NAD+

Il NAD+, sigla di nicotinammide adenina dinucleotide, è una delle molecole più abbondanti e più antiche del metabolismo cellulare. Va chiarito subito un punto che genera molta confusione nel mondo della ricerca sui peptidi: il NAD+ non è un peptide. Non contiene amminoacidi, non possiede una sequenza, non viene sintetizzato dai ribosomi. È un dinucleotide, cioè una molecola formata da due unità nucleotidiche (nicotinammide mononucleotide e adenosina monofosfato) unite da un legame pirofosfato, con formula C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂ e un peso molecolare di circa 663 g/mol. Viene spesso venduto e discusso insieme ai peptidi da ricerca soltanto perché condivide con essi il formato del flaconcino liofilizzato e la via iniettiva, non perché appartenga alla stessa classe chimica.

Dal punto di vista funzionale il NAD+ opera su due assi distinti. Il primo è quello redox: la coppia NAD+/NADH trasporta elettroni nella glicolisi, nel ciclo di Krebs, nella beta-ossidazione degli acidi grassi e nella catena respiratoria mitocondriale. In questo ruolo il NAD+ non viene consumato, ma continuamente riciclato tra la forma ossidata e quella ridotta. Il secondo asse è quello non redox: alcune classi di enzimi utilizzano il NAD+ come substrato vero e proprio, scindendolo e liberando nicotinammide. Qui il NAD+ viene consumato e deve essere risintetizzato.

La cellula dispone di tre vie di rifornimento. La via de novo parte dal triptofano attraverso la via della chinurenina. La via di Preiss-Handler parte dall'acido nicotinico, cioè la niacina. La via di salvataggio, quantitativamente dominante nella maggior parte dei tessuti dei mammiferi, ricicla la nicotinammide liberata dagli enzimi consumatori attraverso l'enzima NAMPT, generando NMN e poi di nuovo NAD+. Questa architettura spiega perché esistano più precursori commerciali diversi: ciascuno entra nel sistema in un punto differente.

Comprendere questa struttura è il presupposto per valutare in modo onesto qualunque affermazione sulle iniezioni di NAD+. Una molecola idrosolubile, carica negativamente e dotata di due gruppi fosfato non si comporta come un piccolo peptide lipofilo: il suo destino dopo l'iniezione dipende da enzimi di superficie e trasportatori specifici, un tema che riprenderemo più avanti. Chi arriva a questa pagina dopo aver letto di molecole anti-invecchiamento di natura peptidica troverà un inquadramento comparativo in questa panoramica sui peptidi studiati nell'ambito dell'invecchiamento.

L'idea che il NAD+ diminuisca con l'avanzare dell'età è il fondamento di tutto il mercato dei precursori e delle flebo. Vale la pena distinguere con precisione che cosa è stato osservato nell'uomo e che cosa proviene invece da modelli animali, perché i due corpi di evidenza non hanno lo stesso peso.

Sul versante umano, uno degli studi più citati è quello di Massudi e colleghi (PLoS One, 2012), che ha analizzato campioni di cute pelvica umana provenienti da soggetti di età compresa tra 15 e 77 anni e da neonati. Gli autori hanno osservato che il danno al DNA correlava fortemente con l'età in entrambi i sessi, mentre l'ossidazione lipidica aumentava con l'età negli uomini ma non nelle donne. L'attività della PARP aumentava significativamente con l'età negli uomini e risultava inversamente correlata ai livelli tissutali di NAD+. La conclusione degli autori è che l'iperattivazione della PARP dovuta al danno ossidativo al DNA possa aumentare il catabolismo del NAD+ durante l'invecchiamento. Si tratta di un dato trasversale, su un singolo tessuto e con una differenza tra i sessi che raramente viene riportata nel marketing.

Sul versante dei modelli sperimentali, la rassegna di Covarrubias, Perrone, Grozio e Verdin (Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2021) descrive un declino graduale dei livelli tissutali e cellulari di NAD+ con l'invecchiamento in diversi organismi modello, roditori inclusi, e collega questo declino a numerose patologie associate all'età. La stessa rassegna sottolinea che ripristinare i livelli di NAD+ rallenta o inverte alcune di queste alterazioni nei modelli, il che non equivale a una dimostrazione clinica nell'uomo.

I meccanismi proposti per il declino sono essenzialmente tre e non si escludono a vicenda: un aumento del consumo da parte della PARP in risposta al danno al DNA accumulato, un aumento dell'attività della CD38 legato all'infiammazione cronica di basso grado tipica dell'età, e una possibile riduzione dell'efficienza della via di salvataggio mediata da NAMPT. Va detto con chiarezza che la misurazione del NAD+ tissutale nell'uomo vivo è tecnicamente difficile: la maggior parte dei dati disponibili riguarda sangue intero, cellule del sangue o biopsie muscolari, e i valori di un compartimento non predicono automaticamente quelli di un altro.

