Amycretin

Amycretin to badana substancja czynna opracowywana przez firmę Novo Nordisk, znana również pod kodami rozwojowymi NNC0487-0111 oraz NN9487. Cząsteczce nadano międzynarodową nazwę niezastrzeżoną (INN) zenagamtyd, dlatego w nowszych publikacjach i komunikatach pojawiają się obie nazwy, odnoszące się do tej samej substancji.

Znaczenie amycretinu wynika z jego konstrukcji, a nie wyłącznie z wielkości obserwowanej redukcji masy ciała. Jest to pierwsza unimolekularna cząsteczka, czyli jeden peptyd, który samodzielnie aktywuje dwa różne układy sygnałowe regulujące apetyt: receptor peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) oraz receptory amyliny. Dotychczas połączenie tych dwóch mechanizmów wymagało podawania dwóch oddzielnych substancji, jak w przypadku CagriSema, która jest skojarzeniem semaglutydu z kagrilintydem.

Drugą cechą wyróżniającą ten program jest równoczesny rozwój dwóch postaci: iniekcji podskórnej podawanej raz w tygodniu oraz tabletki przyjmowanej raz na dobę. Niewiele cząsteczek peptydowych bada się w obu drogach podania jednocześnie, ponieważ peptydy są trawione w przewodzie pokarmowym, a ich doustne podawanie wymaga specjalnych rozwiązań formulacyjnych.

Zainteresowanie środowiska naukowego wzrosło w czerwcu 2025 roku, gdy czasopismo The Lancet opublikowało równocześnie dwie prace: badanie fazy 1b/2a postaci podskórnej oraz pierwsze badanie u ludzi postaci doustnej. Oba zaprezentowano na kongresie American Diabetes Association w 2025 roku, a towarzyszący im komentarz redakcyjny w The Lancet opisał amycretin jako przykład wielokierunkowego agonizmu receptorowego w leczeniu otyłości.

Zastrzeżenie medyczne: amycretin nie jest lekiem dopuszczonym do obrotu. Wszystkie dane przedstawione w tym przewodniku pochodzą z badań klinicznych prowadzonych pod nadzorem i nie stanowią podstawy do jakiegokolwiek samodzielnego stosowania. W sprawach dotyczących leczenia otyłości lub cukrzycy należy skonsultować się z lekarzem.

Oba ramiona działania amycretinu odwzorowują fizjologiczne hormony sytości, ale korzystają z różnych szlaków. GLP-1 jest hormonem inkretynowym wydzielanym przez komórki L jelita po posiłku. Nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, zwalnia opróżnianie żołądka i poprzez ośrodki pnia mózgu oraz podwzgórza zmniejsza łaknienie. Mechanizm ten jest dobrze poznany dzięki lekom takim jak semaglutyd.

Amylina (inaczej polipeptyd amyloidowy wysp trzustkowych, IAPP) jest 37-aminokwasowym hormonem wydzielanym przez komórki beta trzustki razem z insuliną. Działa przede wszystkim na pole najdalsze (area postrema) i jądro pasma samotnego w pniu mózgu, gdzie wzmacnia uczucie sytości posiłkowej, czyli sygnał kończący posiłek, a dodatkowo zwalnia opróżnianie żołądka. Receptory amyliny nie są odrębnym białkiem: powstają z połączenia receptora kalcytoniny z białkami modyfikującymi aktywność receptora (RAMP). Z tego powodu agoniści amyliny, w tym amycretin, wykazują również aktywność na receptorze kalcytoniny.

Hipoteza terapeutyczna brzmi następująco: skoro apetyt kontrolowany jest przez równoległe, częściowo niezależne obwody neuronalne, jednoczesna stymulacja dwóch z nich może dać silniejszy efekt niż pobudzenie jednego, przy potencjalnie mniejszej dawce każdego z komponentów. Przeglądy poświęcone nowej generacji cząsteczek inkretynowych opisują ten kierunek jako przejście od monoagonistów do agonistów wieloreceptorowych.

Dane przedkliniczne dostarczają częściowego wsparcia tej hipotezie. W pracy opublikowanej w eBioMedicine zespół Kuhre i współpracowników wykazał, że 21-dniowe podawanie amycretinu szczurom z otyłością indukowaną dietą obniżyło całkowite spożycie energii o 47%, poprawiło wrażliwość na insulinę oraz zmniejszyło histologiczne cechy stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z zaburzeniami metabolicznymi, przede wszystkim przez redukcję stłuszczenia.

