Mazdutide

O mazdutide é um peptídeo sintético de administração semanal concebido para ativar dois receptores diferentes ao mesmo tempo: o receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R) e o receptor do glucagon (GCGR). Esta classe de moléculas é frequentemente designada por coagonistas ou agonistas duplos. O mazdutide é conhecido pelos códigos de desenvolvimento IBI362 (Innovent Biologics) e LY3305677 (Eli Lilly), e é comercializado na China sob a marca Xinermei.

Quimicamente, não se trata de um análogo do GLP-1 humano, mas de um análogo acilado da oxintomodulina. A oxintomodulina é uma hormona intestinal natural, derivada do mesmo gene que o glucagon, que possui a particularidade de ativar os dois receptores de forma intrínseca, embora com potência modesta e semivida muito curta. O mazdutide reproduz essa dupla atividade com duas modificações de engenharia: a substituição de um aminoácido pelo ácido alfa-aminoisobutírico, que protege a molécula da degradação pela enzima DPP-4, e a ligação de uma cadeia lipídica de 19 carbonos através de espaçadores, que promove a ligação reversível à albumina e prolonga a semivida o suficiente para uma injeção semanal.

O histórico de desenvolvimento explica a sua situação regulatória particular. A molécula tem origem no programa de coagonistas GLP-1/glucagon da Eli Lilly. Em 2019, a Innovent Biologics, empresa biofarmacêutica sediada na China, licenciou os direitos para o território chinês, enquanto a Eli Lilly conservou os direitos fora da China. Foi por isso a Innovent que conduziu os grandes ensaios de fase 3 em população chinesa e que obteve a primeira aprovação mundial.

Vale a pena sublinhar uma distinção importante para quem procura informação online: ao contrário de muitos peptídeos discutidos em fóruns, o mazdutide não é uma molécula puramente experimental. Passou por um programa clínico completo, com ensaios de fase 1, 2 e 3 publicados em revistas com revisão por pares, e obteve uma autorização de introdução no mercado num grande mercado regulado. Essa aprovação, no entanto, limita-se a um único país, o que tem consequências práticas e legais descritas mais abaixo neste guia.

O braço GLP-1 do mazdutide corresponde ao mecanismo já bem caracterizado dos medicamentos incretínicos. A ativação do GLP-1R no pâncreas aumenta a secreção de insulina de forma dependente da glicose, o que limita o risco de hipoglicemia quando o fármaco é usado isoladamente, e reduz a secreção de glucagon pelas células alfa em situação de hiperglicemia. No sistema nervoso central e no tubo digestivo, a mesma ativação reduz o apetite, prolonga a sensação de saciedade e atrasa o esvaziamento gástrico. Para uma visão geral desta família de moléculas e das suas gerações sucessivas, consulte o nosso panorama dos agonistas incretínicos de nova geração.

O braço glucagon é o que distingue o mazdutide das moléculas focadas apenas no GLP-1. A ativação do receptor do glucagon no fígado e no tecido adiposo aumenta o gasto energético de repouso, estimula a lipólise e intensifica a oxidação hepática de lipídios. Em teoria, isto acrescenta uma componente de aumento do consumo calórico ao efeito de redução da ingestão calórica mediado pelo GLP-1, e favorece a mobilização da gordura hepática.

Esta combinação resolve um problema farmacológico aparente. O glucagon isolado eleva a glicemia, através da estimulação da gliconeogénese e da glicogenólise hepáticas, o que seria indesejável em pessoas com diabetes. A presença simultânea do componente GLP-1, com o seu efeito insulinotrópico, foi concebida para contrabalançar esse efeito hiperglicemiante. O equilíbrio entre as duas atividades, ou seja, a razão de potência relativa nos dois receptores, é justamente o parâmetro que diferencia as moléculas desta classe entre si e que determina se o perfil metabólico resultante é favorável.