La conclusione ragionevole è intermedia. Esistono elementi coerenti a favore di un declino del NAD+ legato all'età, soprattutto in alcuni tessuti, ma non esiste a oggi un valore soglia validato, né una misura di laboratorio di routine che consenta a una persona di sapere se il proprio NAD+ è basso, né la dimostrazione che riportarlo verso valori giovanili produca un beneficio clinico misurabile.

Gli enzimi che consumano NAD+ sono la ragione per cui questa molecola è finita al centro della biologia dell'invecchiamento. Se il NAD+ servisse solo come navetta di elettroni, nessuno lo iniettarebbe. Il punto è che tre famiglie enzimatiche lo utilizzano come substrato sacrificale, collegando lo stato metabolico della cellula alla regolazione genica, alla riparazione del DNA e alla segnalazione del calcio.

Le sirtuine (SIRT1-SIRT7 nei mammiferi) sono deacetilasi e acil-transferasi NAD+-dipendenti. Rimuovono gruppi acetilici da istoni e da proteine regolatorie, influenzando la biogenesi mitocondriale, il metabolismo lipidico, la risposta allo stress ossidativo e la stabilità genomica. La loro attività dipende dalla disponibilità di NAD+, il che le rende, almeno in teoria, sensori dello stato energetico cellulare. Buona parte dell'entusiasmo intorno al NAD+ deriva da esperimenti su lievito, nematodi, moscerini e roditori in cui la manipolazione delle sirtuine modifica parametri legati alla longevità. La trasposizione all'uomo di questi risultati resta, a oggi, non dimostrata.

Le PARP, in particolare PARP1, si attivano in risposta alle rotture del DNA e sintetizzano catene di poli(ADP-ribosio) usando NAD+ come donatore. Una attivazione massiva e prolungata di PARP può abbassare sensibilmente il pool di NAD+ disponibile. È esattamente la relazione inversa osservata nei tessuti umani da Massudi e colleghi.

La CD38 è una glicoidrolasi di superficie che degrada NAD+ e NMN generando ADP-ribosio ciclico, un messaggero del calcio. La sua espressione aumenta con l'età nelle cellule immunitarie e la rassegna di Covarrubias e colleghi la annovera tra i principali consumatori che contribuiscono al declino del NAD+ associato all'invecchiamento. La CD38 ha inoltre un ruolo pratico decisivo: essendo localizzata sulla membrana esterna, degrada il NAD+ presente nello spazio extracellulare, cioè proprio il NAD+ che viene introdotto con una flebo o con una iniezione.

Questa rete enzimatica spiega perché il NAD+ venga spesso discusso insieme ad altre strategie di intervento sul metabolismo mitocondriale, come il peptide di derivazione mitocondriale MOTS-c, o a molecole studiate nell'ambito della senescenza cellulare come l'Epithalon. Si tratta comunque di classi molecolari diverse, con basi di evidenza separate, che non vanno confuse tra loro.

La differenza non è una questione di preferenza ma di farmacologia. Il NAD+ è una molecola grande, carica e fosforilata: non attraversa liberamente la membrana plasmatica. Nel modello prevalente, ricavato in larga parte da studi preclinici, il NAD+ extracellulare viene prima degradato da ectoenzimi di superficie (CD38, CD73, famiglia NPP) in intermedi più piccoli come NMN e nicotinamide riboside, oppure fino a nicotinammide, e sono questi frammenti a entrare nella cellula per essere riassemblati in NAD+ attraverso la via di salvataggio. In altre parole, anche una somministrazione diretta di NAD+ finisce in buona parte per comportarsi come una somministrazione di precursori, con in più il passaggio obbligato attraverso la degradazione extracellulare.

I precursori orali seguono invece percorsi diversi e meglio caratterizzati nell'uomo. La nicotinamide riboside (NR) è la forma su cui esistono più studi randomizzati pubblicati. Il nicotinammide mononucleotide (NMN) dispone di alcuni studi giapponesi e statunitensi. La niacina (acido nicotinico) è la più antica, entra dalla via di Preiss-Handler ed è nota per il caratteristico arrossamento cutaneo. La nicotinammide, infine, è economica e ampiamente disponibile, ma a concentrazioni elevate può inibire le sirtuine, un dettaglio spesso trascurato.

