Amycretin (zenagamtida)

A amycretin (também grafada amicretina em português; código de desenvolvimento NNC0487-0111) é uma molécula experimental da Novo Nordisk concebida para agir sobre dois sistemas hormonais de regulação do apetite com uma única entidade química. Em 2026, a molécula recebeu a denominação comum internacional zenagamtida, nome que aparece nas publicações mais recentes e nos registros de ensaios clínicos. O nome amycretin resulta da contração de amylin (amilina) e incretin (incretina), as duas famílias hormonais que ela imita.

O interesse científico vem de uma constatação simples: os agonistas do receptor de GLP-1 isolados, como a semaglutida, atingem um patamar de perda de peso em torno de 15% do peso corporal em ensaios de fase 3, e uma proporção significativa de participantes interrompe o tratamento por intolerância digestiva. A amilina, hormônio cossecretado com a insulina pelas células beta do pâncreas, atua por vias parcialmente distintas, sobretudo no tronco encefálico, e produz saciedade por um mecanismo complementar. Associar os dois sinais tornou-se uma das principais estratégias do setor, descrita em detalhe no nosso panorama sobre a próxima geração de incretinas.

A particularidade da amycretin é ser unimolecular. Enquanto o CagriSema associa duas moléculas separadas, a cagrilintida e a semaglutida, numa mesma seringa, a amycretin é um peptídeo único que carrega as duas atividades farmacológicas. Isso simplifica em tese a farmacocinética, a fabricação e o controle de qualidade, mas também significa que as duas atividades não podem ser dosadas de forma independente: aumentar a dose aumenta simultaneamente os dois sinais.

Outro elemento que explica a atenção dada à molécula é a existência de duas formulações em paralelo, uma injeção subcutânea semanal e um comprimido diário. Poucos candidatos peptídicos chegaram a essa fase com as duas vias de administração documentadas por publicações revisadas por pares. Este guia resume o que os estudos publicados realmente mostram, sem extrapolar além dos dados disponíveis.

A amycretin é um peptídeo de 68 aminoácidos, com fórmula bruta C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆ e massa molecular média próxima de 7.847 g/mol, ou seja, cerca de cinco vezes maior que a semaglutida. Sua arquitetura é modular: uma porção agonista do receptor de GLP-1 está conectada a uma porção agonista do receptor de amilina por um ligante curto composto por quatro resíduos de glicina e um de glutamato. Essa organização em módulos permite que cada extremidade conserve a conformação necessária para reconhecer o seu alvo.

Vários artifícios de engenharia peptídica prolongam a sua duração de ação. A introdução do ácido 2-aminoisobutírico (Aib), um aminoácido não natural, na parte N-terminal da sequência do GLP-1 protege a molécula da degradação pela dipeptidil peptidase-4, a enzima que inativa o GLP-1 endógeno em poucos minutos. Uma cadeia lateral de diácido graxo C18 acilada na posição K37 favorece a ligação à albumina plasmática, o que retarda a eliminação renal. A extremidade C-terminal é amidada, uma modificação clássica para estabilizar peptídeos.

Do ponto de vista farmacológico, a molécula não é estritamente biespecífica. Os trabalhos pré-clínicos descrevem a ativação dos receptores de GLP-1, de amilina e também do receptor de calcitonina, o que é esperado, já que os receptores de amilina são formados pela associação do receptor de calcitonina com proteínas moduladoras (RAMP). Por isso, alguns autores falam em multiagonismo e não em agonismo duplo.

A hipótese fisiológica é a de uma complementaridade de vias: o sinal GLP-1 atua sobre a secreção de insulina dependente de glicose, sobre o esvaziamento gástrico e sobre circuitos hipotalâmicos, enquanto o sinal amilina age principalmente sobre a área postrema e o núcleo do trato solitário. Essa complementaridade permanece, nesta etapa, uma hipótese de trabalho: nenhum ensaio publicado comparou diretamente a amycretin com cada um dos seus componentes isolados em seres humanos, o que seria necessário para demonstrar sinergia em vez de simples adição de efeitos.

