Hexarelina

A hexarelina, também designada examorelina, é um hexapéptido sintético desenvolvido no início da década de 1990 como secretagogo da hormona de crescimento (em inglês, growth hormone secretagogue ou GHS). Pertence à família dos GHRP (growth hormone-releasing peptides), um grupo de péptidos pequenos concebidos em laboratório para estimular a libertação hipofisária de hormona de crescimento (GH) por uma via distinta daquela usada pela hormona hipotalâmica natural, a GHRH.

A sua sequência é His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂, com uma massa molecular próxima de 887 g/mol e a fórmula C₄₇H₅₈N₁₂O₆. Trata-se de uma estrutura derivada do GHRP-6, na qual foram introduzidas modificações químicas deliberadas: a presença de aminoácidos na configuração D, um triptofano metilado e uma amidação na extremidade C-terminal. Estas alterações aumentam a resistência à degradação por peptidases e explicam por que motivo a molécula mantém atividade biológica após administração parenteral, algo que um péptido natural equivalente não conseguiria.

Nos anos 1990, a hexarelina foi investigada em contexto académico e industrial com dois objetivos principais: servir de ferramenta de diagnóstico da reserva hipofisária de GH e, potencialmente, tornar-se um medicamento capaz de reativar a secreção endógena de GH em populações com secreção reduzida, nomeadamente pessoas idosas e doentes com hipopituitarismo. Mais tarde, o interesse deslocou-se para um conjunto de observações cardiovasculares que não pareciam depender da própria hormona de crescimento.

O programa de desenvolvimento clínico nunca foi concluído e a hexarelina não obteve aprovação da FDA, da EMA ou de qualquer outra autoridade reguladora para uso humano. Atualmente circula essencialmente como substância química destinada a investigação laboratorial. Este artigo tem finalidade educativa, descreve literatura publicada e não constitui aconselhamento médico nem incentivo ao uso. Qualquer questão de saúde deve ser discutida com um profissional qualificado.

O alvo principal da hexarelina é o recetor GHS-R1a, um recetor acoplado a proteínas G identificado em meados da década de 1990 precisamente a partir do estudo deste tipo de péptidos sintéticos. Durante alguns anos, a comunidade científica dispôs de moléculas artificiais ativas sem conhecer o ligando natural correspondente. Esse ligando foi descrito em 1999 e é a grelina, hormona produzida sobretudo no estômago. A hexarelina é, por isso, frequentemente descrita como um agonista do recetor da grelina.

A ativação do GHS-R1a nos somatotrofos hipofisários desencadeia uma cascata dependente de fosfolipase C, com produção de inositol trifosfato e aumento do cálcio intracelular, o que favorece a exocitose de grânulos contendo GH. Este mecanismo é diferente do utilizado pela GHRH, que sinaliza preferencialmente através da via do AMP cíclico. A consequência prática é importante: as duas classes de moléculas atuam em vias complementares e, quando administradas em conjunto, produzem respostas superiores à soma das respostas isoladas.

A ação não é apenas hipofisária. Os GHRP atuam igualmente a nível hipotalâmico, onde parecem reduzir o tónus inibitório da somatostatina e modular neurónios produtores de GHRH. Esta dupla localização ajuda a explicar por que razão a resposta à hexarelina depende do estado funcional do eixo hipotálamo-hipófise e varia com a idade e com o contexto hormonal do indivíduo.

Um segundo alvo molecular distingue a hexarelina de outros membros da família. Trabalhos de fotoafinidade em membranas cardíacas identificaram o CD36, uma glicoproteína multifuncional da família dos recetores de tipo scavenger, como proteína de ligação da hexarelina no coração (Bodart et al., Circulation Research, 2002). O CD36 não é um recetor de hormona de crescimento: participa no transporte de ácidos graxos e no reconhecimento de lipoproteínas modificadas. É esta dualidade, GHS-R1a por um lado e CD36 por outro, que estrutura toda a literatura cardíaca sobre a molécula.

O estudo humano de referência foi publicado em 1994 no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism pela equipa de Turim liderada por Ezio Ghigo. Doze voluntários jovens saudáveis receberam hexarelina por quatro vias diferentes: intravenosa, subcutânea, intranasal e oral. A libertação de GH aumentou de forma dependente da quantidade administrada em todas as vias testadas, o que confirmou a atividade biológica da molécula no ser humano.

Dois resultados desse trabalho são particularmente citados. Primeiro, a resposta de GH após administração intravenosa foi cerca de duas vezes superior à obtida com a mesma quantidade de GHRH, o que posicionou a hexarelina como um estímulo hipofisário potente. Segundo, as vias intranasal e oral exigiram quantidades muito superiores às das vias injetáveis para produzir respostas comparáveis, o que ilustra a fraca absorção característica dos péptidos por estas rotas. No mesmo estudo, a glicemia e os níveis de LH, FSH, TSH e IGF-I não se alteraram de forma aguda, enquanto a prolactina, a ACTH e o cortisol registaram subidas ligeiras.

