de référence, ce qui interdit toute conclusion de supériorité face au sémaglutide ou au tirzépatide dans l'indication obésité.

Le programme DREAMS évalue le mazdutide chez l'adulte atteint de diabète de type 2. Ses deux premiers essais de phase 3 ont été publiés de façon conjointe dans Nature, l'un en monothérapie, l'autre en association à des antidiabétiques oraux.

DREAMS-1 a comparé le mazdutide au placebo chez 320 participants chinois, dont l'HbA1c moyenne initiale était de 8,24 %, l'IMC moyen de 28,2 kg/m² et l'ancienneté du diabète de 1,9 an. Les participants ont été randomisés en trois groupes (mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg ou placebo) pendant 24 semaines, suivies d'une extension de 24 semaines sous mazdutide. À la semaine 24, la réduction de l'HbA1c était de -1,57 % sous 4 mg et de -2,15 % sous 6 mg, contre -0,14 % sous placebo, soit des différences de traitement de -1,43 et -2,02 point de pourcentage. Les proportions de participants atteignant une HbA1c inférieure à 7,0 %, une perte de poids d'au moins 5 % et les critères composites associant les deux étaient supérieures sous mazdutide.

DREAMS-2 est plus informatif sur le plan comparatif, car il comportait un comparateur actif. Cet essai a inclus 731 participants chinois diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sous metformine, seule ou associée à d'autres antidiabétiques oraux, randomisés entre mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg et dulaglutide 1,5 mg pendant 28 semaines. Les réductions moyennes de l'HbA1c ont été de -1,69 % et -1,73 % pour le mazdutide 4 mg et 6 mg, contre -1,36 % pour le dulaglutide. Les différences de traitement en moyennes des moindres carrés étaient de -0,24 et -0,30 point de pourcentage, établissant à la fois la non-infériorité et la supériorité statistique sur ce critère. Davantage de participants sous mazdutide ont atteint le critère composite associant une HbA1c inférieure à 7,0 % et une perte de poids d'au moins 5 %. Des améliorations ont également été rapportées sur la pression artérielle, le profil lipidique, l'acide urique sérique et les enzymes hépatiques.

Il importe de qualifier correctement cette supériorité. Elle a été démontrée face au dulaglutide 1,5 mg, un agoniste GLP-1 de génération précédente, et non face aux molécules les plus puissantes aujourd'hui disponibles. L'écart absolu sur l'HbA1c, de l'ordre de 0,25 à 0,30 point, est statistiquement significatif mais modeste en valeur clinique individuelle. Enfin, comme dans le programme GLORY, la population étudiée est chinoise et le diabète relativement récent, deux facteurs associés à une meilleure réponse thérapeutique.

Le profil de tolérance du mazdutide est dominé, comme pour toute la classe, par les effets indésirables gastro-intestinaux. Les événements les plus fréquemment rapportés dans les essais de phase 3 sont la diarrhée, les nausées, les vomissements et la baisse de l'appétit. Ces manifestations sont majoritairement d'intensité légère à modérée, apparaissent surtout pendant la phase d'augmentation progressive des doses et tendent à s'atténuer ensuite. Dans GLORY-1, les arrêts de traitement pour cause d'effet indésirable sont restés peu fréquents dans les deux groupes mazdutide. Dans GLORY-2, qui a testé une dose plus élevée sur une durée plus longue, les réactions digestives étaient plus fréquentes que sous placebo, ce qui illustre la relation habituelle entre dose, efficacité et tolérance.

À ces effets de classe s'ajoutent des points d'attention propres à la composante glucagon. L'agonisme du récepteur du glucagon est associé à une augmentation de la fréquence cardiaque, déjà observée avec les agonistes GLP-1 mais potentiellement accentuée ici, et fait l'objet d'un suivi spécifique dans les essais de la classe. La question d'un effet hyperglycémiant résiduel a été largement neutralisée dans les données publiées, puisque l'HbA1c diminue nettement sous mazdutide, mais elle reste un paramètre de surveillance pharmacologique logique. Les variations des enzymes hépatiques observées dans les essais sont allées dans le sens d'une amélioration, l'alanine aminotransférase figurant parmi les critères secondaires atteints dans GLORY-1.