Esta dupla ação explica também o interesse científico nos parâmetros hepáticos. Vários ensaios com mazdutide descreveram reduções do conteúdo de gordura hepática e melhoria das enzimas hepáticas, o que levou ao desenvolvimento de programas clínicos dedicados à doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica. Importa, porém, não confundir a melhoria de um marcador imagiológico ou bioquímico com um benefício clínico demonstrado a longo prazo: esta distinção mantém-se em aberto.

Do ponto de vista farmacocinético, as modificações estruturais descritas na seção anterior conferem à molécula uma semivida compatível com uma administração semanal por via subcutânea. Como com todos os agonistas do GLP-1R, os ensaios utilizaram esquemas de aumento progressivo da dose ao longo de várias semanas, porque a tolerabilidade digestiva depende fortemente da velocidade de titulação.

Em junho de 2025, o mazdutide recebeu a sua primeira aprovação regulatória no mundo, concedida pela National Medical Products Administration (NMPA) da China. A indicação autorizada é o controlo de peso a longo prazo, em associação com restrição calórica e aumento da atividade física, em adultos com um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 28 kg/m², ou com IMC igual ou superior a 24 kg/m² acompanhado de pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso.

Em setembro de 2025, uma segunda aprovação na China estendeu a utilização do mazdutide ao controlo glicémico em adultos com diabetes tipo 2. As duas indicações, portanto, foram autorizadas com poucos meses de intervalo, apoiadas em programas de fase 3 distintos (GLORY para a obesidade, DREAMS para a diabetes).

Estes limiares de IMC merecem uma explicação. Várias sociedades científicas e autoridades asiáticas utilizam pontos de corte mais baixos do que os critérios ocidentais clássicos, porque, para um mesmo IMC, as populações do leste asiático tendem a apresentar maior adiposidade visceral e maior risco cardiometabólico. Assim, o limiar de 28 kg/m² na China corresponde conceitualmente ao limiar de 30 kg/m² utilizado em muitos países ocidentais.

A relevância desta aprovação vai além de um país. O mazdutide tornou-se o primeiro agonista duplo dos receptores de GLP-1 e de glucagon a obter uma autorização de introdução no mercado em qualquer jurisdição, abrindo uma classe farmacológica que até essa data existia apenas em fase de investigação. A revista Drugs, na sua série de análises de primeiras aprovações, documentou esta decisão e o estado do programa de desenvolvimento, que inclui avaliações em curso em doença hepática esteatótica, apneia obstrutiva do sono e transtorno do uso de álcool.

Uma aprovação regulatória num país não se transfere automaticamente para outros. Cada agência avalia de forma independente a qualidade do dossiê, a representatividade da população estudada e a relação benefício-risco no seu próprio contexto. O facto de a quase totalidade dos dados de fase 3 ter sido obtida em participantes chineses é um dos elementos que uma agência ocidental analisaria com atenção.

Antes da fase 3, um ensaio de fase 2 randomizado e controlado por placebo, publicado na Nature Communications em 2023, avaliou o mazdutide em 248 adultos chineses com excesso de peso ou obesidade, distribuídos entre 3 mg (n=62), 4,5 mg (n=63), 6 mg (n=61) e placebo (n=62). As variações médias percentuais de peso corporal desde a baseline até à semana 24 foram de 6,7% de redução com 3 mg, 10,4% com 4,5 mg e 11,3% com 6 mg, contra um aumento de 1,0% no grupo placebo. Os eventos adversos mais frequentes foram diarreia, náusea e infeção respiratória alta.

O ensaio pivotal GLORY-1 foi publicado no New England Journal of Medicine em 2025. Adultos de 18 a 75 anos com IMC igual ou superior a 28 kg/m², ou IMC entre 24 e 28 kg/m² com pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso, foram randomizados numa proporção de 1:1:1 para receber 4 mg de mazdutide, 6 mg de mazdutide ou placebo, durante 48 semanas. Foram incluídos 610 participantes. Os dois desfechos primários eram a variação percentual do peso corporal e a proporção de participantes com redução de peso de pelo menos 5%, avaliados na semana 32.