Un argomento ricorrente a favore della via iniettiva è l'aggiramento del metabolismo di primo passaggio epatico. L'argomento è teoricamente valido ma incompleto, perché non tiene conto della degradazione extracellulare descritta sopra né del fatto che una biodisponibilità sistemica superiore non implica automaticamente una maggiore disponibilità intracellulare nel tessuto bersaglio. Allo stato attuale, nessuno studio umano pubblicato ha confrontato in modo randomizzato NAD+ iniettabile e precursore orale su un endpoint clinico rilevante.

Questa sezione ha finalità esclusivamente informative e non descrive protocolli. Qualsiasi decisione riguardante una somministrazione parenterale va discussa con un medico.

Questa è l'area in cui esistono prove reali, e conviene leggerle per quello che dicono. Lo studio di Martens e colleghi (Nature Communications, 2018) è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno crossover 2 × 6 settimane, condotto su 30 adulti sani di mezza età e anziani. La supplementazione cronica di nicotinamide riboside è risultata ben tollerata e ha stimolato efficacemente il metabolismo del NAD+. Gli autori hanno riportato risultati preliminari sulla funzione fisiologica e hanno concluso che studi clinici futuri dovrebbero valutare ulteriormente il potenziale della NR nel ridurre la pressione arteriosa e la rigidità arteriosa in questa popolazione: una formulazione che indica un segnale da confermare, non un beneficio dimostrato.

Elhassan e colleghi (Cell Reports, 2019) hanno somministrato 1 g al giorno di NR per 21 giorni a 12 uomini anziani, in uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e con disegno crossover. La metabolomica mirata ha mostrato che la NR eleva il metaboloma NAD+ muscolare, con aumento del nicotinico acido adenina dinucleotide e dei prodotti di clearance della nicotinammide. Il sequenziamento dell'RNA muscolare ha rivelato una regolazione in diminuzione delle vie del metabolismo energetico e mitocondriali, senza modificare la bioenergetica mitocondriale, mentre alcune citochine infiammatorie circolanti risultavano ridotte. È un risultato biologicamente interessante e allo stesso tempo distante dall'idea semplificata di una molecola che potenzia l'energia.

Sul fronte del NMN, Yoshino e colleghi (Science, 2021) hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 10 settimane, su 25 donne in postmenopausa in sovrappeso o obese con prediabete. Il NMN ha migliorato la sensibilità insulinica muscolare e la segnalazione insulinica, con aumento dell'espressione genica legata alla via del PDGF, ma non è stata rilevata una variazione del contenuto di NAD+ muscolare. Il risultato ha generato un dibattito pubblicato sulla stessa rivista, con un Commento e una Risposta degli autori nel 2021, il che dà la misura di quanto la questione sia tuttora aperta.

Igarashi e colleghi (npj Aging, 2022) hanno somministrato 250 mg al giorno di NMN per 6 o 12 settimane a uomini anziani, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli. La supplementazione è risultata ben tollerata e senza effetti deleteri significativi, ha aumentato in modo significativo le concentrazioni ematiche di NAD+ e dei suoi metaboliti, e ha prodotto miglioramenti di significatività nominale nella velocità del cammino e nella prestazione al test di forza della mano sinistra, che gli stessi autori indicano come da validare in studi più ampi. Le dosi riportate qui sono quelle usate nei protocolli sperimentali e non costituiscono in alcun modo una raccomandazione.

Il quadro complessivo è coerente: i precursori orali aumentano il NAD+ misurabile nel sangue in modo riproducibile, la tollerabilità a breve termine appare accettabile nelle popolazioni studiate, mentre i benefici funzionali sono piccoli, incostanti tra gli studi e osservati su campioni che raramente superano poche decine di partecipanti.

Qui la letteratura si assottiglia drasticamente, e questo è il punto più importante dell'intera guida. Il contrasto tra la diffusione commerciale delle flebo di NAD+ e la quantità di dati clinici pubblicati è netto.

Lo studio pilota di Grant e colleghi (Frontiers in Aging Neuroscience, 2019) è il riferimento più citato. Gli autori hanno documentato le variazioni dei livelli plasmatici e urinari di NAD+ e dei suoi metaboliti durante e dopo una perfusione endovenosa di NAD+ di 6 ore alla velocità di 3 µmol/min, per un totale di 750 mg, in 8 partecipanti di sesso maschile. Il risultato più istruttivo è che non è stata osservata alcuna variazione del NAD+ plasmatico o dei suoi metaboliti prima di 2 ore dall'inizio della perfusione. Si tratta di uno studio di farmacocinetica su un campione minuscolo, senza gruppo di controllo e senza endpoint clinici: descrive dove va la molecola, non se fa bene.