D'autres risques connus de la famille des incrétinomimétiques n'ont pas été spécifiquement caractérisés pour le mazdutide, faute d'exposition suffisante : pancréatite aiguë, affections de la vésicule biliaire, gastroparésie sévère et signaux thyroïdiens issus des modèles animaux. L'absence de signal dans un essai de 610 ou 731 participants ne constitue pas une preuve d'absence de risque pour des événements rares. Les effets indésirables communs à cette classe thérapeutique sont détaillés dans notre article dédié aux effets secondaires des GLP-1.

Enfin, les données de sécurité à long terme restent limitées. L'exposition publiée la plus longue dans l'obésité est de 60 semaines (GLORY-2), ce qui est court au regard d'un traitement potentiellement chronique. Aucun résultat d'étude de morbimortalité cardiovasculaire n'est disponible pour cette molécule.

Avertissement : cette section décrit des observations issues d'essais cliniques publiés. Elle ne constitue ni une liste exhaustive des risques, ni une notice, ni un avis médical. Seul un professionnel de santé peut évaluer la pertinence et la sécurité d'un traitement pour une personne donnée.

Non. Le mazdutide n'est commercialisé qu'en Chine. Les droits hors de Chine élargie appartiennent à Eli Lilly, qui développe la molécule sous l'identifiant LY3305677, tandis qu'Innovent Biologics exploite le marché chinois. À la date de rédaction de ce guide, aucune demande d'autorisation de mise sur le marché n'a été annoncée publiquement auprès de la FDA ou de l'EMA, et aucun essai de phase 3 occidental n'a été rendu public.

Le développement international n'est pas pour autant à l'arrêt. Un essai de phase 2 américain a été mené dans 24 centres entre novembre 2023 et juillet 2025 chez 179 adultes en surpoids ou obèses sans diabète de type 2, avec des doses explorant une gamme nettement plus large que les doses chinoises, jusqu'à 16 mg. À 32 semaines, la perte de poids moyenne s'échelonnait de 7,3 % à 18,1 % selon le schéma, contre 0,9 % sous placebo. Cet essai, publié dans The Lancet Diabetes & Endocrinology en 2026, confirme la relation dose-réponse dans une population occidentale avec un poids initial moyen supérieur à 100 kg. Il reste toutefois un essai de phase 2, de taille limitée, et ne permet pas de conclure sur l'efficacité ou la sécurité à l'échelle d'une population.

Cette absence d'autorisation occidentale a une conséquence pratique importante. Le mazdutide circule sur des sites proposant des poudres dites research use only, non destinées à l'usage humain. Ces produits ne bénéficient d'aucun contrôle pharmaceutique : l'identité, la pureté, la teneur réelle, la stérilité et l'absence d'endotoxines ne sont pas garanties par une autorité de santé. L'auto-administration d'un produit de ce type expose à un risque sanitaire réel et peut, selon la juridiction, être illégale. Ce guide ne comporte volontairement aucun lien d'achat et aucune recommandation de fournisseur.

Pour les personnes qui recherchent des options autorisées, les molécules disposant d'une approbation européenne ou américaine dans l'obésité relèvent d'autres mécanismes, notamment le tirzépatide. D'autres candidats multi-agonistes sont en développement avancé, comme le rétatrutide, triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon.

Le survodutide (BI 456906, développé par Boehringer Ingelheim et Zealand Pharma) est le comparateur mécanistique le plus direct : lui aussi est un double agoniste des récepteurs du glucagon et du GLP-1. Dans son essai de phase 2 de recherche de dose, mené dans 43 centres de 12 pays chez des adultes non diabétiques, la perte de poids moyenne à 46 semaines atteignait 14,9 % à la dose de 4,8 mg contre 2,8 % sous placebo. Dans l'essai de phase 3 SYNCHRONIZE-1, publié en 2026, la variation moyenne du poids à la semaine 76 était de -12,2 % dans le groupe 3,6 mg et -13,0 % dans le groupe 6,0 mg, contre -5,4 % sous placebo. La réduction d'au moins 5 % du poids concernait respectivement 72,6 %, 71,9 % et 46,3 % des participants. L'ampleur inhabituelle de la réponse placebo dans cet essai illustre à quel point l'intensité de l'accompagnement du mode de vie influence les chiffres bruts.