Na semana 32, a variação média percentual do peso corporal desde a baseline foi de 10,09% de redução (intervalo de confiança de 95%: -11,15 a -9,04) no grupo de 4 mg e de 12,55% de redução no grupo de 6 mg, em comparação com uma variação mínima no grupo placebo. O tratamento prosseguiu até à semana 48, e as análises desse momento comunicadas pelo promotor mostraram reduções médias adicionais, na ordem de 12% a 15% nos grupos com mazdutide, com uma proporção substancialmente maior de participantes a atingir reduções de peso de pelo menos 15% em comparação com o placebo.

O ensaio GLORY-2 testou uma dose mais elevada. Publicado na JAMA em 2026, este ensaio de fase 3 duplamente cego e controlado por placebo foi conduzido em 27 hospitais chineses, entre dezembro de 2023 e novembro de 2025, e incluiu adultos com obesidade moderada a grave, com ou sem diabetes tipo 2. Os participantes foram randomizados numa proporção de 2:1 para receber 9 mg de mazdutide uma vez por semana (n=308) ou placebo (n=154), durante 60 semanas, em complemento de uma dieta com restrição calórica e aumento da atividade física.

Às 60 semanas, a redução média de peso foi de 16,65% no grupo mazdutide 9 mg contra 1,50% no grupo placebo. Uma redução de peso igual ou superior a 20% foi alcançada por 44,0% dos participantes tratados com mazdutide, contra 2,6% no grupo placebo. Estes resultados colocam a dose de 9 mg num patamar de eficácia próximo do observado com os agentes mais potentes desta área terapêutica, mas, como descrito na seção sobre tolerabilidade, com uma carga de efeitos gastrointestinais consideravelmente maior.

Um ensaio de fase 2 conduzido nos Estados Unidos, publicado em 2026 no Lancet Diabetes & Endocrinology, explorou doses ainda mais altas em 24 centros norte-americanos, com adultos com obesidade ou excesso de peso sem diabetes tipo 2 randomizados para placebo ou mazdutide (3 a 6 mg, 10 mg ou 16 mg) durante 48 semanas. Na semana 32, a variação percentual média de peso corporal foi de 7,3% de redução com 3 a 6 mg, 15,6% com 10 mg e 18,1% com 16 mg, contra 0,9% com placebo. As descontinuações por eventos adversos foram mais frequentes nas doses mais altas.

O programa DREAMS avaliou o mazdutide em adultos chineses com diabetes tipo 2. Dois ensaios de fase 3 deste programa foram publicados na revista Nature, o que é invulgar para ensaios clínicos de medicamentos metabólicos e reflete o interesse científico na primeira demonstração em larga escala do coagonismo GLP-1/glucagon.

O ensaio DREAMS-1 comparou o mazdutide com placebo. Foram randomizados 320 participantes, numa proporção de 1:1:1, para receber injeções subcutâneas semanais de mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg ou placebo durante 24 semanas. Na baseline, a HbA1c média era de 8,24%, o IMC médio de 28,2 kg/m² e a duração média da diabetes de 1,9 anos. Na semana 24, a HbA1c diminuiu 1,57% com mazdutide 4 mg e 2,15% com mazdutide 6 mg, contra 0,14% com placebo, correspondendo a diferenças de tratamento de 1,43% e 2,02% (ambas com p inferior a 0,0001). Mais participantes tratados com mazdutide atingiram HbA1c inferior a 7,0%, perda de peso de pelo menos 5% e o desfecho composto que combina os dois critérios. Os eventos adversos mais frequentes foram diarreia, diminuição do apetite e náusea, consistentes com a classe dos agonistas do GLP-1R.

O ensaio DREAMS-2 adotou um desenho comparativo direto contra um agonista do GLP-1 estabelecido. Foram randomizados 731 participantes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com metformina, isolada ou associada a outros antidiabéticos orais, numa proporção de 1:1:1, para mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg ou dulaglutide 1,5 mg durante 28 semanas. Na baseline, a idade média era de 51,8 anos, a HbA1c média de 8,22% e o peso corporal médio de 76,95 kg.

