Heksarelina

Heksarelina, znana również pod nazwą examorelin, to syntetyczny heksapeptyd o sekwencji His-D-2-metylo-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ i masie cząsteczkowej około 887 g/mol. Należy do grupy peptydów uwalniających hormon wzrostu (ang. growth hormone releasing peptides, GHRP), czyli cząsteczek zaprojektowanych tak, aby pobudzać komórki somatotropowe przysadki do wydzielania hormonu wzrostu (GH).

Rodzina GHRP powstała w wyniku prac chemicznych nad krótkimi peptydami o nieoczekiwanej aktywności endokrynnej. Pierwszym szeroko badanym przedstawicielem był GHRP-6, a kolejne modyfikacje struktury dały między innymi GHRP-2 oraz heksarelinę. Warto podkreślić chronologię: wszystkie te związki zostały zsyntetyzowane i przebadane u ludzi, zanim poznano endogenny ligand ich receptora. Grelina została opisana dopiero na przełomie lat 1999 i 2000, co oznacza, że heksarelina była narzędziem farmakologicznym wyprzedzającym zrozumienie szlaku, na który działa.

W latach 90. heksarelina była przedmiotem serii krótkich badań klinicznych prowadzonych głównie we Włoszech i Wielkiej Brytanii. Interesowano się nią z dwóch powodów. Po pierwsze jako potencjalnym narzędziem diagnostycznym do oceny rezerwy przysadkowej. Po drugie jako hipotetyczną alternatywą dla rekombinowanego hormonu wzrostu u osób z obniżonym wydzielaniem GH, w tym u osób starszych. Badania te były niewielkie, krótkie i oceniały przede wszystkim punkty zastępcze, czyli stężenia hormonów we krwi, a nie wyniki kliniczne takie jak siła mięśniowa, sprawność czy śmiertelność.

Program rozwoju klinicznego nigdy nie doprowadził do rejestracji. Heksarelina nie jest zatwierdzona ani przez FDA, ani przez EMA, ani przez żaden inny znany organ regulacyjny jako produkt leczniczy. W praktyce funkcjonuje dziś jako substancja badawcza sprzedawana z zastrzeżeniem „wyłącznie do celów badawczych”, a nie jako lek. Ten rozdział dowodów, czyli stosunkowo bogata literatura mechanistyczna przy braku badań rejestracyjnych III fazy, jest kluczem do zrozumienia całego poniższego przeglądu.

Głównym celem molekularnym heksareliny jest receptor GHS-R1a (receptor sekretagogów hormonu wzrostu typu 1a), czyli receptor sprzężony z białkiem G, dla którego naturalnym ligandem jest acylowana grelina. Receptor ten występuje w komórkach somatotropowych przysadki oraz w jądrze łukowatym podwzgórza. Jego aktywacja uruchamia kaskadę zależną od białka Gq i fosfolipazy C, prowadzącą do powstania trifosforanu inozytolu, wzrostu stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego i w efekcie do egzocytozy ziarnistości zawierających hormon wzrostu.

Działanie heksareliny jest zatem dwupoziomowe. Na poziomie przysadki bezpośrednio pobudza ona wydzielanie GH. Na poziomie podwzgórza wpływa na równowagę między somatoliberyną (GHRH) a somatostatyną, hormonem hamującym. Ta druga składowa wyjaśnia, dlaczego GHRP i GHRH podane razem dają odpowiedź większą niż suma odpowiedzi na każdy z nich osobno. Jest to także powód, dla którego sekretagogi peptydowe są czasem opisywane jako wzmacniające fizjologiczną pulsacyjność wydzielania GH, w odróżnieniu od podawania rekombinowanego hormonu wzrostu, które tę pulsacyjność zastępuje stałym stężeniem egzogennym.

