Mazdutide

El mazdutide es un péptido inyectable de administración semanal que activa simultáneamente dos receptores metabólicos distintos: el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el receptor de glucagón (GCGR). Se conoció primero por sus códigos de desarrollo LY3305677 (Eli Lilly, donde se originó la molécula) y IBI362 (el código utilizado por Innovent Biologics, que licenció los derechos para la Gran China en 2019 mientras Lilly conservó los derechos fuera de ese territorio).

Estructuralmente no es un análogo del GLP-1 humano, como la semaglutida, sino un análogo acilado de oxintomodulina. La oxintomodulina es una hormona intestinal natural derivada del preproglucagón que posee, de forma nativa, actividad doble sobre los receptores de GLP-1 y de glucagón. El mazdutide reproduce ese doble perfil con modificaciones de ingeniería peptídica (resistencia a la enzima DPP-4 y una cadena lateral de ácido graso diácido C20 que favorece la unión a albúmina) que permiten pasar de una semivida de minutos a una posología semanal.

Lo que ha situado a esta molécula en el centro de la conversación científica en 2025 y 2026 no es solo su mecanismo, sino su condición de primer doble agonista GLP-1/glucagón con aprobación reguladora en el mundo. Durante años, el glucagón se consideró un objetivo contraintuitivo en obesidad, puesto que esta hormona eleva la glucemia. El programa clínico del mazdutide ha permitido evaluar en miles de participantes si el componente glucagónico aporta beneficios netos cuando se combina con una señal GLP-1 suficientemente potente.

Esta guía resume lo que muestran los ensayos publicados en revistas revisadas por pares, señala con claridad qué datos proceden únicamente de comunicados o congresos y explica por qué los resultados obtenidos en población china no se pueden extrapolar sin reservas. Este contenido tiene finalidad exclusivamente educativa: no contiene posologías recomendadas ni protocolos de uso, y no sustituye en ningún caso la evaluación de un profesional sanitario.

El brazo GLP-1 del mazdutide actúa de forma similar al de los agonistas ya conocidos de esta clase. Estimula la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa, frena la secreción de glucagón endógeno cuando la glucemia es elevada, retrasa el vaciamiento gástrico y, sobre todo, activa circuitos hipotalámicos y del tronco encefálico que aumentan la sensación de saciedad y reducen la ingesta calórica. Esta es la vía responsable de la mayor parte del balance energético negativo.

El brazo glucagónico es el que diferencia a esta familia. La activación del receptor de glucagón, principalmente en el hígado y en el tejido adiposo, se asocia a un aumento del gasto energético, a una mayor oxidación de lípidos hepáticos y a la movilización de grasa almacenada. En los programas clínicos de dobles agonistas se han observado reducciones del contenido de grasa hepática que superan lo esperado por la pérdida de peso aislada, un hallazgo que explica el interés por esta clase en la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica.

La dificultad farmacológica consiste en equilibrar las dos señales. Un agonismo glucagónico excesivo podría elevar la glucemia, aumentar la frecuencia cardiaca o inducir pérdida de masa magra. Por eso estas moléculas se diseñan con una relación de potencia desequilibrada a favor del GLP-1, de modo que el efecto incretínico domine y compense el componente hiperglucemiante. En la práctica, los ensayos del mazdutide en diabetes tipo 2 han mostrado mejoras, y no empeoramientos, del control glucémico, lo que indica que ese equilibrio se mantiene en el rango de dosis estudiado.

Esta lógica de combinación hormonal es la que define a la nueva generación de fármacos metabólicos, desde los dobles agonistas hasta los triples agonistas. Si desea una visión de conjunto del campo, nuestra guía sobre las incretinas de nueva generación sitúa el mazdutide dentro de la evolución general de esta familia terapéutica.

La monografía de aprobación publicada en la revista Drugs documenta dos autorizaciones consecutivas en China. En junio de 2025, la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) aprobó el mazdutide para el control del peso a largo plazo en adultos, junto con dieta controlada y aumento de la actividad física, en personas con un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 28 kg/m², o con un IMC igual o superior a 24 kg/m² acompañado de al menos una comorbilidad relacionada con el peso.

En septiembre de 2025, la misma agencia aprobó una segunda indicación: el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. El producto se comercializa en China con nombre de marca propio. Conviene subrayar que los umbrales de IMC de la ficha china (28 y 24 kg/m²) son más bajos que los habituales en Europa o Norteamérica (30 y 27 kg/m²), porque reflejan los puntos de corte de obesidad y sobrepeso adoptados para población china.

