Cerebrolysin（脑活素）

Cerebrolysin（中文常译为脑活素或施普善）是一种注射用生物源药物，由奥地利 EVER Neuro Pharma 生产，其原料为猪脑组织。它的核心特征在 Cochrane 系统评价的背景描述中被概括得十分精确：一种来源于猪脑组织的低分子量肽与氨基酸混合物，被认为具有神经保护与神经营养特性，在俄罗斯、东欧、中国以及其他亚洲和后苏联国家被广泛用于急性缺血性脑卒中的治疗。

这一句话里包含了理解 Cerebrolysin 的两把钥匙。第一，它不是一种单一肽，而是一个多组分混合物，因此无法像 BPC-157 或 Semax 那样写出唯一的氨基酸序列和分子式。第二，它的使用在地理上高度不均衡：在一部分国家它是有正式批准、有说明书、有医保报销的处方注射药，而在美国和多数西欧国家，它既不是获批药物，也不在常规神经科诊疗路径之内。

这种双重身份让 Cerebrolysin 在整个肽类话题中处于一个非常特殊的位置。多数在网络上流传的所谓研究用肽，其人体数据几乎为零；而 Cerebrolysin 恰恰相反，它积累了数十项随机对照试验、数千名受试者，覆盖急性缺血性脑卒中、创伤性脑损伤、血管性痴呆与阿尔茨海默病等多个适应症。问题从来不是缺少人体试验，而是这些试验的结论彼此矛盾，而且相当一部分与生产厂家存在直接关联。

本文的目的不是推荐或否定这种药物，而是把已经发表、可核查的证据按适应症逐一摊开：它的成分如何定义、被提出的机制是什么、脑卒中与脑损伤试验究竟测了什么、Cochrane 评价与欧洲神经病学学会指南为何给出几乎相反的建议、不良反应谱如何，以及为什么它会出现在以认知增强为目标的非医疗语境中。如果您正在系统了解作用于中枢神经系统的肽类物质，可以同时参阅我们的大脑与认知相关肽类综述，以建立横向比较的框架。

医学声明：本文仅供教育与科普用途，不构成医疗建议，不包含任何剂量、给药途径或治疗方案。Cerebrolysin 在多数国家属于处方药或未批准药物，任何使用都必须在合格医师的诊断与监护下进行。

Cerebrolysin 的制备方式决定了它的一切药学特性。根据发表于《Drugs & Aging》的药物学综述，该制剂通过对去脂猪脑蛋白进行标准化酶解获得，按总氮含量计算，其中约 25% 为低分子量肽，其余部分由氨基酸构成并起到稳定作用。文献中通常描述其肽段分子量低于 10 000 道尔顿，这一尺寸被认为是这些组分可能穿过血脑屏障的前提条件。

换句话说，Cerebrolysin 在化学意义上更接近一种标准化的蛋白水解产物，而不是一种药物分子。这带来三个直接后果，理解它们比记住任何百分比都重要。

• 无法定义单一活性成分。药效如果存在，是整个混合物的集体行为，而不能归因于某一条可以被合成、申请专利并单独验证的肽。
• 批次一致性依赖工艺控制。与化学合成药物不同，生物源水解产物的组成一致性由生产流程的标准化保证，而非由单一化合物的纯度指标保证。
• 存在生物源制剂固有的免疫学风险。动物组织来源的蛋白片段天然带有过敏反应的可能性，这一点在安全性章节会进一步展开。

上述综述还提到，该制剂中含有相当数量的亮氨酸脑啡肽与甲硫氨酸脑啡肽等肽片段，这些组分被认为可刺激内源性阿片系统，并与脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高有关。这类成分学描述为后面的机制假说提供了基础，但需要强调：从混合物中检出某种肽，与证明该肽在人体内产生临床效应，是两个完全不同层级的结论。

把 Cerebrolysin 与序列明确的肽做一个对照，可以更清楚地看到它的独特性。

这张表也解释了为什么 Cerebrolysin 无法以口服形式存在：蛋白水解产物进入消化道后会被进一步降解为普通氨基酸，任何被假定的肽介导效应都会随之消失。

Cerebrolysin 的核心药理假说是神经营养因子模拟作用：该制剂的药效学特性被描述为类似于内源性神经营养因子，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）、睫状神经营养因子（CNTF）与胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。这一表述来自前述《Drugs & Aging》综述，是厂家与独立研究者在描述该药时共同使用的框架。