Le tirzépatide relève d'un mécanisme différent : il combine l'agonisme GLP-1 à l'agonisme du récepteur du GIP, et non du glucagon. Dans l'essai de phase 3 SURMOUNT-1, mené chez 2 539 adultes obèses ou en surpoids sans diabète, la variation moyenne du poids à 72 semaines était de -20,9 % à la dose de 15 mg contre -3,1 % sous placebo, avec une gradation nette selon la dose (-15,0 % à 5 mg et -19,5 % à 10 mg).

Ce tableau juxtapose des essais, il ne les compare pas. Les populations diffèrent par l'origine géographique, l'IMC et le poids de départ, la présence ou non d'un diabète, la définition du surpoids, l'intensité de l'intervention hygiéno-diététique associée, la durée de suivi et la méthode statistique d'analyse. Les écarts entre ces chiffres ne peuvent donc pas être interprétés comme une hiérarchie d'efficacité. Seuls des essais comparatifs directs, encore absents entre ces trois molécules dans l'obésité, permettraient une telle conclusion.

Sur le plan conceptuel, l'intérêt théorique du bras glucagon est ailleurs que dans le seul chiffre de perte de poids : il porte sur la dépense énergétique et sur la réduction de la graisse hépatique, un axe où les doubles agonistes GLP-1/glucagon font l'objet d'essais spécifiques dans la stéatopathie métabolique. Les résultats disponibles dans cette indication concernent principalement le survodutide, et non le mazdutide.

La sécurité cardiovasculaire à long terme. Aucun résultat d'étude de morbimortalité cardiovasculaire n'est publié pour le mazdutide. Les agonistes GLP-1 les plus anciens ont bâti leur crédibilité sur ce type d'essais, qui portent sur des milliers de patients suivis plusieurs années. Pour une molécule qui active également le récepteur du glucagon et augmente possiblement la fréquence cardiaque, cette donnée manquante est la plus importante.

La généralisation à d'autres populations. L'essentiel du dossier d'efficacité repose sur des participants chinois, avec des IMC de départ inférieurs à ceux des cohortes occidentales et un diabète souvent récent. L'essai de phase 2 américain apporte un premier élément de cohérence, mais il reste de faible effectif et de courte durée.

Le maintien du bénéfice et l'après-traitement. La durée d'exposition publiée la plus longue dans l'obésité est de 60 semaines. On ne sait pas ce que devient le poids après l'arrêt du mazdutide. Pour les autres molécules de la classe, l'interruption est suivie d'une reprise pondérale substantielle, ce qui pose la question d'un traitement au long cours et de sa tolérance sur plusieurs années.

La composition corporelle. La perte de poids induite par les incrétinomimétiques comporte une fraction de masse maigre. L'hypothèse selon laquelle la composante glucagon, en augmentant la dépense énergétique et l'oxydation lipidique, orienterait davantage la perte vers la masse grasse est plausible mais n'est pas démontrée par des données publiées robustes pour le mazdutide.

Les indications au-delà du poids et de la glycémie. Des essais explorent cette molécule dans d'autres contextes métaboliques, et la littérature de la classe s'intéresse à la stéatopathie métabolique, à l'apnée du sommeil et aux comorbidités cardiorénales. Aucun de ces champs ne dispose aujourd'hui de résultats de phase 3 publiés pour le mazdutide, et il serait prématuré de lui attribuer un bénéfice dans ces domaines.

En résumé, le mazdutide est un cas rare de molécule dont l'approbation précède, dans le temps, la constitution d'un dossier international complet. Les données d'efficacité à court et moyen terme sont solides et cohérentes dose par dose. Le dossier de sécurité au long cours, lui, reste à écrire. Pour toute question personnelle relative à l'obésité ou au diabète, adressez-vous à un médecin : ce guide a une finalité strictement informative.