Mazdutide

Il mazdutide, noto nello sviluppo clinico con i codici IBI362, LY3305677 e OXM-3, è un peptide sintetico a somministrazione settimanale che agisce come agonista duale del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e del recettore del glucagone (GCGR). A differenza dei farmaci incretinici di prima generazione, che attivano un solo bersaglio, il mazdutide poggia su un'architettura diversa: è un analogo dell'ossintomodulina, un ormone intestinale che agisce fisiologicamente su entrambi i recettori.

Dal punto di vista chimico si tratta di una catena peptidica lineare acilata con un diacido grasso a 20 atomi di carbonio, agganciato tramite un linker idrofilo a un residuo di lisina. Questa modifica fa sì che la molecola si leghi estesamente all'albumina plasmatica, rallentandone l'eliminazione e la degradazione enzimatica: è lo stesso principio di ingegneria farmaceutica che rende possibile la somministrazione settimanale di altri peptidi metabolici a lunga durata d'azione.

La storia dello sviluppo merita di essere ricostruita con precisione, perché viene spesso riportata in modo approssimativo. La molecola nasce nei laboratori di Eli Lilly, che nel 2019 ne ha concesso in licenza a Innovent Biologics i diritti di sviluppo e commercializzazione per la Grande Cina, mantenendo i diritti per il resto del mondo. Di conseguenza tutti i grandi studi registrativi pubblicati finora sono stati condotti da Innovent su popolazioni cinesi, mentre lo sviluppo internazionale resta in capo a Lilly.

Nel 2025 il mazdutide è diventato il primo agonista duale del recettore del glucagone e del GLP-1 a ottenere un'approvazione regolatoria al mondo, commercializzato in Cina con il nome Xinermei. Questo lo distingue da molecole affini come il survodutide, che condividono lo stesso meccanismo ma restano in fase sperimentale. Per una panoramica sull'intera famiglia di composti che agiscono sul sistema incretinico è utile la nostra guida alle incretine di nuova generazione.

Nota informativa: questo contenuto ha finalità educative. Non sostituisce il parere di un medico e non fornisce alcuna indicazione su dosaggi o modalità d'uso.

Il braccio GLP-1 del mazdutide riproduce gli effetti ormai ben caratterizzati degli agonisti incretinici: aumento della secrezione insulinica glucosio-dipendente, soppressione della secrezione di glucagone post-prandiale, rallentamento dello svuotamento gastrico e azione sui centri ipotalamici dell'appetito, con conseguente riduzione dell'introito calorico spontaneo. È la componente che spiega gran parte dell'effetto sulla glicemia e una quota rilevante della perdita di peso.

Il braccio glucagone è concettualmente più controintuitivo, perché il glucagone è noto soprattutto come ormone iperglicemizzante. L'attivazione del suo recettore a livello epatico e del tessuto adiposo, però, aumenta il dispendio energetico, stimola l'ossidazione degli acidi grassi e la lipolisi, e riduce il contenuto lipidico del fegato. L'ipotesi farmacologica alla base degli agonisti duali è che l'effetto iperglicemizzante venga ampiamente neutralizzato dall'azione del GLP-1, lasciando emergere il beneficio sul consumo energetico.

Il risultato atteso è un meccanismo che agisce su entrambi i lati del bilancio energetico: meno calorie introdotte grazie alla componente GLP-1, più calorie consumate grazie alla componente glucagonica. È una strategia diversa da quella dei doppi agonisti GLP-1/GIP come il tirzepatide, che restano interamente dentro l'asse incretinico, e condivide invece una logica con i triplici agonisti che affiancano la componente glucagonica a GLP-1 e GIP, descritti nella nostra guida al retatrutide.

Questo equilibrio ha un prezzo potenziale. L'agonismo glucagonico è stato associato in letteratura a un possibile peggioramento del controllo glicemico se non adeguatamente bilanciato, a un aumento della frequenza cardiaca e a variazioni di alcuni parametri epatici. Il rapporto di potenza relativa tra i due recettori, diverso da molecola a molecola, è proprio la variabile che i programmi di sviluppo cercano di ottimizzare. Negli studi registrativi condotti finora con mazdutide questi segnali non hanno impedito l'approvazione, ma restano aspetti da monitorare nel lungo periodo.