在这一框架下，文献归纳出的作用面相当宽泛：对 β-淀粉样蛋白与 tau 相关病理的影响、抗神经炎症、调节神经营养因子水平、减轻氧化应激、抑制兴奋性毒性、影响神经递质传递与脑代谢、促进神经可塑性、抑制神经元凋亡与退变、促进神经发生，以及改善认知表现。该综述同时指出，这些多效性作用与神经营养样作用模式一致，并似乎涉及磷脂酰肌醇 3-激酶 / Akt / 糖原合成酶激酶-3β（PI3K/Akt/GSK-3β）胞内信号通路的激活。

动物实验为这一假说提供了最直接的支撑。一项发表于《Journal of Neuroscience Research》的大鼠脑卒中研究值得逐项复述，因为它的结果结构很有代表性：在脑卒中后 24 小时与 48 小时开始给药，28 天后显著增加了侧脑室下区与纹状体缺血边界区的神经前体细胞与迁移神经母细胞数量，并在第 21 天与第 28 天的行为学测试中显著改善神经功能结局；但该治疗并未显著缩小脑梗死体积。

这个细节非常重要，它定义了整个 Cerebrolysin 研究纲领的逻辑：该药并不被主张为挽救缺血组织的神经保护剂，而被主张为促进损伤后神经修复与功能重组的物质。这也解释了为什么它的人体试验越来越倾向于使用运动功能、神经功能评分与神经心理学量表作为主要终点，而不是梗死体积或死亡率。

必须明确指出一条方法学界限：上述机制描述主要建立在体外实验与动物模型之上。在人体中，没有任何已确立的生物标志物能够证明给药后发生了所假设的神经营养级联反应。从啮齿类动物的神经发生计数到人类卒中后手臂功能的改善，中间存在巨大的推断跨度，而神经科学史上绝大多数在动物模型中有效的神经修复策略最终都未能在人体试验中复现。

急性缺血性脑卒中是 Cerebrolysin 数据量最大、争议也最集中的领域。要理解这里的分歧，最有效的方法是按时间顺序把几项关键研究并列阅读。

CASTA 试验（《Stroke》，2012 年）是其中规模最大的安慰剂对照研究之一。该亚洲多中心双盲试验纳入 1 070 名患者，其中 529 名接受 Cerebrolysin 治疗 10 天，541 名接受安慰剂。结果在总体人群中为中性：主要终点未显示组间差异。作者与后续评论者将这一结果部分归因于基线卒中严重度偏轻，两组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）中位数均为 9 分，导致第 90 天出现天花板效应。在基线 NIHSS 大于 12 分的较重亚组中，第 90 天的 NIHSS 评分出现统计学显著改善（P=0.04）。这属于探索性亚组分析，不能作为疗效证据，只能作为后续试验的假设来源。

CARS 试验（《Stroke》，2016 年）正是按照这一假设重新设计的研究。它是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心平行组试验，在卒中发病后 24 至 72 小时开始每日静脉给药，持续 21 天，主要终点改为上肢运动功能。结果在第 90 天的动作研究臂部测试（ARAT）上显示出 Cerebrolysin 相对安慰剂的大幅优势（Mann-Whitney 估计值 0.71，95% 置信区间 0.63 至 0.79，P<0.0001），且耐受性良好。这是支持该药最有力的单项人体数据。

2017 年 meta 分析（《BioMed Research International》）给出的画面则完全不同。该分析纳入 7 项研究、1 779 名急性缺血性脑卒中患者，结果未能证明 Cerebrolysin 在疗效终点上的显著优越性，具体指改良 Rankin 量表（mRS）与 Barthel 指数；在死亡率与严重不良事件等安全性终点上，该药相对安慰剂呈中性。作者的结论是：尽管 Cerebrolysin 似乎是安全的，但现有证据不足以支持将其常规用于改善卒中后的长期康复结局。