A caracterização pré-clínica da molécula foi publicada em 2025 na revista eBioMedicine por Kuhre e colaboradores. Em sistemas celulares, a amycretin ativou os receptores de GLP-1, de amilina e de calcitonina humanos, de camundongo e de rato, o que confirmou que os modelos animais escolhidos eram farmacologicamente pertinentes para avaliar a molécula antes dos ensaios em humanos.

Nos modelos de roedores, os autores relataram redução do peso corporal, melhora da sensibilidade à insulina e melhora dos escores de atividade da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD). Esses três desfechos são os pedidos habituais a um candidato metabólico nessa etapa: agir sobre a massa gorda, sobre o manejo da glicose e sobre a consequência hepática do excesso de substrato energético.

É importante enquadrar corretamente esse tipo de resultado. Os roedores de laboratório são submetidos a dietas padronizadas, têm variabilidade genética reduzida e metabolizam peptídeos a uma velocidade diferente da humana. A perda de peso obtida em camundongos ou ratos nunca se transpõe de forma proporcional para o ser humano, e numerosos candidatos convincentes em roedores fracassaram em fase 2 ou 3. Os dados pré-clínicos servem para justificar a passagem ao ser humano, não para antecipar a eficácia clínica.

O que esses trabalhos trouxeram de mais útil foi a demonstração de que as duas atividades coexistiam numa mesma molécula sem anular-se mutuamente, e que o perfil farmacocinético era compatível com uma administração semanal por via subcutânea. Essa validação abriu caminho para o programa clínico conduzido a partir de 2022.

O estudo de referência foi publicado em The Lancet em 2025 por Dahl e colaboradores. Tratava-se de um ensaio combinado de fase 1b/2a, randomizado e controlado por placebo, que incluiu 125 adultos de 18 a 55 anos com excesso de peso ou obesidade. O desenho reunia uma parte de dose única ascendente, uma parte de doses múltiplas ascendentes e uma parte de resposta à dose com três doses de manutenção diferentes, para uma duração total de tratamento de até 36 semanas.

O desfecho principal de um ensaio desse tipo não é a perda de peso, mas a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética. A perda de peso era um desfecho exploratório, destinado a verificar se o sinal justificava a continuidade do desenvolvimento. Esse detalhe metodológico é decisivo para interpretar as cifras que circularam na imprensa.

Nas doses mais altas testadas, até 60 mg por semana por via subcutânea com escalonamento progressivo, a redução média de peso corporal às 36 semanas foi de 24,3% em relação ao valor inicial, contra 1,1% no grupo placebo. Os autores descreveram ainda que não se observava platô ao final do período de observação, ou seja, a curva de perda de peso ainda descia quando o estudo terminou. Foram relatadas também variações da glicemia plasmática de jejum e da hemoglobina glicada em comparação com o placebo.

Essas cifras precisam de várias ressalvas. A amostra é pequena, a população é jovem e selecionada, a duração é curta frente aos 68 ou 72 semanas dos ensaios de fase 3 em obesidade, e a taxa de descontinuação no estudo foi elevada, o que pode favorecer artificialmente a média dos participantes que permaneceram até o fim. Um valor de 24,3% obtido em fase 1b/2a não é equivalente a um valor de fase 3 e não pode ser comparado diretamente com os resultados de medicamentos já aprovados. As doses citadas aqui descrevem o protocolo do ensaio e não constituem qualquer recomendação.

Paralelamente, The Lancet publicou em 2025 o primeiro ensaio em humanos da forma oral, conduzido por Gasiorek e colaboradores. Esse estudo de fase 1, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, foi realizado num único centro de pesquisa clínica nos Estados Unidos e incluiu 144 participantes adultos com excesso de peso ou obesidade, repartidos em partes de dose única ascendente e de doses múltiplas ascendentes.

Os participantes receberam amycretin oral em doses que variaram de 1 mg por dia até 2 vezes 50 mg por dia, ou placebo, durante até 12 semanas. Ao fim desse período, as reduções médias de peso corporal foram de 10,4% no grupo que recebeu 50 mg uma vez por dia, de 12,2% no grupo que recebeu 25 mg duas vezes por dia e de 13,1% no grupo que recebeu 50 mg duas vezes por dia, contra 1,2% com placebo. O índice de massa corporal, a circunferência da cintura, a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada também diminuíram nos grupos ativos em comparação com o placebo.