Va infine ricordato che peso corporeo e glicemia sono solo gli esiti più visibili. Gli studi pubblicati riportano anche variazioni di circonferenza addominale, pressione arteriosa, profilo lipidico e marcatori epatici, che concorrono a definire il profilo cardiometabolico complessivo della molecola.

Nel giugno 2025 la National Medical Products Administration (NMPA) cinese ha concesso al mazdutide la sua prima approvazione al mondo. L'indicazione autorizzata riguarda la gestione del peso corporeo a lungo termine, in associazione a dieta controllata e aumento dell'attività fisica, negli adulti con indice di massa corporea pari o superiore a 28 kg/m², oppure con BMI pari o superiore a 24 kg/m² in presenza di almeno una comorbidità correlata al peso. Queste soglie riflettono i criteri di sovrappeso e obesità usati in Cina, più bassi di quelli adottati in Europa e negli Stati Uniti.

Nel settembre 2025 è arrivata la seconda approvazione NMPA, per il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato. Con questa decisione il mazdutide è diventato il primo agonista duale GCG/GLP-1 autorizzato in entrambe le aree terapeutiche. La base di evidenza delle due decisioni è costituita rispettivamente dal programma GLORY sulla gestione del peso e dal programma DREAMS sul diabete di tipo 2.

È importante sottolineare che si tratta di approvazioni limitate alla Cina. Alla data di pubblicazione di questa guida il mazdutide non ha ricevuto alcuna autorizzazione all'immissione in commercio da parte della Food and Drug Administration statunitense o dell'Agenzia europea per i medicinali. In Europa, negli Stati Uniti e nella maggior parte degli altri mercati la molecola resta quindi un farmaco sperimentale a tutti gli effetti.

Una conseguenza pratica di questa asimmetria regolatoria riguarda la trasferibilità dei dati. L'intero pacchetto di evidenza di fase 3 pubblicato finora proviene da popolazioni cinesi, con caratteristiche antropometriche e metaboliche basali diverse da quelle delle coorti nordamericane ed europee: nello studio GLORY-1 il peso medio iniziale era di circa 87 kg e il BMI medio di 31,1 kg/m², valori sensibilmente inferiori a quelli osservati negli studi occidentali sull'obesità. Non è automatico che l'entità degli effetti si riproduca in modo identico in popolazioni differenti.

Il programma clinico sul peso corporeo comprende uno studio di fase 2 e una serie di studi di fase 3 denominati GLORY. Lo studio di fase 2, pubblicato su Nature Communications nel 2023, ha randomizzato 248 adulti cinesi in sovrappeso o con obesità a ricevere mazdutide a tre dosaggi oppure placebo per 24 settimane. Le variazioni medie percentuali del peso rispetto al basale sono state del -6,7%, -10,4% e -11,3% nei tre gruppi attivi, contro un aumento dell'1,0% nel gruppo placebo.

Lo studio registrativo GLORY-1 è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2025 ed è il primo studio clinico su un farmaco metabolico sviluppato in Cina a comparire su quella rivista. Ha arruolato 610 partecipanti con obesità (BMI pari o superiore a 28 kg/m²) oppure in sovrappeso (BMI tra 24 e 28 kg/m²) con almeno una comorbidità correlata al peso, randomizzati a mazdutide 4 mg, 6 mg o placebo per via sottocutanea una volta a settimana per 48 settimane.

All'endpoint primario della settimana 32 la variazione media percentuale del peso corporeo è stata del -10,09% con 4 mg e del -12,55% con 6 mg, contro +0,45% con placebo. Una riduzione del peso pari o superiore al 5% è stata raggiunta dal 76,3% dei partecipanti nel gruppo 4 mg e dall'84,0% nel gruppo 6 mg, contro il 10,9% nel gruppo placebo. Lo studio riporta inoltre effetti favorevoli su tutte le misure cardiometaboliche prespecificate, con una riduzione del peso che proseguiva fino alla settimana 48.