Konieczna jest tu jednak ostrożność interpretacyjna. Wyniki uzyskane u gryzoni nie przenoszą się bezpośrednio na człowieka, a pytanie, czy obserwowana u ludzi redukcja masy ciała wynika faktycznie z synergii obu mechanizmów, czy po prostu z wysokiej całkowitej ekspozycji na agonizm GLP-1, pozostaje nierozstrzygnięte. Odpowiedzi mogłyby dostarczyć badania porównawcze typu head to head, których dotychczas nie opublikowano.

Amycretin jest peptydem złożonym z 68 aminokwasów, a więc cząsteczką znacznie większą niż klasyczne analogi GLP-1 (semaglutyd liczy 31 aminokwasów) i niż sama amylina (37 aminokwasów). Jego masa cząsteczkowa wynosi około 7846,60 g/mol, a wzór sumaryczny podawany w bazach substancji to C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆. Numer CAS przypisany tej substancji to 3005889-81-3.

Architektura cząsteczki jest modułowa. Fragment odpowiadający analogowi amyliny połączono z fragmentem agonisty GLP-1 krótkim linkerem zbudowanym z czterech reszt glicyny i jednej reszty kwasu glutaminowego. Całość jest dodatkowo acylowana łańcuchem bocznym opartym na kwasie C18-dikarboksylowym, przyłączonym w pozycji K37 w części GLP-1. Acylowanie kwasem tłuszczowym to standardowa strategia przedłużania czasu działania peptydów: łańcuch wiąże się odwracalnie z albuminą osocza, co opóźnia filtrację kłębuszkową i degradację enzymatyczną.

Ta modyfikacja odpowiada za profil farmakokinetyczny pozwalający na podawanie podskórne raz w tygodniu. Postać doustna wymaga odmiennego podejścia, ponieważ peptyd o masie blisko 8 kDa praktycznie nie przenika przez nabłonek jelita i jest szybko rozkładany przez proteazy. Dlatego tabletki stosowane w badaniach klinicznych wykorzystują formulację zwiększającą wchłanianie w żołądku, analogicznie do rozwiązań opracowanych wcześniej dla doustnego semaglutydu. Konsekwencją jest niska i zmienna biodostępność, którą trzeba kompensować wyższymi dawkami nominalnymi: w badaniach dawki doustne liczono w dziesiątkach miligramów na dobę, podczas gdy dawki podskórne w pojedynczych lub kilkudziesięciu miligramach na tydzień.

Warto podkreślić, że pełna sekwencja aminokwasowa amycretinu nie została opublikowana w ogólnodostępnych materiałach naukowych, a dostępne opisy strukturalne pochodzą z publikacji farmakologicznych oraz dokumentacji patentowej. Oznacza to, że jakakolwiek oferta rynkowa substancji opisywanej jako amycretin nie jest weryfikowalna pod kątem tożsamości chemicznej.

Badanie postaci podskórnej, opublikowane w The Lancet w 2025 roku przez Dahl i współpracowników, było złożonym, wieloczęściowym protokołem fazy 1b/2a. Obejmowało pojedyncze dawki wzrastające, wielokrotne dawki wzrastające oraz część oceniającą zależność odpowiedzi od dawki podtrzymującej, w pięciu częściach oznaczonych literami od A do E.

Między 15 września 2023 roku a 24 kwietnia 2024 roku do badania włączono 125 uczestników, z których 101 otrzymywało amycretin, a 24 placebo. Populacja obejmowała osoby w wieku od 18 do 55 lat z nadwagą lub otyłością, ze wskaźnikiem masy ciała od 27,0 do 39,9 kg/m², a średnia początkowa masa ciała w częściach od B do E mieściła się w zakresie od 88,3 do 99,1 kg. Łączny czas leczenia wynosił do 36 tygodni. Badano pojedyncze dawki podskórne do 1,0 mg oraz dawki tygodniowe eskalowane do 60 mg.

Najwyższa raportowana redukcja masy ciała dotyczyła grupy otrzymującej 60 mg tygodniowo: szacowana zmiana masy ciała względem wartości początkowej wyniosła minus 24,3% po 36 tygodniach, wobec minus 1,1% w odpowiadającej grupie placebo. W części oceniającej zależność od dawki zmiana masy ciała po 36 tygodniach wyniosła minus 22,0% przy dawce 20 mg wobec plus 1,9% w grupie placebo. Dla krótszych okresów leczenia raportowano odpowiednio około 9,7% przy 1,25 mg po 20 tygodniach oraz 16,2% przy 5 mg po 28 tygodniach.