Kinetyka tej odpowiedzi została dobrze opisana u ludzi. W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, z rosnącymi dawkami podawanymi dożylnie dwunastu dorosłym ochotnikom, stężenie GH w osoczu rosło w sposób zależny od dawki, osiągało szczyt około 30 minuty, a następnie wracało do wartości wyjściowych w ciągu 240 minut, z czasem półtrwania opisanej krzywej wynoszącym około 55 minut (Imbimbo i wsp., 1994). Autorzy wyliczyli, że odpowiedź po najwyższej z badanych dawek była bardzo bliska maksymalnej możliwej, co oznacza istnienie wyraźnego pułapu efektu, powyżej którego dalsze zwiększanie ekspozycji nie zwiększa już wyrzutu GH.

Istotne jest też to, czego mechanizm nie wyjaśnia. Przejściowy wzrost stężenia GH we krwi nie jest tożsamy z korzyścią zdrowotną. Aby mówić o efekcie klinicznym, potrzebne byłyby dane o wpływie na IGF-1 w dłuższej perspektywie, o składzie ciała, o funkcji metabolicznej i o bezpieczeństwie. Takich danych dla heksareliny praktycznie nie ma. Kwestie techniczne dotyczące przygotowania roztworu w warunkach laboratoryjnych omawiamy osobno w narzędziu Klow dla heksareliny, poza zakresem tego przeglądu naukowego.

Jednym z najciekawszych i zarazem najczęściej przeinaczanych wątków dotyczących heksareliny jest jej powinowactwo do CD36, receptora zmiatającego klasy B. CD36 nie jest receptorem hormonu wzrostu ani receptorem greliny. Jest białkiem wielofunkcyjnym, uczestniczącym między innymi w transporcie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, w wychwycie utlenionych lipoprotein i w sygnalizacji w komórkach śródbłonka oraz w makrofagach.

W pracy opublikowanej w Circulation Research zespół Bodart i współpracowników wykazał, że CD36 pośredniczy w sercowo-naczyniowym działaniu peptydów uwalniających hormon wzrostu w sercu. CD36 jest obecny w kardiomiocytach i w komórkach śródbłonka mikrokrążenia, a aktywacja tego receptora przez heksarelinę w izolowanym, perfundowanym sercu powodowała zależny od dawki wzrost ciśnienia perfuzji w naczyniach wieńcowych (Bodart i wsp., 2002). Innymi słowy, część efektów sercowych heksareliny można przypisać szlakowi całkowicie odrębnemu od GHS-R1a.

Ta dwutorowość ma dwie konsekwencje interpretacyjne. Pierwsza: efekty sercowe opisywane w modelach zwierzęcych nie wymagają obecności hormonu wzrostu, co potwierdzono eksperymentalnie u szczurów po usunięciu przysadki. Druga: ponieważ ipamorelina i inne bardziej selektywne sekretagogi nie dzielą z heksareliną tego profilu wiązania, nie można bezrefleksyjnie przenosić wniosków kardiologicznych z heksareliny na całą klasę peptydów. Każdy związek wymaga własnych danych.

Należy też zachować ostrożność w drugą stronę. CD36 jest receptorem o szerokim i nie zawsze korzystnym profilu biologicznym. Jego aktywność wiązano w literaturze z gromadzeniem lipidów w mięśniu sercowym, z progresją miażdżycy i z lipotoksycznością. Fakt, że dany związek wiąże CD36, sam z siebie nie jest ani dobrą, ani złą wiadomością. Jest informacją o tym, że profil farmakologiczny jest bardziej złożony, niż sugerowałaby etykieta „sekretagog hormonu wzrostu”, i że przewidywanie długoterminowych skutków u ludzi na tej podstawie nie jest możliwe.

Literatura kliniczna dotycząca heksareliny koncentruje się niemal wyłącznie na jednym pytaniu: czy i w jakim stopniu peptyd pobudza wydzielanie hormonu wzrostu. Odpowiedź jest konsekwentnie twierdząca, przy czym chodzi o efekt endokrynny obserwowany w godzinach po podaniu, a nie o efekt terapeutyczny obserwowany w miesiącach.