Lo studio GLORY-2, pubblicato su JAMA nel 2026, ha valutato il dosaggio superiore da 9 mg in 461 adulti cinesi con BMI pari o superiore a 30 kg/m², di cui il 16% con diabete di tipo 2, randomizzati in rapporto 2:1 a mazdutide o placebo per 60 settimane. La variazione media percentuale del peso a 60 settimane è stata del -16,65% (intervallo di confidenza al 95%: da -18,19% a -15,12%) contro -1,50% con placebo. L'84,3% dei partecipanti trattati ha perso almeno il 5% del peso iniziale, contro il 33,1% del braccio placebo.

Il quadro complessivo è quello di una relazione dose-risposta coerente e di una curva di perdita di peso che non raggiunge un plateau netto entro i tempi di osservazione. I dosaggi citati sono quelli studiati nei protocolli sperimentali e vengono riportati a scopo puramente descrittivo: non costituiscono una raccomandazione posologica, che compete esclusivamente al medico prescrittore nei contesti in cui il farmaco è autorizzato.

Il programma DREAMS ha valutato il mazdutide negli adulti cinesi con diabete di tipo 2. Due studi di fase 3 sono stati pubblicati su Nature, circostanza insolita per studi registrativi in ambito metabolico ed endocrinologico.

DREAMS-1 è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha arruolato 320 partecipanti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con sola dieta ed esercizio fisico (HbA1c media basale 8,24%, BMI medio 28,2 kg/m², durata media di malattia 1,9 anni). I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a mazdutide 4 mg, 6 mg o placebo per 24 settimane, seguite da un'estensione di 24 settimane in trattamento attivo.

Alla settimana 24 la riduzione dell'emoglobina glicata è stata di 1,57 punti percentuali con 4 mg e di 2,15 punti percentuali con 6 mg, contro 0,14 punti percentuali con placebo, con differenze di trattamento rispettivamente di -1,43 e -2,02 punti percentuali (entrambe con p inferiore a 0,0001). Una quota significativamente maggiore di partecipanti in trattamento attivo ha raggiunto un valore di HbA1c inferiore al 7,0% e una perdita di peso pari o superiore al 5%.

DREAMS-2 è invece uno studio in aperto con comparatore attivo, che ha randomizzato 731 partecipanti con controllo glicemico insufficiente in terapia con metformina a ricevere mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg oppure dulaglutide 1,5 mg per 28 settimane. Le variazioni medie corrette dell'HbA1c sono state di -1,61 punti percentuali con mazdutide 4 mg, -1,66 con mazdutide 6 mg e -1,36 con dulaglutide 1,5 mg. Le variazioni percentuali medie del peso corporeo sono state del -6,55%, -8,53% e -2,77% rispettivamente. Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia grave nei bracci mazdutide, con un'incidenza di ipoglicemia lieve o moderata simile a quella del comparatore.

Lo sponsor ha inoltre comunicato risultati di confronti diretti con semaglutide e ha avviato ulteriori studi di fase 3, tra cui un confronto testa a testa in adulti con sovrappeso o obesità associati a steatosi epatica. Al momento della stesura, parte di questi dati è disponibile solo attraverso comunicati aziendali e presentazioni congressuali, non ancora tramite pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria: una distinzione da tenere sempre presente nella lettura dei dati su questa classe di farmaci.

Il profilo di tollerabilità descritto negli studi è coerente con quello della classe degli agonisti recettoriali del GLP-1. Gli eventi avversi più frequentemente segnalati negli studi GLORY e DREAMS sono di natura gastrointestinale: nausea, diarrea, vomito e riduzione dell'appetito. Nella maggior parte dei casi sono stati classificati come lievi o moderati e si sono concentrati nella fase di aumento graduale della dose, tendendo ad attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. Nello studio di fase 2 figuravano tra gli eventi più comuni anche le infezioni delle alte vie respiratorie.