Autorzy opisali profil bezpieczeństwa jako zgodny z oczekiwaniami dla klasy agonistów GLP-1 i amyliny. Najczęstsze zdarzenia niepożądane miały charakter żołądkowo-jelitowy, w większości były łagodne lub umiarkowane i ustępowały do końca badania. Nie zaobserwowano zgonów ani nieoczekiwanych problemów bezpieczeństwa. Eksploracyjne punkty końcowe sugerowały dodatkowo korzystne zmiany glikemii na czczo oraz hemoglobiny glikowanej wobec placebo.

Ograniczenia tego badania są istotne i należy je czytać razem z wynikami. Liczebność była mała, uczestnicy młodzi i bez cukrzycy, górna granica wskaźnika masy ciała wykluczała otyłość trzeciego stopnia, a projekt fazy 1b/2a nie służył ocenie twardych punktów końcowych ani długoterminowego utrzymania efektu. Te liczby nie są więc równoważne wynikom badań fazy 3.

Równoległa praca opublikowana w The Lancet przez Gasiorek i współpracowników przedstawiła pierwsze badanie amycretinu u ludzi, dotyczące postaci doustnej. Było to badanie fazy 1, podwójnie zaślepione, randomizowane i kontrolowane placebo, prowadzone w jednym ośrodku badawczym w San Antonio w Teksasie.

Do badania włączono 144 uczestników z nadwagą lub otyłością, rekrutowanych między 11 maja 2022 roku a 9 stycznia 2024 roku. Protokół był wieloczęściowy. W części A oceniano pojedyncze dawki wzrastające amycretinu doustnego w zakresie 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg i 25 mg lub placebo. W części B podawano dawki wielokrotne wzrastające (3 mg, 6 mg lub 12 mg raz na dobę) przez 10 dni. Części C i D obejmowały 12 tygodni leczenia.

Po 12 tygodniach średnia zmiana procentowej masy ciała wyniosła minus 10,4% przy dawce 50 mg raz na dobę, minus 13,1% przy dawce 2 x 50 mg oraz minus 1,2% w grupie placebo. Wynik ten zwrócił uwagę dlatego, że dotyczył tabletki, a nie iniekcji, i uzyskano go w stosunkowo krótkim czasie, jeszcze w fazie wzrostu krzywej utraty masy ciała.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 89 uczestników, czyli u 62% badanej populacji. Dominowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które stanowiły 180 z 364 wszystkich zarejestrowanych zdarzeń, a więc około 49%. Były to przede wszystkim nudności, wymioty i zmniejszony apetyt. Zgodnie z publikacją wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a ich częstość rosła wraz z dawką.

Towarzyszący komentarz w The Lancet, autorstwa Khoo i Tan, umieścił te wyniki w szerszym kontekście: wielkość efektu jest obiecująca, ale pochodzi z badań wczesnej fazy, bez grupy leczonej aktywnym komparatorem i bez danych o trwałości efektu po zakończeniu leczenia. Analogiczne pytania dotyczą całej klasy nowych agonistów.

Równolegle do programu w otyłości cząsteczka była badana w cukrzycy typu 2, gdzie publikacje posługują się już nazwą zenagamtyd. W 2026 roku The Lancet opublikował wyniki dwóch badań fazy 2 oceniających dobór dawki, osobno dla postaci doustnej i podskórnej. Oba zaprezentowano na kongresie American Diabetes Association w 2026 roku.

Badanie postaci doustnej, którego pierwszym autorem jest Mora, było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym w 83 ośrodkach szpitalnych i ambulatoryjnych w 11 krajach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana hemoglobiny glikowanej (HbA1c) od wartości początkowej do 36 tygodnia. Szacowana średnia zmiana HbA1c wyniosła minus 0,9% przy dawce 6 mg, co odpowiadało różnicy minus 0,5% wobec placebo (p=0,033), oraz minus 1,3% przy dawce 25 mg.

Drugie badanie dotyczyło postaci podskórnej podawanej raz w tygodniu i miało analogiczną konstrukcję. Raportowane obniżenie HbA1c dochodziło do minus 1,71% przy dawce 40 mg, z szacowaną różnicą wobec placebo minus 1,56% (95% przedział ufności od minus 2,05 do minus 1,07; p poniżej 0,0001). Odsetek uczestników osiągających HbA1c poniżej 7% dochodził do 89,1%. W komunikacie firmy towarzyszącym prezentacji na kongresie ADA 2026 podano redukcję masy ciała sięgającą 14,6% u osób z cukrzycą typu 2.

Warto zwrócić uwagę na mniejszą redukcję masy ciała w populacji z cukrzycą typu 2 niż w populacji bez cukrzycy. Jest to zjawisko dobrze udokumentowane dla całej klasy leków inkretynowych i nie jest specyficzne dla amycretinu. Przypuszczalne wyjaśnienia obejmują jednoczesne stosowanie innych leków przeciwcukrzycowych, odmienną fizjologię komórek beta oraz efekt poprawy kontroli glikemii, który sam zmniejsza utratę kalorii z moczem.