Podstawowym badaniem jest wspomniana wyżej praca z rosnącymi dawkami dożylnymi u dwunastu dorosłych mężczyzn, w której wykazano zależny od dawki wzrost szczytowego stężenia GH w osoczu w porównaniu z placebo (Imbimbo i wsp., 1994). Kolejne badanie zależności dawka odpowiedź, opublikowane w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, oceniało jednocześnie uwalnianie hormonu wzrostu, kortyzolu i prolaktyny, co stanowi jedną z pierwszych wyraźnych wskazówek, że efekt heksareliny nie ogranicza się do osi somatotropowej (Massoud i wsp., 1996).

Badano także inne drogi podania niż dożylna. W pracy opublikowanej w European Journal of Endocrinology oceniono podawanie heksareliny donosowo oraz doustnie u osób starszych i stwierdzono, że krótkotrwałe podawanie tymi drogami nie powodowało utraty reaktywności GH (Ghigo i wsp., 1996). Osobna analiza wykazała, że odpowiedzi GH, prolaktyny, ACTH i kortyzolu na heksarelinę zmieniają się z wiekiem w różnym stopniu, co oznacza, że profil hormonalny tego peptydu nie jest stały w populacji (Arvat i wsp., 1997). Wpływ częstości podawania na całodobowy profil wydzielania GH, prolaktyny, ACTH i kortyzolu u ludzi był przedmiotem oddzielnej analizy opublikowanej w 2002 roku (Maccario i wsp., 2002).

Przy odczytywaniu tych danych konieczna jest ostrożność metodologiczna. Badania obejmowały od kilku do kilkunastu uczestników, trwały od jednego dnia do kilkunastu tygodni i mierzyły stężenia hormonów. Nie było randomizowanych badań klinicznych z twardymi punktami końcowymi, nie było badań III fazy i nie prowadzono długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa. Z perspektywy medycyny opartej na dowodach heksarelina pozostaje substancją o dobrze opisanej farmakodynamice i nieokreślonym profilu korzyści klinicznych.

Pytanie o utratę wrażliwości, czyli desensytyzację, jest dla sekretagogów hormonu wzrostu pytaniem centralnym. Jeśli receptor przestaje odpowiadać po kilku tygodniach, cała koncepcja długotrwałego pobudzania wydzielania GH traci podstawy. Dane dla heksareliny są w tej kwestii niejednoznaczne, ale pozwalają na dość precyzyjny wniosek.

Najbardziej informatywna jest praca Rahima i współpracowników opublikowana w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Autorzy ocenili odpowiedź GH na pojedyncze podanie heksareliny po 16 tygodniach podskórnego podawania dwa razy na dobę oraz cztery tygodnie po jego zakończeniu. Średnie pole pod krzywą GH zmieniało się istotnie w trakcie badania, a spadki w 4. i 16. tygodniu były istotne w porównaniu z wartością wyjściową (Rahim i wsp., 1998). Cztery tygodnie po odstawieniu odpowiedź wzrosła ponownie i nie różniła się istotnie od wartości początkowej. Oznacza to częściową, ale odwracalną utratę reaktywności.

Z drugiej strony badanie krótkoterminowe z podaniem donosowym i doustnym u osób starszych nie wykazało osłabienia odpowiedzi GH (Ghigo i wsp., 1996). Te dwa wyniki nie są sprzeczne. Opisują zjawisko zależne od czasu ekspozycji: przy krótkim podawaniu reaktywność się utrzymuje, przy podawaniu liczonym w tygodniach stopniowo maleje, a po przerwie wraca.

Mechanistycznie takie zachowanie jest typowe dla receptorów sprzężonych z białkiem G, które po przedłużonej stymulacji podlegają fosforylacji, internalizacji i zmniejszeniu gęstości na powierzchni komórki. Wyczerpywanie się rezerwy wydzielniczej somatotropów oraz sprzężenie zwrotne ze strony IGF-1 i somatostatyny również mogą się do tego przyczyniać.