Un contributo più recente viene da Reyna e colleghi (Frontiers in Aging, 2026), una revisione retrospettiva di cartelle cliniche elettroniche raccolte in un contesto commerciale, che ha confrontato NAD+ endovenoso e nicotinamide riboside endovenosa somministrati per quattro giorni consecutivi a 500 mg, con un follow-up di 30 giorni, valutando tempo di infusione, tollerabilità, marcatori di sicurezza ed esiti metabolici. Un disegno retrospettivo, non randomizzato e su dati di pratica commerciale ha un valore informativo reale sulla tollerabilità nel mondo reale, ma non permette conclusioni di efficacia.

Per l'iniezione sottocutanea di NAD+, che è la forma più discussa nelle comunità online proprio perché evita il tempo e il costo della flebo, non risultano studi clinici controllati pubblicati che ne abbiano valutato farmacocinetica, sicurezza o efficacia nell'uomo. Non esistono dati pubblicati sulla frazione effettivamente assorbita dal sottocute, sulla tolleranza locale, né sul confronto con la via endovenosa. Chi afferma il contrario dovrebbe essere in grado di indicare il riferimento bibliografico preciso.

Vale infine una nota di contesto pratico. Molti dei prodotti NAD+ in commercio sono flaconcini liofilizzati destinati alla ricerca, con le stesse esigenze di gestione dei peptidi liofilizzati: la molecola è sensibile all'umidità, al calore e alle variazioni di pH. I principi generali di conservazione sono descritti nella guida alla conservazione, mentre gli aspetti tecnici della somministrazione parenterale e dei suoi rischi sono trattati nella guida alle iniezioni. Nessuno di questi contenuti sostituisce la valutazione di un professionista sanitario.

Il profilo degli effetti indesiderati differisce in modo sostanziale tra via orale e via parenterale, e la qualità dei dati disponibili differisce ancora di più.

Per i precursori orali, gli studi randomizzati citati sopra riportano una tollerabilità complessivamente buona sulle durate studiate. Martens e colleghi descrivono una supplementazione cronica di NR ben tollerata in adulti sani di mezza età e anziani; Igarashi e colleghi riportano che la supplementazione cronica di NMN è stata ben tollerata e non ha causato effetti deleteri significativi negli uomini anziani studiati. Un caso a parte è la niacina: l'arrossamento cutaneo del viso e del tronco, con calore e prurito, è un effetto molto frequente e dose-dipendente, mediato dal rilascio di prostaglandine, ed è la ragione principale per cui molti utilizzatori abbandonano questa via.

Per la perfusione endovenosa, gli effetti descritti più spesso nella pratica dei centri di infusione sono sensazioni di calore o vampate, nausea, crampi addominali, senso di costrizione toracica, cefalea e ansia durante la somministrazione, generalmente riferiti come dipendenti dalla velocità di infusione e regrediti rallentandola o interrompendola. È essenziale sapere che questa descrizione proviene in larga misura da osservazioni non controllate, da serie retrospettive e da segnalazioni cliniche, non da studi randomizzati con raccolta sistematica degli eventi avversi. L'assenza di studi ampi significa che gli eventi rari, per definizione, non sono stati caratterizzati.

Per l'iniezione sottocutanea, il profilo di sicurezza nell'uomo non è documentato nella letteratura peer-reviewed. Ai rischi non caratterizzati della molecola per questa via si aggiungono i rischi generici di qualunque somministrazione parenterale eseguita fuori da un contesto sanitario: contaminazione microbiologica, reazioni al sito di iniezione, errori di ricostituzione, prodotti non sterili o con purezza non verificata.

Esistono inoltre popolazioni per cui nessun dato è disponibile: gravidanza e allattamento, età pediatrica, insufficienza renale o epatica, patologia oncologica attiva. Su quest'ultimo punto la prudenza è motivata da un ragionamento biologico esplicito nella letteratura: il metabolismo del NAD+ è coinvolto nella proliferazione cellulare e nella riparazione del DNA, e le conseguenze di una sua manipolazione in presenza di malattia neoplastica non sono note. Questo articolo ha finalità puramente educative. Non sostituisce una consulenza medica. Rivolgersi a un professionista sanitario qualificato prima di prendere qualsiasi decisione riguardante la propria salute.

Lo status del NAD+ varia in modo marcato a seconda della forma chimica, della via di somministrazione e della giurisdizione, ed è una delle fonti principali di malinteso.