Um estudo posterior conduzido por Veldhuis, Broglio, Ghigo e colaboradores, publicado no European Journal of Endocrinology em 2002, analisou a secreção ao longo de 24 horas com duas ou três injeções subcutâneas diárias. As duas estratégias aumentaram de forma equivalente a secreção total de GH no período de 24 horas, amplificando seletivamente a massa dos pulsos secretores, sem alterações da secreção de prolactina, ACTH e cortisol nem da IGF-I. A hexarelina atua portanto sobre a arquitetura pulsátil da secreção de GH, e não como uma substituição contínua da hormona.

Comparações diretas com outro membro da família foram realizadas por Arvat e colaboradores em 1997, na revista Peptides. Em adultos jovens, o GHRP-2 e a hexarelina induziram respostas de GH semelhantes entre si e superiores à do GHRH. Em conjunto, estes trabalhos descrevem uma farmacologia coerente: um estímulo agudo robusto da hipófise, uma dependência marcada da via de administração e uma ausência de elevação aguda da IGF-I, que é o mediador periférico da maioria dos efeitos atribuídos à hormona de crescimento.

Esta é provavelmente a questão mais relevante de toda a literatura sobre a hexarelina, e a resposta depende do horizonte temporal considerado. Em administrações de curta duração, não foi observada perda de resposta. Ghigo e colaboradores demonstraram, no European Journal of Endocrinology em 1996, que a administração intranasal ou oral de hexarelina durante um período curto em sete pessoas idosas não dessensibilizava a capacidade de resposta da hormona de crescimento, não modificando também a prolactina nem o cortisol.

O quadro altera-se com a exposição prolongada. Rahim, O'Neill e Shalet acompanharam, durante 16 semanas, pessoas idosas saudáveis que recebiam hexarelina por via subcutânea duas vezes ao dia (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998). A área sob a curva da GH diminuiu de forma estatisticamente significativa em relação ao valor inicial tanto à semana 4 como à semana 16. Houve, portanto, uma atenuação progressiva da resposta hipofisária ao próprio estímulo.

O mesmo estudo documentou um aspeto reconfortante do ponto de vista fisiológico: quatro semanas após o fim do tratamento, a resposta aumentou de novo de forma significativa e já não era estatisticamente diferente da resposta inicial. A dessensibilização descrita é assim parcial e reversível. Outro dado merece atenção: a IGF-I e a sua proteína de transporte IGFBP-3 não variaram de forma significativa ao longo das 20 semanas de observação, e apenas um marcador de formação óssea, o propéptido C-terminal do colagénio tipo I, se mostrou mais elevado à semana 16.

Esta dissociação entre pulsos de GH amplificados e IGF-I estável é central para interpretar o conjunto da evidência com rigor. Um aumento agudo da hormona de crescimento não equivale automaticamente a uma alteração sustentada do eixo GH/IGF-I, nem a um benefício clínico demonstrado em composição corporal, força ou recuperação. Em modelos animais, alguns trabalhos descreveram manutenção ou mesmo potenciação da resposta ao longo de semanas de tratamento, o que mostra que os resultados não são diretamente transponíveis entre espécies.

A pista cardíaca nasceu de uma observação inesperada em animais. Locatelli e colaboradores demonstraram, na revista Endocrinology em 1999, que a hexarelina prevenia lesões cardíacas após isquemia e reperfusão em ratos, e que esse efeito não era mediado pela hormona de crescimento, mantendo-se em condições de deficiência de GH. A conclusão lógica era a existência de recetores cardíacos específicos para secretagogos, distintos do eixo endócrino clássico.

Essa hipótese foi confirmada por Bodart e colaboradores em Circulation Research (2002). Utilizando derivados fotoativáveis da hexarelina, os autores identificaram o CD36 como proteína de ligação em membranas cardíacas. Em corações isolados e perfundidos, a hexarelina aumentou a pressão de perfusão coronária de forma dependente da quantidade administrada, e esse efeito estava ausente em corações de ratinhos sem CD36. O CD36 é expresso em cardiomiócitos e no endotélio microvascular, o que torna plausível uma ação local.

Trabalhos posteriores exploraram os mecanismos intracelulares envolvidos. Um estudo publicado no International Heart Journal em 2017 descreveu proteção de cardiomiócitos de rato contra lesão de isquemia e reperfusão induzida por ligadura coronária, após sete dias de tratamento subcutâneo, com envolvimento da via de sinalização da interleucina-1 e participação do recetor GHSR1a. Outros modelos animais abordaram fibrose cardíaca e função ventricular, sempre em contexto experimental.