Praktyczna konsekwencja jest prosta i warto ją nazwać wprost: dane naukowe nie uzasadniają przekonania, że przewlekłe pobudzanie receptora GHS-R1a utrzymuje początkową wielkość odpowiedzi hormonalnej. To jedno z ważniejszych ograniczeń całej klasy GHRP i jedna z przyczyn, dla których jej rozwój klinicziny nie został doprowadzony do końca.

Heksarelina nie jest selektywnym sekretagogiem hormonu wzrostu i jest to jedna z najlepiej udokumentowanych cech jej profilu farmakologicznego. Już sam tytuł badania zależności dawka odpowiedź opublikowanego w 1996 roku odnosi się do uwalniania hormonu wzrostu, kortyzolu i prolaktyny łącznie (Massoud i wsp., 1996). Analiza zmian związanych z wiekiem potwierdziła, że odpowiedzi GH, prolaktyny, ACTH i kortyzolu na heksarelinę istnieją równolegle i podlegają odmiennym zmianom w różnych grupach wiekowych (Arvat i wsp., 1997).

Ta cecha ma wymiar porównawczy. W badaniu charakteryzującym ipamorelinę wykazano, że podanie GHRP-6 oraz GHRP-2 prowadziło do wzrostu stężeń ACTH i kortyzolu w osoczu, podczas gdy ipamorelina nie uwalniała ACTH ani kortyzolu w stopniu istotnie różnym od obserwowanego po stymulacji GHRH (Raun i wsp., 1998). Właśnie dlatego ipamorelinę opisano jako pierwszy selektywny sekretagog hormonu wzrostu. Heksarelina należy do tej starszej, mniej selektywnej grupy.

Co z tego wynika biologicznie? Przejściowy wzrost ACTH i kortyzolu po jednorazowym podaniu u zdrowego człowieka ma ograniczone znaczenie i mieści się w zakresie zmienności fizjologicznej osi podwzgórze przysadka nadnercza. Problemem potencjalnym, a nie udowodnionym, jest powtarzana stymulacja tej osi w czasie. Przewlekle podwyższony kortyzol wiąże się z niekorzystnymi skutkami metabolicznymi, kostnymi i immunologicznymi, jednak dla heksareliny po prostu nie istnieją dane z długotrwałej obserwacji, które pozwoliłyby ocenić, czy do takiego zjawiska dochodzi. Podobnie wzrost prolaktyny obserwowany po podaniu jest zwykle przejściowy, a jego znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone.

Dla osób porównujących różne podejścia do pobudzania osi somatotropowej przydatne może być zestawienie analogu GHRH z sekretagogiem działającym na receptor greliny, które omawiamy w artykule sermorelina kontra ipamorelina. Zwracamy jednak uwagę, że żaden z tych związków nie jest zatwierdzonym lekiem w tym wskazaniu i że wszystkie opisane obserwacje pochodzą z kontekstu badawczego.

Wątek sercowy jest najczęściej przywoływanym argumentem w popularnych opisach heksareliny i zarazem najczęściej nadinterpretowanym. Dowody istnieją, są interesujące i pochodzą wyłącznie z modeli zwierzęcych.

W pracy opublikowanej w Endocrinology badano szczury po usunięciu przysadki, czyli w stanie niedoboru hormonu wzrostu. Siedmiodniowe podskórne podawanie heksareliny zapobiegało nasileniu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego wywołanego hipofizektomią. Obserwowano zapobieganie wzrostowi ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze i ciśnienia perfuzji wieńcowej, ograniczenie uwalniania kinazy kreatynowej do perfuzatu oraz lepsze odtworzenie kurczliwości. Autorzy wnioskowali, że działanie to nie jest mediowane przez hormon wzrostu, a najprawdopodobniej odbywa się przez swoiste receptory sercowe (Locatelli i wsp., 1999). Ustalenie tożsamości tego szlaku przyniosła później praca o roli CD36 (Bodart i wsp., 2002).