Nell'Unione Europea, il cloruro di nicotinamide riboside è stato autorizzato come nuovo alimento (novel food) e può quindi comparire in integratori alimentari conformi entro le condizioni d'uso stabilite. Il NMN si trova in una posizione più incerta: non gode dello stesso riconoscimento consolidato e la sua commercializzazione come integratore è stata oggetto di interventi delle autorità in diversi paesi. Negli Stati Uniti la FDA ha espresso la posizione che il NMN non possa essere commercializzato come integratore alimentare, in base al principio di esclusione legato alla sua indagine come farmaco, posizione che è stata contestata dagli operatori del settore. Chi legge dovrebbe verificare lo stato aggiornato nel proprio paese, perché questo quadro è in evoluzione.

Il NAD+ iniettabile occupa una categoria a sé. Non è autorizzato come medicinale né dall'EMA né dalla FDA per indicazioni legate all'invecchiamento, alla stanchezza, alle prestazioni cognitive o al recupero. Negli Stati Uniti viene somministrato in larga parte in cliniche private e centri infusionali attraverso preparazioni galeniche allestite da farmacie di compounding, un canale che non comporta la valutazione di efficacia e sicurezza tipica di una autorizzazione all'immissione in commercio. In Europa non esiste una specialità medicinale di NAD+ iniettabile autorizzata per queste indicazioni, e i flaconcini acquistabili online sono in genere etichettati per uso esclusivamente di ricerca e non destinati all'uso umano.

Un punto rilevante per gli sportivi agonisti: indipendentemente dalla sostanza infusa, il Codice Mondiale Antidoping vieta le infusioni endovenose superiori a 100 mL in un intervallo di 12 ore, salvo casi ricevuti nel corso di ricoveri ospedalieri, procedure chirurgiche o indagini diagnostiche cliniche, oppure coperti da una esenzione a fini terapeutici. Una flebo di NAD+ ricade tipicamente in questa restrizione per il solo volume, anche quando la sostanza in sé non è vietata.

Questa guida è deliberatamente informativa e non commerciale. Chi sta valutando l'acquisto di un prodotto NAD+ e vuole informazioni su fornitori, verifica di purezza e disponibilità per area geografica troverà un approfondimento dedicato nella guida all'acquisto del NAD+, che tratta separatamente quella parte del tema.

Una guida di riferimento onesta deve chiudere con l'elenco delle domande aperte, perché è in questo spazio che si concentra la maggior parte delle affermazioni commerciali.

Non sappiamo quale sia il livello ottimale di NAD+ in un essere umano adulto, né in quale compartimento andrebbe misurato. Non esiste un intervallo di riferimento validato clinicamente, e i test commerciali che promettono di misurare il proprio NAD+ non dispongono di una soglia di intervento dimostrata. Un valore isolato non permette oggi di prendere alcuna decisione clinica.

Non sappiamo se aumentare il NAD+ sistemico modifichi il NAD+ nel tessuto che interessa. Lo studio di Yoshino e colleghi è emblematico: ha rilevato un miglioramento della sensibilità insulinica muscolare senza rilevare una variazione del contenuto di NAD+ muscolare. Elhassan e colleghi hanno rilevato l'aumento del metaboloma NAD+ muscolare senza una modifica della bioenergetica mitocondriale. La catena causale che il marketing presenta come lineare, dal NAD+ più alto all'energia più alta, non è stata dimostrata nell'uomo.

Non sappiamo se la via iniettiva offra un vantaggio rispetto a quella orale. Nessuno studio randomizzato umano pubblicato ha messo a confronto NAD+ endovenoso o sottocutaneo con un precursore orale su un esito clinico. Le due vie vengono confrontate quotidianamente nel discorso commerciale sulla base di argomenti teorici, non di dati.

Non conosciamo gli effetti a lungo termine. Gli studi umani più solidi hanno durate comprese tra alcune settimane e pochi mesi, su campioni di poche decine di persone. Non esistono dati pluriennali su sicurezza, e in particolare non esistono dati sull'uso ripetuto di infusioni nel corso di anni. Restano inoltre completamente scoperte le popolazioni fragili citate in precedenza.

Infine, non sappiamo quali sottogruppi possano trarne beneficio. È plausibile che l'effetto di una integrazione dipenda dallo stato di partenza, dall'età, dal sesso, dallo stato metabolico e dal livello di infiammazione, come suggeriscono le differenze tra i sessi osservate nei tessuti umani da Massudi e colleghi. Nessuno studio ha ancora avuto la potenza statistica per rispondere. In sintesi: il NAD+ è una molecola biologicamente centrale con una base preclinica solida e una base clinica umana ancora sottile, soprattutto per la via iniettiva. Contenuto a scopo educativo. Consultare un professionista sanitario prima di qualsiasi decisione. Lo status legale varia in base alla giurisdizione.