2023 年 Cochrane 系统评价是目前最严格的汇总。该评价纳入 6 项试验共 1 689 名参与者，结果显示 Cerebrolysin 或类似的 Cortexin 制剂在全因死亡上可能几乎没有差异（风险比 0.96，95% 置信区间 0.65 至 1.41，中等确定性证据）。作者结论指出，中等确定性证据表明 Cerebrolysin 或类似的脑源肽混合物在预防急性缺血性脑卒中的全因死亡方面可能没有获益；在严重不良事件总人数上也可能没有益处，但中等确定性证据同时提示非致死性严重不良事件可能增加。

与此形成鲜明对照的是 2021 年欧洲神经病学学会（EAN）与欧洲神经康复学会联盟（EFNR）联合指南。该指南采用 GRADE 方法评估卒中后 7 天内启动、与神经康复同时进行的药物干预，认为有足够证据推荐在中度至重度急性缺血性脑卒中患者中，将 Cerebrolysin 作为标准康复治疗的附加治疗用于早期神经康复。其证据基础被描述为来自单一试验的高质量证据，ARAT 改善的标准化均数差为 0.5（95% 置信区间 0.20 至 0.80），比值比 2.35（95% 置信区间 1.43 至 4.04）。

2025 年发表于《Cureus》的系统评价与 meta 分析纳入 14 项随机对照试验、2 884 名患者，报告 NIHSS 变化的均数差为 1.39（95% 置信区间 0.53 至 2.25，P=0.020），即早期神经功能恢复有统计学改善；但功能独立性（mRS 0 至 2 分）仅呈非显著趋势（风险比 1.31，95% 置信区间 0.90 至 1.91）。安全性方面，严重不良事件（风险比 1.08，95% 置信区间 0.84 至 1.40）与死亡率（风险比 0.86，95% 置信区间 0.68 至 1.09）均无显著差异。

创伤性脑损伤（TBI）是 Cerebrolysin 第二个有正式注册试验的领域。相关研究集中在 CAPTAIN 系列试验（Cerebrolysin Asian Pacific Trial in Acute Brain Injury and Neurorecovery），其设计方法已在 2014 年单独发表，核心思路是采用多维结局量表集合作为主要终点，以避免传统 TBI 试验中因二分法处理结局而损失信息的问题。

CAPTAIN I 是在亚太地区开展的随机、安慰剂对照、双盲 IIIb/IV 期试验，发表于《Neurological Sciences》2020 年；CAPTAIN II 为欧洲的平行研究。两项试验的样本量都很小：CAPTAIN I 纳入 46 名 TBI 患者，CAPTAIN II 纳入 142 名。

2021 年发表于《Neurological Sciences》的前瞻性 meta 分析将两项试验合并分析，共 185 名患者进入分析（平均入院格拉斯哥昏迷评分 10.3，平均年龄 45.3 岁）。主要终点即功能与神经心理学结局量表的多维集合，在第 90 天显示出有利于 Cerebrolysin 的小至中等效应量，具有统计学显著性（合并 Mann-Whitney 值 0.60，95% 置信区间 0.52 至 0.68，P=0.0146；标准化均数差 0.34，比值比 1.77）。两组的安全性与耐受性特征相当。

如何解读这组数据，取决于您把标准定在哪里。从正面看，这是在一个长期缺乏任何有效药物干预的领域里，一项预先计划的前瞻性 meta 分析得出的显著结果。从审慎的角度看，有几点必须同时成立地被陈述出来：总样本量不足 200 人，远低于判定 TBI 药物疗效通常所需的规模；主要终点是一个多维统计集合，而非临床医生和患者直接理解的单一硬终点；作者团队与该药的研发网络高度重叠；并且没有显示死亡率获益。

同样需要说明的是，在创伤性脑损伤这一适应症上，目前并不存在像卒中领域那样由独立机构完成、并得出明确获益结论的 Cochrane 级别系统评价。因此，TBI 方向的 Cerebrolysin 证据应被定性为有希望但尚未确证，距离可以改变国际诊疗标准的证据水平仍有明显距离。

痴呆是 Cerebrolysin 临床研究的第三条主线，也是它在部分国家获批适应症的来源之一。这里同样存在一份由独立团队完成的 Cochrane 评价，其结论值得精确引用。