Negli studi sul diabete di tipo 2 non sono stati riportati episodi di ipoglicemia grave nei bracci mazdutide. Il dato è coerente con il meccanismo glucosio-dipendente della componente GLP-1, ma non annulla il problema nelle persone che assumono contemporaneamente insulina o sulfaniluree, nelle quali il rischio ipoglicemico dipende dalla terapia concomitante e richiede sorveglianza medica.

Alcuni aspetti meritano attenzione specifica proprio per via della componente glucagonica. L'aumento della frequenza cardiaca è un effetto osservato con l'intera classe dei farmaci incretinici e con gli agonisti del recettore del glucagone. Anche la quota di massa magra persa insieme alla massa grassa, la salute della colecisti e gli effetti sui parametri epatici sono temi di discussione attiva nella letteratura sugli agonisti duali. Per una rassegna generale degli effetti indesiderati di questa famiglia di molecole è disponibile il nostro approfondimento sugli effetti collaterali degli agonisti GLP-1.

Restano inoltre valide le avvertenze di classe che accompagnano i farmaci incretinici autorizzati: cautela o controindicazione in caso di anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e di neoplasia endocrina multipla di tipo 2, attenzione agli episodi di pancreatite acuta, valutazione dei disturbi gastrointestinali severi preesistenti. Le informazioni di sicurezza vincolanti sono quelle contenute nella scheda tecnica approvata dall'autorità regolatoria competente, che per il mazdutide oggi esiste solo in Cina.

Infine, i dati disponibili coprono un arco temporale limitato: lo studio più lungo pubblicato ha una durata di 60 settimane. Non esistono ancora dati pubblicati su esiti cardiovascolari a lungo termine né studi di sicurezza pluriennali. Qualunque valutazione individuale di rischio e beneficio deve essere effettuata da un medico, sulla base della storia clinica completa della persona.

No. Il mazdutide è commercializzato esclusivamente in Cina, dove è approvato dalla NMPA per le due indicazioni descritte sopra. Non risulta alcuna autorizzazione all'immissione in commercio negli Stati Uniti, nell'Unione Europea, nel Regno Unito, in Svizzera, in Canada o in Giappone. Eli Lilly, che detiene i diritti al di fuori della Grande Cina, non ha reso pubblico un calendario definito per eventuali domande di registrazione internazionali.

Questa situazione crea una zona grigia che conviene descrivere con chiarezza. Il mazdutide circola già su numerosi siti che lo propongono come peptide da ricerca, con la formula «non destinato all'uso umano». Questi prodotti non sono medicinali: non sono fabbricati secondo le norme di buona fabbricazione farmaceutica, non sono sottoposti a controlli regolatori di identità, purezza, sterilità ed endotossine, e non dispongono di una catena di tracciabilità verificabile. Le analisi indipendenti condotte su peptidi del mercato grigio hanno ripetutamente documentato discrepanze tra contenuto dichiarato e contenuto reale.

Al rischio farmaceutico si somma quello normativo. In gran parte dei paesi europei l'importazione, la detenzione e la somministrazione di un principio attivo non autorizzato per uso umano ricadono in ambiti disciplinati dalla legislazione sui medicinali, con conseguenze che variano da giurisdizione a giurisdizione. Chi è interessato a una terapia farmacologica per l'obesità o per il diabete di tipo 2 dispone oggi in Europa di diverse opzioni regolarmente autorizzate, da discutere con il proprio medico.

Per completezza: questa guida non segnala fornitori, non riporta prezzi e non contiene link d'acquisto. L'obiettivo è esclusivamente documentare lo stato della ricerca su una molecola che genera molte domande e altrettanta disinformazione.