Nowsze dane pochodzą z mysiego modelu ostrego zawału serca. W badaniu opublikowanym w Physiological Reports myszy leczone heksareliną wykazywały istotną poprawę funkcji lewej komory w porównaniu z grupą kontrolną po 14 dniach podawania. Przy przedłużonym podawaniu do 21 dni stwierdzono istotne zmniejszenie masy lewej komory, ilości kolagenu śródmiąższowego i jego stężenia, czemu towarzyszyło zmniejszenie ekspresji TGF-β1, ograniczenie różnicowania miofibroblastów oraz wzrost ekspresji MMP-13, czyli enzymu degradującego kolagen (McDonald i wsp., 2018). Jest to spójny obraz działania antyfibrotycznego w mięśniu sercowym u gryzoni.

Granica interpretacyjna musi tu być postawiona bardzo wyraźnie. Nie istnieją randomizowane badania kliniczne oceniające wpływ heksareliny na funkcję serca, na włóknienie mięśnia sercowego czy na rokowanie u ludzi. Modele zwierzęce niedokrwienia i reperfuzji są użytecznym narzędziem mechanistycznym, ale historia kardiologii zna wiele związków o imponującej skuteczności u gryzoni i braku efektu lub szkodliwości u pacjentów. Opisane wyniki należy traktować jako przesłankę do dalszych badań, a nie jako podstawę jakiegokolwiek zastosowania u ludzi.

Wszystkie cztery związki pobudzają receptor GHS-R1a, ale różnią się strukturą, selektywnością hormonalną i zakresem danych dostępnych u ludzi. Poniższe zestawienie ma charakter wyłącznie porównawczy i nie zawiera żadnych informacji dotyczących stosowania.

Najważniejsza różnica merytoryczna dotyczy selektywności. Heksarelina, GHRP-2 i GHRP-6 pobudzają oś somatotropową wraz z towarzyszącym uwalnianiem innych hormonów przysadkowych, podczas gdy ipamorelina została opisana jako pierwszy związek tej klasy o selektywności dla GH porównywalnej z GHRH (Raun i wsp., 1998). Dla badacza oceniającego profil hormonalny jest to różnica jakościowa, nie ilościowa.

Druga różnica dotyczy profilu pozaprzysadkowego. Powinowactwo heksareliny do CD36 czyni z niej narzędzie badawcze w kardiologii doświadczalnej, czego nie można powiedzieć o pozostałych wymienionych peptydach. Oznacza to jednak również, że heksarelina działa na więcej niż jeden układ receptorowy, co z perspektywy przewidywalności farmakologicznej jest cechą obciążającą, nie zaletą.

Trzecia różnica to apetyt. GHRP-6 jest w literaturze szczególnie kojarzony z silnym pobudzaniem głodu wynikającym z aktywacji szlaku greliny, podczas gdy w przypadku pozostałych związków ten efekt opisywano jako mniej wyraźny. Żadna z tych obserwacji nie czyni jednak któregokolwiek z tych peptydów substancją o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa u ludzi.

Heksarelina nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jako produkt leczniczy w Stanach Zjednoczonych, w Unii Europejskiej ani w Polsce. Nie jest zatwierdzona przez FDA ani przez EMA w żadnym wskazaniu. Nie jest również suplementem diety: peptyd syntetyczny o działaniu hormonalnym nie spełnia definicji składnika żywności w prawie europejskim. W praktyce obrót odbywa się pod etykietą substancji przeznaczonej wyłącznie do celów badawczych, co oznacza brak nadzoru farmaceutycznego nad tożsamością, czystością, sterylnością i trwałością produktu.

Status prawny posiadania i obrotu różni się między jurysdykcjami i może się zmieniać. W wielu krajach sprzedaż niezarejestrowanej substancji o działaniu farmakologicznym z przeznaczeniem do stosowania u ludzi jest niezgodna z prawem farmaceutycznym, nawet jeśli samo posiadanie nie jest penalizowane. Osoby zainteresowane tym tematem powinny sprawdzać aktualne przepisy krajowe, a nie opierać się na opisach handlowych.