Posteriormente, la compañía comunicó que la NMPA había aceptado a trámite una solicitud suplementaria para la dosis de 9 mg, orientada a población con obesidad moderada a grave, sobre la base del ensayo GLORY-2. En el momento de redactar esta guía se trata de una solicitud en evaluación y no de una indicación aprobada.

Fuera de China la situación es distinta: el mazdutide no está aprobado por la FDA estadounidense ni por la Agencia Europea del Medicamento, y mantiene estatus de fármaco en investigación. Esta asimetría reguladora es importante para interpretar cualquier información comercial: una aprobación en una jurisdicción no implica evaluación favorable en otra, y las condiciones de prescripción, farmacovigilancia y trazabilidad no son transferibles entre países.

El programa en obesidad se articula alrededor de los ensayos denominados GLORY. El primero, GLORY-1, fue un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado en The New England Journal of Medicine en 2025. Incluyó 610 adultos chinos de 18 a 75 años con un IMC igual o superior a 28 kg/m², o entre 24 y 28 kg/m² con al menos una comorbilidad asociada al peso, asignados a mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg o placebo por vía subcutánea semanal durante 48 semanas.

En la semana 32, el cambio porcentual medio del peso corporal respecto al inicio fue del -10,09 % con 4 mg, del -12,55 % con 6 mg y del +0,45 % con placebo. En esa misma visita, alcanzaron una reducción de peso de al menos el 5 % el 73,9 % de los participantes con 4 mg, el 82,0 % con 6 mg y el 10,5 % con placebo. En la semana 48, el cambio medio fue del -11,00 %, del -14,01 % y del +0,30 % respectivamente, y lograron una pérdida de al menos el 15 % del peso el 35,7 %, el 49,5 % y el 2,0 % de los participantes. Se observaron efectos favorables en todos los parámetros cardiometabólicos predefinidos, y los acontecimientos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, en general de intensidad leve a moderada.

El segundo ensayo pivotal, GLORY-2, evaluó la dosis más alta de 9 mg y se publicó en JAMA en 2026. Aleatorizó 462 adultos chinos con obesidad en proporción 2:1 a mazdutide 9 mg (308 participantes) o placebo (154 participantes) durante 60 semanas, como complemento de una dieta hipocalórica y mayor actividad física. En la semana 60, el cambio porcentual medio del peso fue del -16,65 % (IC 95 %: -18,19 a -15,12) frente al -1,50 % (IC 95 %: -3,43 a 0,43) con placebo, y el 84,3 % del grupo activo perdió al menos un 5 % del peso frente al 33,1 % del grupo placebo. Los informes del ensayo también describieron mejoras en el perímetro de cintura, la presión arterial sistólica y los marcadores lipídicos, así como reducciones del contenido de grasa hepática en los participantes con esteatosis.

Estos resultados de fase 3 son coherentes con el ensayo de fase 2 publicado en Nature Communications en 2023, en el que los cambios medios de peso a las 24 semanas fueron del -6,7 % con 3 mg, del -10,4 % con 4,5 mg y del -11,3 % con 6 mg, frente a +1,0 % con placebo. Las dosis mencionadas aquí describen únicamente lo que se administró en condiciones de ensayo clínico y no constituyen una recomendación posológica.

El programa en diabetes tipo 2 lleva el nombre de DREAMS. Dos ensayos de fase 3 se publicaron de forma consecutiva en Nature tras su difusión electrónica en diciembre de 2025. DREAMS-1 comparó mazdutide con placebo en 320 adultos chinos con diabetes tipo 2 insuficientemente controlada con dieta y ejercicio (edad media 50,4 años, HbA1c inicial 8,24 %, peso 77,7 kg), aleatorizados a 4 mg, 6 mg o placebo durante 24 semanas.

En DREAMS-1, los cambios medios ajustados de HbA1c en la semana 24 fueron del -1,58 % con 4 mg, del -2,02 % con 6 mg y del -0,25 % con placebo. Alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0 % el 68,6 % y el 87,4 % de los participantes tratados con 4 mg y 6 mg, frente al 10,7 % con placebo. Los cambios porcentuales medios de peso fueron del -5,50 %, del -7,34 % y del -1,15 % respectivamente.