Às 28 semanas, as reduções médias de HbA1c foram de 1,69% com mazdutide 4 mg e 1,73% com mazdutide 6 mg, contra 1,36% com dulaglutide 1,5 mg. As duas doses de mazdutide demonstraram não inferioridade e superioridade em relação ao dulaglutide, com diferenças de tratamento pelo método dos mínimos quadrados de 0,24% (p = 0,0032) para 4 mg e 0,30% (p = 0,0003) para 6 mg. A proporção de participantes com HbA1c inferior a 7,0% foi de 71,2% e 74,2% nos grupos mazdutide, contra 62,1% com dulaglutide. Os desfechos secundários incluíram maior perda de peso e melhoria de vários fatores de risco cardiometabólico, entre os quais a pressão arterial, o perfil lipídico, o ácido úrico sérico e as enzimas hepáticas.

O promotor anunciou também, por comunicado de imprensa, resultados de um ensaio de comparação direta contra semaglutide (DREAMS-3). No momento da redação deste guia, esses resultados não estavam disponíveis numa publicação com revisão por pares, pelo que devem ser interpretados com a cautela habitual aplicável a dados comunicados apenas por via institucional.

Nota importante: as diferenças numéricas de HbA1c descritas acima são estatisticamente significativas, mas a magnitude das diferenças entre moléculas (na ordem de 0,24% a 0,30%) é menor do que a diferença entre tratamento ativo e placebo. A escolha de um antidiabético em contexto clínico depende de muitos outros fatores, incluindo comorbilidades, risco cardiovascular, tolerabilidade e acessibilidade, e é uma decisão que pertence ao médico assistente.

O perfil de tolerabilidade do mazdutide é dominado por eventos gastrointestinais, como ocorre em toda a classe dos agonistas do receptor de GLP-1. Nos ensaios, estes eventos foram na sua maioria de intensidade leve a moderada, transitórios e concentrados no período de aumento progressivo da dose.

A frequência depende fortemente da dose. No ensaio GLORY-2, conduzido com a dose de 9 mg, foram reportados vómitos em 53,1%, náusea em 46,9% e diarreia em 39,4% dos participantes do grupo mazdutide. Nos ensaios conduzidos com as doses aprovadas de 4 mg e 6 mg, as frequências comunicadas foram substancialmente mais baixas, e a descontinuação por eventos adversos foi pouco frequente e próxima da observada com placebo. Esta relação entre dose, eficácia e tolerabilidade é central para compreender os dados: o ganho adicional de perda de peso nas doses elevadas vem acompanhado de um custo digestivo muito maior.

Além dos efeitos digestivos, vários pontos de vigilância aplicam-se a esta classe farmacológica e devem ser conhecidos:

• Diminuição do apetite e redução da ingestão alimentar, que podem comprometer a adequação nutricional e proteica se não houver acompanhamento.
• Aumento modesto da frequência cardíaca, descrito de forma consistente com os agonistas do receptor de GLP-1.
• Eventos da vesícula biliar, incluindo colelitíase, associados tanto ao fármaco como à perda de peso rápida em geral.
• Pancreatite aguda, um evento raro mas reconhecido como sinal de vigilância nesta classe.
• Risco de hipoglicemia quando há associação com insulina ou sulfonilureias, situação em que o ajuste desses fármacos é uma decisão médica.
• Perda de massa magra acompanhando a perda de peso total, um tema ativo de investigação em toda a área dos agonistas incretínicos.

Existe ainda uma questão específica dos agonistas duplos com componente glucagon: o glucagon eleva a glicemia e aumenta o gasto energético, o que, teoricamente, implica vigilância do controlo glicémico e da frequência cardíaca. Nos ensaios publicados, o controlo glicémico melhorou, sugerindo que o componente GLP-1 compensa de forma eficaz o efeito hiperglicemiante nas doses estudadas. Esta observação aplica-se às doses e populações testadas e não se extrapola para doses mais altas ou para populações não estudadas.