Il confronto più immediato è con il survodutide (BI 456906, Boehringer Ingelheim), l'altro agonista duale GLP-1/glucagone in fase avanzata di sviluppo. I due composti condividono il meccanismo ma non il percorso regolatorio: il survodutide è tuttora sperimentale. Nello studio di fase 2 pubblicato su The Lancet Diabetes & Endocrinology nel 2024, condotto su 387 adulti con BMI pari o superiore a 27 kg/m² senza diabete, il survodutide ha ridotto il peso corporeo in modo dose-dipendente fino a circa 12 punti percentuali in più rispetto al placebo a 46 settimane. Nell'aprile 2026 l'azienda ha comunicato i risultati principali dello studio di fase 3 SYNCHRONIZE-1, con una perdita di peso media fino al 16,6% a 76 settimane contro il 3,2% del placebo.

Il confronto con il tirzepatide è invece un confronto tra meccanismi diversi: il tirzepatide è un doppio agonista GLP-1/GIP e non agisce sul recettore del glucagone. Nello studio SURMOUNT-1, condotto su 2539 adulti con obesità senza diabete, le riduzioni medie del peso a 72 settimane sono state del 15,0%, 19,5% e 20,9% rispettivamente con i tre dosaggi studiati.

Un confronto numerico diretto tra queste molecole non è metodologicamente corretto: popolazioni, durate di trattamento, pesi basali, estimandi statistici e criteri di inclusione differiscono in modo sostanziale. In particolare, i dati sul mazdutide provengono da coorti cinesi con peso medio iniziale inferiore a quello delle coorti nordamericane degli studi SURMOUNT. La tabella seguente serve quindi a orientarsi sulle differenze strutturali, non a stabilire una graduatoria di efficacia.

Al di fuori di questo terzetto si colloca il retatrutide, triplice agonista GLP-1/GIP/glucagone, che aggiunge la componente glucagonica all'impostazione del tirzepatide. L'insieme di queste molecole mostra come la ricerca si stia muovendo verso combinazioni recettoriali sempre più articolate, con profili di efficacia e tollerabilità che andranno valutati caso per caso e non estrapolati per analogia.

La prima riguarda la generalizzabilità. Tutti gli studi di fase 3 pubblicati sono stati condotti in Cina, con criteri di sovrappeso e obesità calibrati sulla popolazione locale. Finché non saranno disponibili studi su coorti multietniche od occidentali, l'entità precisa degli effetti in altre popolazioni resta un'estrapolazione.

La seconda riguarda gli esiti clinici duri. Nessuno studio pubblicato ha finora valutato l'impatto del mazdutide su infarto, ictus, mortalità cardiovascolare o progressione della malattia renale. Per i farmaci metabolici destinati a un uso cronico sono proprio questi dati a determinare il posizionamento terapeutico reale, al di là della percentuale di peso perso.

La terza riguarda la durabilità e la composizione corporea. Gli studi disponibili arrivano a 60 settimane e la curva di riduzione del peso non appare ancora stabilizzata. Restano da chiarire che cosa accada dopo la sospensione del trattamento, quanta parte della perdita riguardi la massa magra e quale sia l'effetto a lungo termine della componente glucagonica su fegato e frequenza cardiaca. Una revisione sistematica con meta-analisi pubblicata nel 2026 ha iniziato a organizzare i dati disponibili, ma la base di evidenza resta giovane.

La quarta riguarda le possibili indicazioni oltre peso e glicemia. Sono in corso programmi su steatosi epatica, prediabete e altri ambiti metabolici, i cui risultati diranno se il profilo glucagonico offra un vantaggio differenziale rispetto agli agonisti del solo GLP-1 oppure se si tratti di un'alternativa sostanzialmente sovrapponibile.

Avvertenza medica: le informazioni contenute in questa guida hanno scopo divulgativo e scientifico. Non costituiscono un consiglio medico, non contengono indicazioni posologiche e non devono essere utilizzate per autodiagnosi o automedicazione. Il mazdutide è un medicinale soggetto a prescrizione nei paesi in cui è autorizzato ed è un prodotto sperimentale altrove. Consultare sempre un professionista sanitario qualificato prima di intraprendere qualsiasi percorso terapeutico.