DREAMS-2 fue un ensayo comparativo directo frente a un agonista GLP-1 ya establecido. Incluyó 731 adultos chinos con diabetes tipo 2 mal controlada con metformina sola o en combinación con otros antidiabéticos orales (edad media 51,8 años, HbA1c inicial 8,22 %, peso 76,95 kg), asignados a mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg o dulaglutida 1,5 mg durante 28 semanas. Los cambios medios ajustados de HbA1c fueron del -1,61 %, del -1,66 % y del -1,36 % respectivamente, y los cambios porcentuales de peso del -6,55 %, del -8,53 % y del -2,77 %. Ambas dosis cumplieron los criterios de no inferioridad y mostraron superioridad estadística frente al comparador, con mejoras adicionales en presión arterial, lípidos, ácido úrico sérico y enzimas hepáticas.

Un ensayo de fase 2 previo, publicado en Diabetes Care en 2024, ya había mostrado descensos de HbA1c de entre el -1,41 % y el -1,67 % en la semana 20 con dosis de hasta 6 mg, frente a -1,35 % con dulaglutida y +0,03 % con placebo. Existe además un tercer ensayo de fase 3, DREAMS-3, de diseño abierto y comparación directa frente a semaglutida 1 mg en adultos con diabetes tipo 2 y obesidad, cuyos resultados se han presentado en congresos y comunicados corporativos: conviene tratarlos como datos preliminares hasta que aparezca la publicación revisada por pares, y tener en cuenta que la semaglutida se evaluó a su dosis aprobada para diabetes y no a la dosis más alta utilizada en obesidad.

El perfil de tolerabilidad descrito en los ensayos del mazdutide es, en lo esencial, el perfil de clase de los agonistas incretínicos. Los acontecimientos adversos más frecuentes son gastrointestinales: náuseas, diarrea, vómitos, disminución del apetito, estreñimiento y dispepsia. En los ensayos de fase 3 se describieron mayoritariamente como leves o moderados y concentrados en la fase de escalada progresiva de la dosis, lo que es precisamente la razón por la que estos esquemas comienzan con dosis bajas.

En el ensayo de fase 2 en diabetes tipo 2 publicado en Diabetes Care, las frecuencias notificadas en los grupos de mazdutide fueron diarrea en el 36 %, disminución del apetito en el 29 %, náuseas en el 23 %, vómitos en el 14 % e hipoglucemia en el 10 % de los participantes. En los ensayos de obesidad, los informes publicados describieron también aumentos pequeños de la frecuencia cardiaca, un efecto observado con los agonistas GLP-1 y potencialmente acentuado por el componente glucagónico.

Las precauciones relevantes para esta clase incluyen el riesgo de deshidratación en caso de vómitos o diarrea persistentes, la posibilidad de hipoglucemia cuando se combinan con insulina o sulfonilureas, la vigilancia de la patología biliar, la atención a los síntomas sugestivos de pancreatitis y la pérdida concomitante de masa magra cuando el déficit calórico es intenso. El componente glucagónico añade una razón específica para monitorizar la glucemia y los parámetros hepáticos, aunque los ensayos en diabetes mostraron mejoría y no deterioro del control glucémico. Nuestro artículo sobre los efectos secundarios de los agonistas GLP-1 detalla estos aspectos con mayor profundidad.

Dos límites metodológicos deben acompañar toda lectura de estos datos de seguridad. En primer lugar, las poblaciones estudiadas fueron casi exclusivamente chinas, con pesos corporales basales inferiores a los de las cohortes occidentales habituales. En segundo lugar, los seguimientos de 24 a 60 semanas no permiten caracterizar acontecimientos raros ni consecuencias a varios años. Si está considerando cualquier fármaco de esta familia, consulte a un profesional sanitario: la evaluación individual del riesgo cardiovascular, hepático, digestivo y psiquiátrico no puede hacerse desde un artículo.

El comparador mecanísticamente más cercano al mazdutide es el survodutide (BI 456906), también un doble agonista GLP-1/glucagón. En su ensayo de fase 2 de búsqueda de dosis, aleatorizado y controlado con placebo, publicado en The Lancet Diabetes & Endocrinology en 2024, se incluyeron adultos de 18 a 75 años con un IMC igual o superior a 27 kg/m² sin diabetes en 43 centros de 12 países, asignados a dosis semanales de 0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg o a placebo durante 46 semanas. Todas las dosis redujeron el peso de forma dependiente de la dosis, con una reducción media de hasta el 18,7 % a las 46 semanas con 4,8 mg frente al 2,3 % con placebo en el análisis de tratamiento efectivo. El survodutide continúa en fase 3 y no está aprobado en ninguna jurisdicción.