Te badania należały nadal do fazy 2 i służyły wyborowi dawek do dalszych etapów, a nie ostatecznej ocenie skuteczności i bezpieczeństwa.

Profil tolerancji amycretinu w opublikowanych badaniach był zdominowany przez objawy ze strony przewodu pokarmowego, co jest spodziewane zarówno dla agonistów GLP-1, jak i dla agonistów amyliny, ponieważ oba mechanizmy zwalniają opróżnianie żołądka i działają na ośrodki pnia mózgu uczestniczące również w odruchu wymiotnym.

W badaniu postaci doustnej zdarzenia niepożądane związane z leczeniem dotyczyły 62% uczestników, a zaburzenia żołądkowo-jelitowe stanowiły około 49% wszystkich zdarzeń. Najczęściej wymieniano nudności, wymioty i zmniejszony apetyt, a częstość tych zdarzeń rosła wraz z dawką. W publikacji opisano je jako łagodne lub umiarkowane. W badaniu postaci podskórnej obraz był podobny: dominowały zdarzenia żołądkowo-jelitowe, większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała do końca badania, nie odnotowano zgonów ani nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa.

Należy jednak wyraźnie oddzielić to, co zostało zbadane, od tego, co pozostaje nieznane. Badania fazy 1 i 1b/2a mają małą liczebność, krótki czas trwania i selekcjonowaną populację, dlatego nie pozwalają wykryć rzadkich działań niepożądanych. Otwarte pozostają między innymi następujące pytania:

• jaki jest profil działań niepożądanych przy wieloletnim stosowaniu, w tym w odniesieniu do trzustki, drog żółciowych i tarczycy, czyli obszarów monitorowanych rutynowo w całej klasie leków inkretynowych;
• jaki udział w utracie masy ciała ma masa mięśniowa, co jest przedmiotem intensywnej dyskusji dla wszystkich silnie działających cząsteczek;
• jak często dochodzi do przerwania leczenia z powodu nietolerancji przy dawkach przewidzianych do fazy 3;
• jakie są konsekwencje aktywności na receptorze kalcytoniny, nieodłącznie związanej z agonizmem receptorów amyliny.

W korespondencji opublikowanej w The Lancet po ukazaniu się tych prac poruszono dodatkowo kwestię potencjalnych interakcji terapii opartych na amylinie z układem renina-angiotensyna. Jest to obecnie hipoteza badawcza wymagająca weryfikacji, a nie ustalone ryzyko kliniczne.

Zastrzeżenie: powyższe informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują porady medycznej. Amycretin nie jest lekiem dostępnym na rynku i nie powinien być stosowany poza nadzorowanymi badaniami klinicznymi.

Amycretin często przedstawiany jest w jednym rzędzie z CagriSema i orforglipronem, ponieważ wszystkie trzy programy odpowiadają na te same dwa pytania: czy można przekroczyć skuteczność monoagonistów GLP-1 oraz czy można osiągnąć tę skuteczność bez iniekcji. Odpowiadają na nie jednak w różny sposób i znajdują się na różnych etapach rozwoju.

Najważniejsze zastrzeżenie metodologiczne brzmi: tych liczb nie wolno porównywać bezpośrednio. Różnią się fazą badania, czasem leczenia, liczebnością, kryteriami włączenia, sposobem eskalacji dawki oraz metodą statystyczną (estymandem). Wyniki wczesnych faz, prowadzonych na niewielkich i starannie wyselekcjonowanych grupach, systematycznie wypadają korzystniej niż wyniki dużych badań fazy 3 w populacjach bardziej zróżnicowanych. Dla punktu odniesienia warto pamiętać, że semaglutyd w dawce 2,4 mg obniżał w programie STEP masę ciała o około 15%.

Przewaga koncepcyjna amycretinu polega na tym, że dwa mechanizmy zawarto w jednej cząsteczce. To upraszcza produkcję, eliminuje konieczność dobierania dwóch niezależnych dawek i, co najważniejsze, umożliwia opracowanie postaci doustnej, co w przypadku skojarzenia dwóch peptydów byłoby znacznie trudniejsze. Z kolei orforglipron jako mała cząsteczka nie wymaga wzmacniaczy wchłaniania, ale pozostaje monoagonistą GLP-1.

Szerszy kontekst tej konkurencji opisaliśmy w przeglądzie dotyczącym nowej generacji cząsteczek inkretynowych, a sam komponent amylinowy omawia osobny przewodnik o kagrilintydzie.