O interesse dessas cifras está menos no valor absoluto do que na velocidade de instalação: uma perda de peso de dois dígitos em 12 semanas é incomum para um agente oral em fase 1. Um peptídeo administrado por via oral enfrenta um obstáculo conhecido, a destruição pelo ácido gástrico e pelas proteases, além de uma biodisponibilidade muito baixa que obriga a usar doses em miligramas muito superiores às da via injetável.

Quanto à tolerância, foram registrados 364 eventos adversos emergentes do tratamento em 89 dos 144 participantes, isto é, 62%, todos de intensidade leve ou moderada, com frequência crescente conforme a dose. Cerca de metade desses eventos era de natureza gastrintestinal. Trata-se de um estudo de fase 1 com braços de pequeno tamanho e sem comparador ativo: ele estabelece a plausibilidade da via oral, não a sua eficácia comparativa.

Em 2026, dois ensaios de fase 2 de busca de dose foram publicados em The Lancet por Mora e colaboradores, um para a forma subcutânea semanal e outro para a forma oral diária, ambos conduzidos em adultos com diabetes tipo 2 insuficientemente controlada com metformina, com ou sem inibidor de SGLT2. Esses estudos marcam uma etapa importante, porque passam de pequenos ensaios exploratórios a desenhos multicêntricos, randomizados e controlados por placebo, com duração de 36 semanas e desfecho principal clássico, a variação da hemoglobina glicada.

Para a forma subcutânea semanal, seis doses foram avaliadas, de 0,4 mg a 40 mg. O desfecho principal foi atingido em todas as doses. Na dose mais alta, a variação média estimada de HbA1c às 36 semanas foi de -1,71 ponto percentual, contra -0,14 ponto no grupo placebo, e a redução média de peso corporal chegou a 14,6%, contra 2,1% com placebo. Mais uma vez, nenhum platô de perda de peso foi observado nas doses mais altas ao final do período.

Para a forma oral diária, o protocolo partia de uma dose inicial de 1,5 mg, com escalonamento a cada quatro semanas até doses de manutenção de 6, 25 ou 50 mg. As reduções de HbA1c às 36 semanas foram de 0,9 ponto percentual com 6 mg, 1,3 ponto com 25 mg e 1,4 ponto com 50 mg. Os autores relataram melhora dos parâmetros glicêmicos, incluindo o tempo no intervalo-alvo de glicemia, e do peso corporal.

Esses ensaios de fase 2 reforçam a coerência do sinal observado nas fases iniciais, mas não respondem às perguntas essenciais de fase 3: manutenção do efeito além de um ano, perfil de segurança em populações mais velhas e com mais comorbidades, composição da perda de peso entre massa gorda e massa magra, e desfechos cardiovasculares. Nenhum desses pontos está estabelecido hoje.

O perfil de tolerância descrito nas publicações é, no conjunto, coerente com o das terapias baseadas em GLP-1 e em amilina. Os eventos adversos emergentes do tratamento foram majoritariamente de intensidade leve ou moderada e aumentaram em frequência de maneira dependente da dose, tanto na forma oral quanto na subcutânea.

Os eventos mais frequentes foram gastrintestinais: náuseas, vômitos, diarreia e redução do apetite. No ensaio oral de fase 1, os eventos digestivos representaram cerca de metade dos 364 eventos registrados. Esses sintomas concentram-se tipicamente nos períodos de aumento de dose e tendem a diminuir depois, o que explica por que os protocolos de pesquisa adotam escalonamentos lentos. Na prática clínica com medicamentos já aprovados da mesma classe, essa intolerância digestiva é a primeira causa de interrupção do tratamento.

Dois pontos merecem vigilância particular. O primeiro é a taxa de descontinuação observada no ensaio subcutâneo, elevada em ambos os braços, com uma parte importante das saídas atribuída a motivos não relacionados a eventos adversos, como retirada de consentimento. Taxas desse tipo complicam a interpretação das médias de perda de peso. O segundo é que efeitos associados à estimulação de receptores de amilina e de calcitonina, incluindo manifestações sensoriais transitórias, foram descritos em determinadas coortes de dose e precisam de confirmação em amostras maiores.