Para uma descrição detalhada dos efeitos indesejáveis comuns a esta família de moléculas, dos mecanismos subjacentes e das abordagens de mitigação discutidas na literatura, consulte o nosso artigo dedicado aos efeitos secundários dos agonistas do GLP-1.

Aviso médico: esta seção resume dados de ensaios clínicos com finalidade educativa. Não constitui uma lista exaustiva de reações adversas nem um aviso de segurança oficial, e não substitui o resumo das características do medicamento aprovado nem a avaliação de um profissional de saúde.

Resposta direta: não como medicamento aprovado. No momento da redação deste guia, em outubro de 2026, o mazdutide está aprovado apenas na China, pela NMPA, para as duas indicações descritas acima. Não está aprovado pela FDA nos Estados Unidos nem pela EMA na União Europeia, nem, de acordo com a informação pública disponível, por qualquer outra autoridade regulatória fora da China.

A estrutura de direitos explica parcialmente esta situação. A Innovent Biologics detém os direitos para o território chinês, obtidos por licença da Eli Lilly em 2019, enquanto a Eli Lilly conserva os direitos fora da China. O desenvolvimento internacional avançou com um ensaio de fase 2 conduzido nos Estados Unidos e publicado em 2026, mas no momento desta redação não havia anúncio público de um programa de fase 3 norte-americano concluído nem de submissão regulatória nos Estados Unidos ou na Europa.

Esta lacuna entre a aprovação num país e a ausência de aprovação nos restantes criou um mercado paralelo. O mazdutide é hoje oferecido por fornecedores que o rotulam como peptídeo de investigação ou não destinado a uso humano, frequentemente sob designações abreviadas. Importa compreender o que essa rotulagem significa na prática:

• Os produtos vendidos deste modo não são fabricados segundo as boas práticas de fabrico farmacêutico aplicáveis a medicamentos injetáveis.
• Não existe garantia verificável de identidade da molécula, de pureza, de ausência de impurezas peptídicas relacionadas, de conteúdo de endotoxinas ou de esterilidade.
• A dose real contida num frasco pode diferir do valor indicado no rótulo, o que é particularmente relevante para uma molécula cuja tolerabilidade depende fortemente da dose.
• Não existe acompanhamento médico, farmacovigilância nem via de recurso em caso de evento adverso.

O estatuto legal de aquisição, importação e posse destes produtos varia conforme a jurisdição e pode mudar. Em muitos países, a importação de um medicamento injetável não aprovado para uso pessoal situa-se numa zona legalmente desfavorável ou é simplesmente proibida. Este guia não indica fornecedores, não contém ligações de compra e não fornece qualquer protocolo de utilização.

Para quem vive fora da China e procura opções farmacológicas aprovadas para o controlo de peso ou para a diabetes tipo 2, existem moléculas desta área terapêutica com autorização de introdução no mercado em muitos países, entre as quais o tirzepatide. A escolha, a indicação e o seguimento são decisões clínicas que exigem uma consulta com um profissional de saúde.

O mazdutide pertence a uma geração de moléculas que combinam vários receptores hormonais. Comparar estas moléculas exige prudência: não existem ensaios de comparação direta entre elas, e as populações, durações de tratamento, métodos de análise estatística e doses máximas diferem de ensaio para ensaio. Os valores abaixo provêm de ensaios distintos e não são diretamente comparáveis.

O survodutide (anteriormente BI 456906, Boehringer Ingelheim) é a molécula com o mecanismo mais próximo, pois é também um agonista duplo dos receptores de GLP-1 e de glucagon. No seu ensaio de fase 2 de determinação de dose, publicado no Lancet Diabetes & Endocrinology em 2024, 387 adultos com excesso de peso ou obesidade e normoglicemia receberam survodutide ou placebo durante 46 semanas. A redução média de peso foi de 14,9% com a dose de 4,8 mg contra 2,8% com placebo, e atingiu cerca de 18,7% nos participantes que alcançaram e mantiveram essa dose, uma distinção que ilustra bem como diferentes métodos de análise produzem números diferentes a partir do mesmo ensaio. O survodutide prossegue em fase 3 no programa SYNCHRONIZE e não está aprovado em nenhum país.