Chronologia programu dobrze pokazuje, jak długa jest droga od pierwszego podania człowiekowi do ewentualnej rejestracji.

• 2022 do 2024: pierwsze badanie u ludzi postaci doustnej, z rekrutacją między 11 maja 2022 roku a 9 stycznia 2024 roku.
• 2023 do 2024: badanie fazy 1b/2a postaci podskórnej, z randomizacją między 15 września 2023 roku a 24 kwietnia 2024 roku.
• Czerwiec 2025: publikacja obu badań w The Lancet i prezentacja na kongresie ADA, wraz z zapowiedzią przejścia do fazy 3.
• 2026: rozpoczęcie programu fazy 3 w otyłości pod nazwą AMAZE, obejmującego zarówno postać podskórną, jak i doustną. Według publicznie dostępnych komunikatów i rejestrów badań program przewiduje również wskazania powiązane z otyłością, między innymi obturacyjny bezdech senny oraz chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, a także badanie oceniające punkty końcowe w niewydolności serca.
• 2026: publikacja i prezentacja wyników fazy 2 w cukrzycy typu 2 oraz zapowiedź rozpoczęcia fazy 3 w tym wskazaniu.

Typowe badanie fazy 3 w otyłości obejmuje od 68 do 72 tygodni leczenia, do czego należy dodać czas na rekrutację, analizę danych i złożenie dokumentacji rejestracyjnej. Oznacza to, że nawet przy pomyślnym przebiegu programu pierwszych decyzji regulacyjnych dotyczących amycretinu należy oczekiwać w dalszej perspektywie, a nie w ciągu najbliższych miesięcy.

Trzeba również pamiętać, że przejście do fazy 3 nie gwarantuje sukcesu. Historia rozwoju leków w otyłości zawiera przykłady cząsteczek, które w fazie 2 wyglądały obiecująco, a następnie zostały wycofane z powodu tolerancji, bezpieczeństwa lub mniejszej od oczekiwanej skuteczności w większej populacji. Dotyczy to także sytuacji, w której wynik fazy 3 jest statystycznie istotny, lecz niższy od wartości sugerowanych przez wczesne badania.

Harmonogramy przedstawione powyżej odzwierciedlają stan wiedzy publicznej na dzień publikacji tego przewodnika i mogą ulec zmianie.

Amycretin, czyli zenagamtyd, nie jest dopuszczony do obrotu przez Food and Drug Administration, Europejską Agencję Leków ani żaden inny organ rejestracyjny. Nie jest dostępny na receptę w żadnym wskazaniu. Jedyną legalną drogą ekspozycji na tę substancję jest udział w zarejestrowanym badaniu klinicznym, prowadzonym po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej i po podpisaniu świadomej zgody.

Ma to bezpośrednie konsekwencje praktyczne. Substancje oferowane w internecie pod nazwą amycretin lub zenagamtyd nie pochodzą z łańcucha dostaw producenta i nie podlegają kontroli jakości farmaceutycznej. Ponieważ pełna sekwencja cząsteczki nie została opublikowana, tożsamość takich preparatów nie jest możliwa do weryfikacji na podstawie etykiety ani typowych certyfikatów analizy. Dodatkowo peptyd o masie blisko 8 kDa z acylowanym łańcuchem bocznym jest trudny do zsyntetyzowania w sposób powtarzalny, co zwiększa ryzyko zanieczyszczeń i niezgodnej zawartości.

W tym przewodniku nie podajemy i nie będziemy podawać żadnych dawek zalecanych, schematów eskalacji, sposobów przygotowania ani protokołów stosowania. Dawki wymienione w częściach opisujących badania są wyłącznie sprawozdaniem z opublikowanych protokołów naukowych, realizowanych pod nadzorem medycznym, i nie stanowią wskazówki dla kogokolwiek poza tymi badaniami.

Status prawny substancji badawczych różni się między jurysdykcjami, a sprowadzanie leków nieposiadających rejestracji może stanowić naruszenie przepisów. Osoby zainteresowane leczeniem otyłości lub cukrzycy typu 2 mają obecnie dostęp do kilku zarejestrowanych opcji, których skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach fazy 3. Rozmowa z lekarzem lub specjalistą medycyny otyłości jest właściwym punktem wyjścia.

Zastrzeżenie medyczne: ten artykuł służy wyłącznie celom edukacyjnym i informacyjnym. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy ani zalecenia terapeutycznego. Przed podjęciem jakichkolwiek decyzji dotyczących zdrowia należy skonsultować się z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia.