Hexarelina

La hexarelina, también conocida como examorelina, es un hexapéptido sintético que pertenece a la familia de los GHRP (péptidos liberadores de hormona de crecimiento). Su secuencia es His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ y su peso molecular se sitúa cerca de 887 g/mol. No es una hormona natural ni el fragmento de una proteína humana: es una molécula diseñada en laboratorio para activar con fuerza un receptor concreto situado en la hipófisis y en el hipotálamo.

Se desarrolló a comienzos de los años noventa como análogo más potente y más resistente a la degradación enzimática que el GHRP-6, el primer péptido de esta familia que mostró actividad en el ser humano. Entre 1994 y 2002 se publicó la mayor parte de la literatura clínica disponible: estudios de farmacología endocrina en voluntarios sanos, en niños con talla baja, en personas mayores y en pacientes hipopituitarios, y más tarde trabajos centrados en el corazón.

Ese programa de investigación nunca condujo a una autorización de comercialización. La hexarelina no está aprobada por la FDA ni por la EMA para ninguna indicación y hoy circula esencialmente como péptido etiquetado para uso exclusivo en investigación. La distinción es importante: lo que se resume en esta guía son experimentos controlados, de corta duración y con pocos participantes, no el perfil de un medicamento con eficacia y seguridad establecidas.

Esta guía reúne lo que indican los datos publicados sobre su mecanismo, sus efectos hormonales, los hallazgos cardiacos y sus límites metodológicos. No incluye cantidades, equivalencias ni ejemplos numéricos de preparación; esas cuestiones prácticas se tratan aparte en la herramienta dedicada de hexarelina. El objetivo aquí es comprender la evidencia, no describir un uso.

La hexarelina es un agonista del receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento tipo 1a (GHS-R1a), un receptor acoplado a proteínas G que se expresa de forma abundante en los somatotropos de la hipófisis anterior y en el núcleo arqueado del hipotálamo. Su activación moviliza la vía de la fosfolipasa C, genera inositol trifosfato y aumenta el calcio intracelular, lo que desencadena la exocitosis de los gránulos que contienen hormona de crecimiento.

Esta vía es distinta de la del receptor de la GHRH (la hormona hipotalámica liberadora de GH), que señaliza a través del AMP cíclico. Por eso los dos estímulos no son redundantes y en los estudios clásicos se observa un efecto aditivo o sinérgico cuando se administran juntos. Los GHRP actúan además sobre el tono de somatostatina, el freno fisiológico de la secreción de GH, lo que contribuye a amplificar los pulsos endógenos en lugar de sustituirlos.

Un detalle histórico explica buena parte de la literatura: los GHRP se descubrieron antes que su receptor y antes que el ligando natural de ese receptor. La grelina, identificada como ligando endógeno del GHS-R, permitió comparar directamente la molécula natural con los análogos sintéticos. En un estudio publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Arvat y colaboradores administraron grelina y hexarelina a los mismos sujetos y observaron que la grelina producía un aumento marcado de GH y también de prolactina, ACTH y cortisol, con respuestas superiores a las obtenidas con hexarelina en las condiciones del estudio.

Dos consecuencias prácticas se desprenden del mecanismo. La primera es que la hexarelina no aporta hormona de crecimiento: necesita una hipófisis funcional para producir algún efecto, por lo que su actividad depende del estado del eje somatotropo de cada persona. La segunda es que su farmacología no equivale a la de los análogos de la GHRH como la sermorelina, que actúan sobre otro receptor, una diferencia que se desarrolla en el artículo sobre sermorelina frente a ipamorelina. El GHS-R1a se expresa también fuera de la hipófisis, por ejemplo en el estómago, el corazón y los vasos, lo que abre la puerta a efectos no endocrinos.

Una parte de los efectos cardiovasculares atribuidos a los GHRP no parece transmitirse por el GHS-R1a. Para identificar el blanco molecular implicado, Bodart y colaboradores marcaron membranas cardiacas de rata con un derivado radiactivo fotoactivable de hexarelina y aislaron una proteína de unión de unos 84 kDa. Su caracterización demostró que se trataba de CD36, una glicoproteína multifuncional presente en los cardiomiocitos y en el endotelio microvascular.

CD36 no es un receptor de hormonas en el sentido clásico. Se describe como receptor scavenger de clase B y como transportador de ácidos grasos de cadena larga, con funciones en el metabolismo energético del miocardio, la captación de lipoproteínas modificadas y procesos inflamatorios. Que un péptido liberador de GH se una a esta proteína explica por qué se habla de una farmacología doble para la hexarelina: GHS-R1a por un lado, CD36 por otro.

El experimento funcional que se suele citar es un corazón aislado y perfundido, en el que la hexarelina indujo una vasoconstricción coronaria dependiente de la concentración. Esa respuesta estaba ausente en los corazones de ratones deficientes en CD36, lo que indica que la proteína es necesaria para ese efecto concreto. Es un resultado mecanístico sólido en roedores, obtenido en un sistema ex vivo.

Conviene leerlo con prudencia. El hallazgo muestra que los efectos cardiacos de la hexarelina pueden ser independientes de la hormona de crecimiento, pero también que no todos van en la misma dirección: una vasoconstricción coronaria no es un efecto deseable. La vía CD36 es una pista de investigación interesante, no una demostración de beneficio clínico en personas. Ninguna de estas observaciones justifica un uso cardiaco de la molécula.

El trabajo de referencia sobre las vías de administración fue publicado por Ghigo y colaboradores en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism en 1994, en 12 voluntarios jóvenes sanos. La hexarelina elevó la GH por vía intravenosa, subcutánea, intranasal y oral. Por vía intravenosa, la liberación de GH fue aproximadamente el doble de la inducida por GHRH, y las vías subcutánea y oral mostraron una respuesta relacionada con la cantidad administrada. Las biodisponibilidades estimadas a partir de la respuesta hormonal fueron de 77,0 ± 10,5 % para la vía subcutánea, 4,8 ± 0,9 % para la intranasal y 0,3 ± 0,1 % para la oral.

En población pediátrica, Loche y colaboradores estudiaron la actividad del péptido en niños con talla baja, en niños con obesidad y en sujetos hipopituitarios. En los 45 niños con talla baja familiar o retraso constitucional del crecimiento, la hexarelina provocó un aumento rápido y claro de la GH sérica, con picos entre los 15 y los 30 minutos y valores máximos que oscilaron entre 15 y 121 µg/l. Esa dispersión ilustra una característica constante de la literatura: la variabilidad interindividual es muy amplia.

La edad también modifica la respuesta. En un estudio publicado en European Journal of Endocrinology, Arvat y colaboradores compararon niños prepuberales, niños puberales, adultos jóvenes y personas mayores. El aumento de GH inducido por hexarelina se mantuvo en adultos jóvenes a un nivel similar al de los niños puberales, pero disminuyó en las personas mayores hasta valores comparables a los de los niños prepuberales. La respuesta de prolactina, en cambio, no mostró variaciones ligadas a la edad.

Un estudio de laboratorio del sueño aporta otra pieza. Frieboes y colaboradores observaron en voluntarios sanos que la hexarelina estimulaba durante la noche la secreción de GH, ACTH, cortisol y prolactina, y que reducía el sueño de ondas lentas. Es un recordatorio de que los efectos de un secretagogo no se limitan a la curva de GH.

El límite común a todos estos trabajos es el criterio de valoración. Lo que se mide es una concentración hormonal en sangre durante unas horas o unas semanas, no la composición corporal, la fuerza, la calidad de vida ni un desenlace clínico. No existen ensayos de gran tamaño ni estudios de fase III que permitan traducir estas respuestas hormonales en beneficios demostrados.

Esta es probablemente la cuestión más importante de toda la literatura sobre hexarelina, porque condiciona cualquier uso prolongado. Rahim, O'Neill y Shalet la abordaron de frente en un estudio publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism en 1998: 12 personas mayores sanas recibieron inyecciones subcutáneas dos veces al día durante 16 semanas, y se midió la respuesta de GH a una inyección en distintos momentos del seguimiento.

Las áreas medias bajo la curva de GH fueron de 19,1 ± 2,4 en la semana 0, 13,1 ± 2,3 en la semana 1, 12,3 ± 2,4 en la semana 4 y 10,5 ± 1,8 µg/l/hora en la semana 16, con un cambio significativo a lo largo del estudio (P = 0,0003). Las disminuciones de las semanas 4 y 16 fueron significativas frente al valor basal. En otras palabras, la capacidad del péptido para liberar GH se redujo aproximadamente a la mitad al final del periodo.

Los autores describieron esa atenuación como parcial y reversible, ya que evaluaron también la respuesta cuatro semanas después de interrumpir el tratamiento. Su conclusión fue explícita: aunque la pérdida de respuesta no sea total, podría limitar seriamente el potencial uso terapéutico a largo plazo de la hexarelina y de agentes similares. Es una conclusión que procede de los propios investigadores que desarrollaron la molécula en clínica, no de una lectura externa.

El perfil temporal es informativo: la caída aparece a lo largo de semanas de exposición repetida y no tras administraciones aisladas. Esto es coherente con los mecanismos conocidos de los receptores acoplados a proteínas G, que se internalizan y se desensibilizan ante una estimulación sostenida, y con la retroalimentación negativa que ejercen la propia GH y el IGF-1 sobre el eje somatotropo.

La consecuencia conceptual es que la potencia aguda de la hexarelina, que es alta, no describe lo que ocurre con el tiempo. Cualquier razonamiento basado únicamente en un pico de GH medido en una sola sesión ignora la mitad del dato disponible.

Los GHRP de primera y segunda generación no son selectivos para la hormona de crecimiento. En un estudio publicado en Peptides en 1997, Arvat y colaboradores compararon en seis adultos jóvenes sanos la hexarelina y el GHRP-2 con GHRH, TRH y hCRH. Los dos péptidos indujeron respuestas de GH similares entre sí y superiores a la de GHRH, acompañadas de aumentos ligeros de prolactina, ACTH y cortisol. La actividad liberadora de prolactina fue inferior a la del TRH, mientras que la actividad sobre ACTH y cortisol fue similar a la del hCRH.

El mecanismo de esa activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal se estudió específicamente. Korbonits y colaboradores observaron en varones sanos que el efecto de la hexarelina sobre este eje no parece implicar a la CRH, sino que podría producirse a través de la estimulación de la liberación de vasopresina (AVP). Es un detalle relevante porque significa que la respuesta de cortisol no es un simple artefacto del estrés de la inyección, sino un efecto farmacológico con una vía identificable.

La pregunta siguiente es qué ocurre cuando la exposición se repite. Rahim y colaboradores la plantearon en Clinical Endocrinology en 1999, midiendo las respuestas de ACTH, cortisol y prolactina a la inyección de la mañana durante 16 semanas de tratamiento con dos administraciones subcutáneas diarias. El motivo declarado del estudio fue precisamente la preocupación por los efectos potencialmente adversos de episodios repetidos de hiperprolactinemia e hipercortisolemia transitorias durante un tratamiento prolongado con GHRP.

Por qué importa: una elevación mantenida de cortisol tiene consecuencias conocidas sobre el metabolismo de la glucosa, el hueso y la función inmunitaria, y una elevación de prolactina puede interferir con el eje gonadal. Los datos disponibles describen aumentos modestos y transitorios en estudios cortos, lo que no permite cuantificar el riesgo de una exposición repetida durante meses. Esta falta de selectividad es, además, el criterio por el que la ipamorelina se presenta como una alternativa de perfil endocrino más estrecho.

En humanos, el estudio más citado es el de Bisi y colaboradores, publicado en European Journal of Pharmacology en 1999. Se evaluaron siete varones adultos con déficit de hormona de crecimiento (edad media 42 años) y nueve varones control (edad media 37 años) mediante angiocardiografía isotópica de equilibrio. La administración aguda de hexarelina aumentó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en ambos grupos, con valores pico de alrededor del 57 % en los pacientes con déficit de GH y del 70 % en los controles (P < 0,05 frente al valor basal), sin cambios en las catecolaminas, la presión arterial media ni el gasto cardiaco. Los autores concluyeron que se trata de un efecto inotrópico positivo de corta duración, probablemente independiente de la GH y mediado por receptores miocárdicos específicos para secretagogos.

En modelos animales, el trabajo de McDonald y colaboradores en Physiological Reports en 2018 estudió ratones C57BL/6J sometidos a ligadura de la arteria coronaria descendente izquierda y tratados posteriormente con hexarelina durante 21 días. Los animales tratados mostraron una mejoría significativa de la función ventricular izquierda frente a los tratados con vehículo tras 14 días, y una disminución significativa de la masa ventricular, del colágeno intersticial y de la concentración de colágeno, acompañada de un descenso de la expresión de TGF-β1 y de un aumento de la MMP-13, una metaloproteinasa que degrada colágeno.

Otros modelos de roedor han explorado la insuficiencia cardiaca por ligadura coronaria y la lesión por isquemia y reperfusión, con resultados orientados en el mismo sentido de preservación funcional y menor fibrosis. Todo ello configura una señal preclínica coherente, pero sigue siendo preclínica.

La lectura honesta de este conjunto es la siguiente. El efecto humano documentado es agudo, de corta duración, medido con un criterio sustituto (la fracción de eyección) en una muestra de muy pocos sujetos y sin seguimiento. Los efectos estructurales (menos fibrosis, menos remodelado) solo se han demostrado en animales. Y el mismo blanco que se invoca para explicar la cardioprotección, CD36, mediaba una vasoconstricción coronaria en corazones de roedor. No existe ningún ensayo clínico con desenlaces cardiacos que respalde el uso de hexarelina en personas con enfermedad cardiovascular, y una patología cardiaca es precisamente el contexto en el que la automedicación resulta más peligrosa.

Las cuatro moléculas son agonistas del GHS-R1a y comparten el mismo principio de acción, pero difieren en potencia, selectividad y en la cantidad de literatura disponible para cada aspecto.

La diferencia práctica más citada es la selectividad. Hexarelina y GHRP-2 arrastran consigo una activación del eje adrenal y de la prolactina, mientras que la ipamorelina se caracterizó explícitamente por una separación entre su efecto sobre GH y su efecto sobre ACTH y cortisol. Esa es la razón por la que la ipamorelina desplazó en gran medida a los GHRP más antiguos en la literatura de investigación posterior.

La segunda diferencia es el conjunto de datos no endocrinos. La hexarelina es el único miembro de la familia con un cuerpo de trabajo apreciable sobre el miocardio y con un segundo blanco molecular identificado por fotomarcaje. Esa singularidad es científicamente interesante y, al mismo tiempo, añade incertidumbre: un segundo receptor significa más efectos posibles fuera del objetivo buscado.

La tercera diferencia es cronológica y afecta a la calidad de la evidencia. La mayor parte de los estudios en humanos con hexarelina se realizó en los años noventa, con tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas y criterios hormonales. Ninguno de estos cuatro péptidos cuenta con ensayos que demuestren beneficios clínicos, y ninguno está aprobado para uso humano.

La hexarelina no está aprobada por la FDA, por la EMA ni por ninguna otra agencia de referencia para ninguna indicación en seres humanos. Su desarrollo clínico se detuvo sin autorización de comercialización, de modo que nunca ha existido como medicamento con prospecto, control de lotes y farmacovigilancia. Tampoco es un complemento alimenticio: un péptido inyectable no encaja en esa categoría en ninguna jurisdicción relevante.

El material que circula se vende como producto para uso exclusivo en investigación. Esa etiqueta no es un matiz comercial, sino la ausencia de garantías sobre identidad, pureza, esterilidad, contenido real y estabilidad. La situación legal de la posesión y la venta varía según el país y conviene verificarla en la normativa local, que puede cambiar.

En el ámbito deportivo la situación es clara. La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) prohíbe los secretagogos de la hormona de crecimiento en todo momento, dentro y fuera de competición, en la sección S2 de su lista, dedicada a hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias afines y miméticos. La hexarelina aparece allí con su denominación común internacional, examorelina, junto a los demás péptidos liberadores de GH como GHRP-1, GHRP-2, GHRP-4, GHRP-5, GHRP-6 y alexamorelina, y en la misma categoría que miméticos de la grelina como ipamorelina, anamorelina o macimorelina. Existen métodos analíticos para detectar estas moléculas, por lo que un control antidopaje puede resultar positivo.

Para cualquier deportista sujeto a un reglamento antidopaje, la consecuencia es una infracción de las normas con sanción asociada. Para cualquier otra persona, el punto central es que no hay autoridad sanitaria que haya evaluado la relación entre beneficio y riesgo de esta molécula. Quien se plantee cualquier cuestión relacionada con secretagogos debería consultar a un profesional sanitario cualificado, que podrá evaluar el eje somatotropo con pruebas validadas y tratamientos aprobados cuando exista una indicación real.

Los efectos no deseados mejor documentados en la literatura humana son hormonales y proceden de los mismos estudios que midieron la eficacia. Son tres: los aumentos ligeros pero reales de prolactina, ACTH y cortisol descritos por Arvat y colaboradores; la reducción del sueño de ondas lentas junto a la estimulación nocturna de GH, ACTH, cortisol y prolactina observada por Frieboes y colaboradores; y la atenuación progresiva de la respuesta de GH a lo largo de 16 semanas descrita por Rahim y colaboradores. Ninguno de estos hallazgos es anecdótico: todos se midieron en estudios controlados.

A ellos se añaden los efectos esperables de cualquier elevación sostenida del eje GH e IGF-1, bien caracterizados en el contexto del exceso de hormona de crecimiento: resistencia a la insulina y alteración del metabolismo de la glucosa, retención de líquidos, artralgias, parestesias y síndrome del túnel carpiano. Es importante señalar que se trata de una extrapolación desde la fisiopatología del exceso de GH, no de datos cuantificados en los estudios con hexarelina, que fueron demasiado cortos y demasiado pequeños para estimar su frecuencia.

Lo que no se sabe pesa más que lo que se sabe. No existen datos de seguridad a largo plazo, ni estudios en poblaciones con comorbilidades seguidas durante años, ni información sobre el embarazo y la lactancia, ni evaluación formal de la interacción con procesos proliferativos, una cuestión inevitable cuando se estimula de manera repetida un eje hormonal con actividad trófica como el GH e IGF-1. Tampoco hay datos que permitan definir contraindicaciones formales, lo que en la práctica significa que no se puede identificar con fiabilidad a quién perjudicaría.

A esta incertidumbre farmacológica se suma la del producto en sí. Un vial de calidad de investigación no ofrece las garantías de un medicamento fabricado bajo normas de correcta fabricación, y los problemas de contenido, contaminación o esterilidad son riesgos documentados en este mercado, independientes de la molécula.

Aviso médico: este artículo tiene una finalidad exclusivamente educativa y describe literatura científica. La hexarelina es un péptido de investigación no aprobado para uso humano y no se propone aquí ningún uso, ninguna cantidad y ningún esquema de administración. Si tiene síntomas o dudas relacionados con la hormona de crecimiento, consulte a un profesional sanitario.