O tirzepatide tem um mecanismo diferente: é um agonista duplo dos receptores de GIP e de GLP-1, sem componente glucagon. No ensaio de fase 3 SURMOUNT-1, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, 2 539 participantes com obesidade ou excesso de peso com comorbilidades foram randomizados para tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo durante 72 semanas. A variação média percentual de peso na semana 72 foi de 15,0% de redução com 5 mg, 19,5% com 10 mg e 20,9% com 15 mg, contra 3,1% com placebo. Ao contrário do mazdutide, o tirzepatide está aprovado em numerosos países, incluindo os Estados Unidos e a União Europeia.

O retatrutide vai um passo mais longe, com agonismo triplo nos receptores de GIP, GLP-1 e glucagon. Permanece em desenvolvimento clínico e não está aprovado em nenhuma jurisdição. O nosso guia sobre o retatrutide detalha os dados disponíveis e as incertezas associadas.

A leitura mais honesta desta tabela não é uma classificação por eficácia, mas uma constatação de contexto: o mazdutide demonstrou eficácia robusta contra placebo e superioridade contra um agonista do GLP-1 de referência na diabetes tipo 2, numa população predominantemente chinesa, enquanto a sua posição relativa face ao tirzepatide ou ao survodutide permanece indeterminada na ausência de comparações diretas.

Apesar de um programa clínico substancial, várias questões importantes continuam sem resposta e devem moderar qualquer conclusão definitiva.

Generalização a outras populações. A grande maioria dos dados de fase 3 provém de participantes chineses, com IMC médio e duração de diabetes mais baixos do que os habitualmente observados nos ensaios ocidentais. No GLORY-1, por exemplo, a idade média era de aproximadamente 34 anos. O ensaio de fase 2 norte-americano fornece os primeiros dados numa população diferente, mas os resultados de fase 3 fora da China ainda não estão disponíveis.

Desfechos cardiovasculares. Não existe, no momento desta redação, um ensaio de desfechos cardiovasculares publicado para o mazdutide. As melhorias observadas em fatores de risco intermediários, como pressão arterial, lipídios, ácido úrico e enzimas hepáticas, são encorajadoras, mas não equivalem a uma redução demonstrada de eventos cardiovasculares maiores. Esta distinção entre marcadores substitutos e desfechos clínicos é fundamental na avaliação de medicamentos metabólicos.

Durabilidade e interrupção. Como ocorre com toda esta classe, a questão da manutenção do peso após a suspensão do fármaco é central. Os ensaios publicados cobrem períodos de 24 a 60 semanas, o que é insuficiente para caracterizar a trajetória ao longo de vários anos ou o grau de recuperação de peso após a descontinuação.

Composição corporal. A proporção da perda de peso atribuível à massa gorda e à massa magra, e as suas consequências funcionais a longo prazo, continua a ser um tema de investigação ativa para todos os agonistas incretínicos, incluindo os agonistas duplos com componente glucagon.

Indicações em exploração. Programas clínicos avaliam o mazdutide em doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica, apneia obstrutiva do sono e transtorno do uso de álcool. Trata-se de investigação em curso, não de usos estabelecidos, e nenhuma conclusão pode ser antecipada.

Aviso médico e editorial: este guia tem finalidade exclusivamente educativa e informativa. Não constitui um conselho médico, um diagnóstico, uma recomendação de dose, um esquema de titulação nem um protocolo de utilização. O mazdutide é um medicamento sujeito a receita médica no único país onde está aprovado, e um produto não aprovado em todos os outros. Qualquer decisão relativa ao controlo de peso ou à diabetes tipo 2 deve ser tomada com um profissional de saúde qualificado, com conhecimento do histórico clínico individual. As doses mencionadas neste artigo são citadas unicamente para descrever os protocolos dos ensaios clínicos publicados e não representam qualquer recomendação.