Como em toda a classe, perguntas de segurança de longo prazo permanecem abertas: perda de massa magra associada a perdas de peso rápidas e de grande amplitude, efeitos sobre a densidade óssea, tolerância pancreática e biliar, e comportamento em populações excluídas dos ensaios iniciais, como pessoas com mais de 55 anos ou com doença renal avançada. Nenhuma informação deste artigo deve ser usada para iniciar, modificar ou interromper qualquer tratamento. Consulte um profissional de saúde.

A comparação entre moléculas exige prudência, porque os dados disponíveis não pertencem ao mesmo nível de evidência. A amycretin dispõe de ensaios de fase 1 e 2, enquanto o CagriSema, o orforglipron e a semaglutida já têm resultados de fase 3 publicados, com milhares de participantes e durações de 68 a 72 semanas. Confrontar diretamente 24,3% às 36 semanas em 125 pessoas com 22,7% às 68 semanas em mais de três mil pessoas não tem valor demonstrativo.

A diferença conceitual mais interessante está entre a amycretin e o CagriSema. Os dois buscam o mesmo duplo sinal, mas por caminhos opostos: uma molécula única contra uma coformulação de duas. A abordagem de duas moléculas permite ajustar cada componente de forma independente, o que pode ser vantajoso em caso de intolerância a uma das atividades. A abordagem unimolecular simplifica o desenvolvimento, mas impõe uma razão fixa entre os dois sinais.

Frente ao orforglipron, a comparação pertinente é a da via oral. O orforglipron não é um peptídeo, mas uma pequena molécula, o que lhe confere uma vantagem industrial considerável, já que a fabricação é mais simples e não exige as mesmas restrições de formulação. A amycretin oral, por sua vez, atinge valores de perda de peso mais altos em fase inicial, mas isso precisa ser confirmado em fase 3 e com durações equivalentes.

Por fim, a semaglutida continua sendo a referência prática, por ser a única das quatro com um histórico extenso de uso em condições reais e com desfechos cardiovasculares documentados. Nenhuma molécula em desenvolvimento, por mais promissores que sejam seus números iniciais, dispõe hoje desse recuo.

Com base nos resultados de fase inicial publicados em The Lancet em junho de 2025, a Novo Nordisk anunciou a passagem da amycretin, nas duas formulações, para o desenvolvimento de fase 3 em adultos com excesso de peso ou obesidade, com início previsto para o primeiro trimestre de 2026. Em 2026, a molécula passou a ser designada pela denominação comum internacional zenagamtida, e os resultados de fase 2 em diabetes tipo 2 levaram ao anúncio de um programa de fase 3 também nessa indicação.

O que a fase 3 deve estabelecer é bem diferente do que as fases anteriores mostraram. É preciso verificar se a amplitude de perda de peso se mantém em populações mais amplas e mais velhas, ao longo de 68 semanas ou mais; se a tolerância digestiva permanece aceitável fora do ambiente muito controlado dos ensaios iniciais; qual a proporção de massa magra na perda total; e, sobretudo, se existem benefícios sobre desfechos clínicos concretos, como eventos cardiovasculares, apneia do sono ou progressão da doença renal.

Do lado regulatório, nenhuma agência aprovou a molécula. A amycretin não está disponível em farmácia, não possui bula, não tem posologia aprovada e não pode ser prescrita fora de um ensaio clínico. Produtos vendidos on-line sob esse nome, apresentados como research chemicals, não têm garantia de identidade, pureza, esterilidade ou concentração, e seu uso em seres humanos não é respaldado por nenhum dado. Este guia não indica nem recomenda qualquer fonte de aquisição.

Para quem acompanha o setor, o calendário realista implica aguardar as primeiras leituras de fase 3 antes de qualquer conclusão sobre o posicionamento da molécula em relação às opções existentes. Até lá, a amycretin continua sendo um candidato interessante do ponto de vista farmacológico, apoiado em dados publicados de qualidade crescente, mas ainda não demonstrado. Este artigo tem finalidade exclusivamente educativa e não constitui aconselhamento médico; qualquer decisão terapêutica deve ser tomada com um profissional de saúde qualificado.