W kontekście sportu sytuacja jest jednoznaczna. Światowa Agencja Antydopingowa umieszcza sekretagogi hormonu wzrostu oraz peptydy uwalniające hormon wzrostu w kategorii S2 Listy Zabronionej, a heksarelina jest tam wymieniona pod nazwą examorelin. Substancje z tej grupy są zakazane w każdym czasie, zarówno w okresie startowym, jak i poza nim. Dla sportowców objętych przepisami antydopingowymi oznacza to ryzyko naruszenia przepisów i sankcji dyscyplinarnych.

Dodatkowym, często pomijanym zagadnieniem jest jakość materiału dostępnego poza łańcuchem farmaceutycznym. Analizy produktów peptydowych z rynku szarego wielokrotnie wykazywały rozbieżności między zawartością deklarowaną a rzeczywistą, obecność zanieczyszczeń oraz brak jałowości. Ryzyko to jest niezależne od farmakologii samej cząsteczki i dotyczy każdego preparatu nieobjętego nadzorem regulacyjnym.

Zastrzeżenie: niniejszy artykuł ma charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny. Nie stanowi porady medycznej ani zachęty do stosowania opisywanej substancji. Wszelkie decyzje dotyczące zdrowia należy podejmować po konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa heksareliny są ograniczone do krótkich badań na małych grupach, co samo w sobie jest najważniejszą informacją w tym rozdziale. Przy liczebnościach rzędu kilkunastu uczestników i czasie obserwacji liczonym w tygodniach nie da się wykryć zdarzeń rzadkich ani skutków odległych. Brak zgłoszonych poważnych zdarzeń w takich badaniach nie jest dowodem bezpieczeństwa.

Z farmakologii klasy GHRP wynikają przewidywalne efekty przejściowe, które opisywano w badaniach z udziałem sekretagogów peptydowych: uczucie ciepła lub zaczerwienienie skóry, nadmierna potliwość, przemijające uczucie głodu wynikające z aktywacji szlaku greliny, ból głowy oraz miejscowe odczyny w miejscu wstrzyknięcia. Dla heksareliny udokumentowano ponadto przejściowe uwalnianie prolaktyny, ACTH i kortyzolu, które z definicji jest efektem hormonalnym wychodzącym poza zamierzone działanie na oś somatotropową.

Druga kategoria obaw wynika nie z samego peptydu, lecz ze skutków podwyższonego stężenia hormonu wzrostu. Z fizjologii GH i z doświadczeń z rekombinowanym hormonem wzrostu znane są: pogorszenie wrażliwości na insulinę i wzrost glikemii, retencja płynów, bóle stawów, parestezje związane z zespołem cieśni nadgarstka oraz możliwość stymulacji proliferacji komórkowej przez szlak IGF-1. Ta ostatnia kwestia sprawia, że aktywna choroba nowotworowa jest w literaturze wymieniana jako okoliczność szczególnej ostrożności w odniesieniu do całej koncepcji pobudzania osi GH.

Trzecia kategoria dotyczy samej sygnalizacji przez CD36. Receptor ten uczestniczy w transporcie kwasów tłuszczowych i w patofizjologii lipotoksyczności mięśnia sercowego. Jego przewlekła aktywacja przez ligand egzogenny nie została u ludzi scharakteryzowana ani pod kątem korzyści, ani pod kątem ryzyka. Jest to obszar niewiedzy, nie obszar potwierdzonego bezpieczeństwa.

Warto wreszcie oddzielić dwa źródła informacji, które w internetowych opisach bywają mieszane. Dane z recenzowanych publikacji dotyczą krótkich ekspozycji w warunkach kontrolowanych. Relacje z forów i opisy sprzedawców nie są danymi naukowymi, nie podlegają weryfikacji i nie pozwalają na żadne wnioski o częstości ani o istotności zdarzeń. Jeśli ktokolwiek zauważy u siebie niepokojące objawy po kontakcie z substancją badawczą, właściwym krokiem jest kontakt z lekarzem, a nie poszukiwanie informacji w źródłach komercyjnych.