Em humanos, a evidência cardíaca é escassa e aguda. Bisi, Podio, Ghigo e colaboradores estudaram, no European Journal of Pharmacology em 1999, sete homens adultos com deficiência de hormona de crescimento e nove controlos, por angiocardiografia de radionuclídeos em equilíbrio. A fração de ejeção ventricular esquerda basal era inferior nos doentes, e a administração intravenosa de hexarelina aumentou a fração de ejeção em ambos os grupos. Os autores concluíram tratar-se de um efeito inotrópico positivo de curta duração, provavelmente independente da hormona de crescimento.

É essencial manter a proporção adequada na leitura destes dados. Não existem ensaios clínicos com desfechos cardiovasculares, não existem estudos de fase III e as amostras humanas publicadas envolvem poucas pessoas durante períodos muito curtos. O CD36 é, além disso, um recetor envolvido no metabolismo lipídico e em processos inflamatórios, pelo que a sua ativação crónica por uma molécula exógena levanta questões de segurança que a literatura disponível não resolveu.

A hexarelina não é um estímulo seletivo da hormona de crescimento, e este ponto é frequentemente omitido em descrições comerciais. No estudo de referência de 1994, as elevações agudas de prolactina, ACTH e cortisol foram descritas como ligeiras mas presentes. A comparação direta de Arvat e colaboradores em Peptides (1997) foi mais explícita: o GHRP-2 e a hexarelina estimularam a ACTH e o cortisol de forma equivalente entre si, e as respostas de prolactina foram semelhantes entre os dois péptidos e inferiores à resposta provocada pela TRH, usada como comparador.

A relevância clínica destas subidas agudas depende do contexto. Em pessoas saudáveis e em administração pontual, trata-se de variações transitórias dentro de amplitudes fisiológicas. A questão passa a ser diferente em situações de patologia do eixo hipófise-suprarrenal, de hiperprolactinemia, de adenoma hipofisário ou de terapêutica com glucocorticoides, cenários em que qualquer interferência adicional sobre a corticotrofina e a prolactina pode ter significado.

Os dados relativos à exposição repetida são mais tranquilizadores do que os dados agudos. O estudo de 24 horas de Veldhuis e colaboradores (2002) não detetou alterações da secreção de prolactina, ACTH e cortisol com injeções subcutâneas diárias, apesar do aumento claro da secreção de GH. Rahim e colaboradores analisaram especificamente o efeito da administração crónica de hexarelina sobre o eixo hipófise-suprarrenal e a prolactina (Clinical Endocrinology, 1999) e não descreveram uma hiperestimulação sustentada desses eixos. A elevação aguda de ACTH e cortisol parece assim sujeita a adaptação, tal como a própria resposta de GH.

Do ponto de vista científico, estas observações são úteis por outra razão: mostram que a atividade da hexarelina não se limita aos somatotrofos e sugerem que os recetores de secretagogos têm distribuição e funções mais amplas do que a simples regulação da hormona de crescimento. Para quem avalia riscos, a conclusão prática é que uma molécula com efeitos simultâneos em várias linhas celulares hipofisárias exige supervisão médica e não pode ser considerada inócua.

A hexarelina pertence a uma família com vários membros que partilham o mesmo recetor principal, mas que diferem na estabilidade química e, sobretudo, na seletividade hormonal. O GHRP-6 é o composto parental da série e é conhecido pelo seu efeito orexigénico marcado, associado à estimulação do recetor da grelina, além de elevar a prolactina e o cortisol. O GHRP-2 foi desenvolvido para aumentar a potência secretagoga e, como mostrou a comparação de Arvat e colaboradores, produz respostas de GH, ACTH e cortisol semelhantes às da hexarelina em adultos jovens.

A ipamorelina representa a tentativa seguinte da investigação farmacêutica: um pentapéptido descrito em 1998 por Raun e colaboradores como o primeiro secretagogo seletivo da hormona de crescimento, por estimular a GH sem as subidas de ACTH e de cortisol observadas com os GHRP anteriores em modelos pré-clínicos. Esta distinção explica por que motivo a ipamorelina é, ainda hoje, o membro da família mais citado em discussões sobre seletividade. Para situar estas moléculas face aos análogos da GHRH, que atuam num recetor completamente diferente, pode consultar também a comparação entre sermorelina e ipamorelina.