El tirzepatide representa una estrategia distinta: combina agonismo GLP-1 con agonismo del receptor de GIP, no de glucagón. En el ensayo de fase 3 SURMOUNT-1, publicado en The New England Journal of Medicine en 2022, el cambio porcentual medio de peso a las 72 semanas fue del -15,0 % con 5 mg, del -19,5 % con 10 mg y del -20,9 % con 15 mg. Es, además, el agente con el programa regulador más amplio y con aprobaciones en Estados Unidos y Europa. Nuestra guía del tirzepatide desarrolla ese conjunto de datos.

El retatrutide añade una tercera señal, el agonismo glucagónico, al doble mecanismo GLP-1/GIP, y se encuentra en fase 3. En la guía del retatrutide analizamos su evidencia disponible y sus incógnitas.

Cualquier comparación numérica entre estas moléculas debe leerse con cautela: las poblaciones, las duraciones, los estimandos estadísticos y los comparadores difieren, y no existen ensayos directos que enfrenten mazdutide con survodutide, tirzepatide o retatrutide en obesidad. La tabla siguiente resume únicamente datos procedentes de ensayos distintos, no de una comparación cabeza a cabeza.

La respuesta corta es que no existe mazdutide aprobado ni prescribible fuera de China. El medicamento se autorizó en 2025 únicamente por la NMPA y se comercializa a través del circuito sanitario chino. En Estados Unidos, la Unión Europea, el Reino Unido, Suiza, Canadá o Australia conserva el estatus de producto en investigación, y Eli Lilly mantiene los derechos de desarrollo fuera de la Gran China.

Esto significa que todo vial etiquetado como mazdutide que circule en mercados occidentales procede de canales no regulados, habitualmente con la mención 'uso exclusivo en investigación'. Esa etiqueta no es un matiz administrativo: indica que el producto no ha pasado controles de fabricación farmacéutica, que no hay garantía de identidad del péptido, de pureza, de contenido real, de esterilidad ni de ausencia de endotoxinas, y que nadie asume responsabilidad sanitaria en caso de daño. Varios análisis independientes de péptidos adquiridos por internet han documentado discrepancias entre la etiqueta y el contenido.

A esto se suman las dimensiones legal y clínica. La situación jurídica de la compra, la importación y la posesión de péptidos no aprobados varía según la jurisdicción, y en muchos países la importación con finalidad de administración humana es ilegal. Desde el punto de vista clínico, el uso sin supervisión elimina la selección de candidatos, la detección de contraindicaciones, la vigilancia de la glucemia y de la función hepática, y el manejo de los efectos adversos.

Esta guía no recomienda ninguna fuente de adquisición y no contiene enlaces de compra. Su objetivo es documental: explicar qué se ha estudiado, con qué resultados y con qué límites. Si su interés responde a una situación clínica concreta de peso o de glucemia, la vía apropiada es una consulta médica en la que se evalúen las opciones efectivamente aprobadas en su país.

La primera incógnita es la generalización a otras poblaciones. Los ensayos GLORY y DREAMS se realizaron en adultos chinos, con pesos basales en torno a 77 a 91 kg según el estudio y con umbrales de IMC adaptados a esa población. No se puede asumir que las magnitudes de pérdida de peso, el perfil de tolerabilidad o la dosis óptima se reproduzcan de forma idéntica en cohortes europeas o norteamericanas con mayor peso corporal medio.

La segunda es la ausencia de resultados cardiovasculares a largo plazo. Para los agonistas GLP-1 más establecidos existen ensayos de desenlaces mayores que han medido eventos cardiovasculares a varios años. El mazdutide no dispone todavía de un ensayo de ese tipo publicado, de modo que sus beneficios documentados son, por ahora, cambios en el peso, en la HbA1c y en biomarcadores intermedios.

La tercera concierne a la durabilidad y a la composición corporal. Los seguimientos publicados llegan hasta 60 semanas; no sabemos cuánta pérdida de peso se mantiene tras la interrupción, ni disponemos de caracterizaciones detalladas y repetidas de la proporción entre masa grasa y masa magra perdida. Esta cuestión es especialmente pertinente para un mecanismo que implica al glucagón, cuya acción catabólica podría influir en el reparto de tejidos.

Finalmente, quedan por confirmar las aplicaciones hepáticas. Las reducciones de grasa hepática observadas como criterio secundario son prometedoras para la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, pero esta clase de hipótesis requiere ensayos específicos con criterios histológicos o de imagen como objetivo principal. Hasta entonces, se trata de una señal interesante y no de una indicación establecida. Este artículo tiene carácter informativo y no constituye consejo médico; consulte a un profesional sanitario cualificado antes de tomar cualquier decisión relacionada con su salud.