A posição particular da hexarelina no conjunto não resulta de uma potência superior sobre a hormona de crescimento, mas do seu perfil duplo de recetores. Nenhum dos outros membros da família tem um corpo de literatura cardíaca comparável, ligada ao CD36 e independente da hormona de crescimento. Em contrapartida, nenhum destes péptidos, incluindo a hexarelina, completou um programa de desenvolvimento clínico, e todos partilham a mesma ausência de dados de segurança a longo prazo em seres humanos.

A hexarelina não é um medicamento aprovado. Não existe autorização de introdução no mercado pela FDA nos Estados Unidos, pela EMA na União Europeia, nem por outras autoridades reguladoras de referência, para qualquer indicação. O desenvolvimento clínico iniciado na década de 1990 foi interrompido e a molécula permaneceu no domínio da investigação. Na prática, qualquer produto vendido com este nome é comercializado como substância química destinada a utilização laboratorial, com a menção habitual de uso exclusivo em investigação.

Esse estatuto tem consequências diretas de qualidade. Produtos que não seguem as normas farmacêuticas de fabrico não oferecem garantias verificáveis de identidade, pureza, esterilidade ou conteúdo real, e análises independentes de produtos de mercado paralelo têm identificado com frequência discrepâncias entre o rótulo e o conteúdo. O enquadramento legal varia também de forma substancial entre jurisdições: o que é tolerado como reagente de investigação num país pode constituir uma infração à legislação do medicamento noutro.

No desporto de competição, a situação é inequívoca. Os secretagogos da hormona de crescimento, incluindo os péptidos libertadores de GH e os agonistas do recetor da grelina, estão incluídos na categoria S2 da Lista de Substâncias e Métodos Proibidos da Agência Mundial Antidopagem, dedicada às hormonas peptídicas, fatores de crescimento, substâncias afins e miméticos. Esta categoria é proibida em todos os momentos, dentro e fora de competição, e a hexarelina é expressamente abrangida por essa classificação. Atletas sujeitos a controlo antidopagem incorrem em sanções pesadas.

Importa ainda distinguir a hexarelina da hormona de crescimento recombinante, que é um medicamento aprovado, sujeito a receita médica e indicado em situações clínicas definidas, como o défice comprovado de hormona de crescimento. A existência de uma terapêutica aprovada e monitorizada para essas indicações é precisamente uma das razões pelas quais a utilização não supervisionada de secretagogos não aprovados é considerada problemática pelas sociedades de endocrinologia. Qualquer suspeita de alteração do eixo GH/IGF-I deve ser investigada por um médico.

Nos estudos humanos publicados, todos de curta duração e com amostras pequenas, a hexarelina foi globalmente bem tolerada. O trabalho de administração intranasal e oral em pessoas idosas, por exemplo, não registou efeitos indesejáveis nem alterações da prolactina ou do cortisol. Os efeitos documentados mais consistentes são de natureza hormonal: as subidas agudas e transitórias de prolactina, ACTH e cortisol descritas anteriormente, que acompanham a resposta de hormona de crescimento.

Os limites da evidência disponível são, no entanto, consideráveis e devem ser assumidos com clareza. A maioria dos estudos humanos data das décadas de 1990 e 2000, envolveu poucos participantes, foi conduzida em contexto hospitalar e teve duração que raramente excedeu algumas semanas. O estudo prolongado mais citado durou 16 semanas. Não existem dados de segurança a longo prazo, não existem dados em grávidas, em lactentes, em crianças fora de contextos diagnósticos controlados, nem avaliações sistemáticas de interações medicamentosas.

As preocupações teóricas derivam sobretudo da fisiologia do eixo estimulado. Uma exposição prolongada e não monitorizada a níveis elevados de hormona de crescimento está classicamente associada a resistência à insulina e alterações do metabolismo da glicose, a retenção de líquidos, a artralgias e a síndrome do túnel cárpico, e, em casos de excesso sustentado, a alterações estruturais como crescimento acral e cardiomegalia. A ativação do recetor da grelina pode igualmente aumentar o apetite, um efeito bem caracterizado nesta família de moléculas em modelos animais. A ativação crónica do CD36, pelo seu papel no metabolismo lipídico, é outra incógnita não resolvida.

A estes riscos farmacológicos acrescem os riscos materiais ligados a produtos fora do circuito farmacêutico, incluindo contaminação microbiológica, endotoxinas, impurezas de síntese e erros de identidade do conteúdo. As questões práticas de preparação laboratorial não são abordadas neste guia, por serem de outra natureza, e encontram-se na ferramenta dedicada deste site.

Este artigo tem finalidade exclusivamente educativa e informativa. Não descreve protocolos nem recomenda qualquer utilização em seres humanos. A hexarelina não é aprovada para uso humano e o seu estatuto legal varia conforme a jurisdição. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de tomar qualquer decisão relativa à sua saúde.