血管性痴呆方面，2013 年发表的 Cochrane 系统评价纳入 6 项随机对照试验、共 597 名参与者。meta 分析显示 Cerebrolysin 对以简易精神状态检查（MMSE）或阿尔茨海默病评估量表认知分量表扩展版（ADAS-cog+）衡量的总体认知功能有有益作用，并改善了以应答率评估的整体临床功能。同时，评价作者强调该结果受限于纳入研究的数量与质量、随访时间较短，并明确指出需要更多高质量研究才能支持常规临床使用。换言之，这是一份谨慎的正面信号，而不是一份推荐。

阿尔茨海默病方面，2015 年发表于《Dementia and Geriatric Cognitive Disorders》的 meta 分析纳入 6 项比较 Cerebrolysin 与安慰剂的随机对照试验，针对轻度至中度阿尔茨海默病患者，报告了在整体临床变化与认知功能上的联合效应。更早的《Drugs & Aging》综述也指出，在为期最长 28 周的随机双盲试验中，Cerebrolysin 在整体结局指标与认知能力的改善上优于安慰剂。

然而在解读痴呆数据时，有三条限制必须与结论同时呈现。

• 随访时间短。多数试验持续数周至 28 周，而痴呆是以年为单位演进的疾病。没有证据表明该药能改变疾病的自然病程或延缓进入重度痴呆阶段。
• 结局指标以量表变化为主。MMSE 或 ADAS-cog 上的统计学显著改善，并不自动等于患者日常生活能力、照护负担或生存期的改善。
• 赞助方集中。该领域关键试验与 meta 分析的作者名单中反复出现同一研发与统计网络的成员，这与卒中领域存在同样的利益冲突问题。

一个客观事实可以作为这一节的注脚：尽管存在上述正面数据，美国与多数西欧国家的痴呆诊疗指南均未将 Cerebrolysin 纳入推荐，相关国家的监管机构也未批准其用于阿尔茨海默病或血管性痴呆。这一监管现实本身就是对现有证据强度的一种独立评判。

一位读者完全有可能在同一周内读到两份都正确引用文献的材料：一份称 Cerebrolysin 已被欧洲指南推荐用于卒中后早期康复，另一份称 Cochrane 评价未发现任何临床获益。这两种说法都不是伪造的。理解它们为何同时成立，是读懂这类药物最关键的一步。

第一个原因是终点选择的差异。Cochrane 评价把全因死亡与严重不良事件作为核心关注；2017 年 meta 分析使用 mRS 与 Barthel 指数衡量功能依赖程度；CARS 试验与 EAN 指南依据的是上肢运动功能量表 ARAT。一种药物完全可能在某个精细的运动功能量表上产生可测量的改善，同时在死亡率与整体功能独立性上不产生任何差异。2025 年那项纳入 14 项试验的 meta 分析恰好把这种分裂展示得最清楚：NIHSS 显著改善，而 mRS 0 至 2 分的功能独立性只有非显著趋势。

第二个原因是纳入标准与合并范围的差异。Cochrane 2023 年版本把 Cortexin 这类相似的脑源肽混合物一并纳入分析，而厂家导向的 meta 分析通常只合并 Cerebrolysin 本身的试验；Cochrane 还会因偏倚风险而降低单项试验的权重，而 GRADE 指南可以在特定人群与特定终点上，依据单一高质量试验给出推荐。

第三个原因，也是最容易被省略的一个，是利益冲突。Cochrane 评价作者明确记录了这一点：大部分纳入试验的药物与方法学由 Cerebrolysin 的生产厂家提供，由此产生了可能的利益冲突。这不意味着这些试验的数据是错的，但它确实是降低证据确定性的正当理由，尤其当同一统计团队反复参与设计主要终点的构建方式时。

第四个原因是统计方法的特殊性。CARS 与 CAPTAIN 系列大量使用非参数的 Mann-Whitney 效应量与多维结局集合。这些方法在统计上是合理的，并且确实能提高检验效能，但它们产生的数值不能与常规试验的风险比或均数差直接类比，也更难被临床医生转译为可感知的获益大小。

综合起来，一个在学术上站得住的表述是：Cerebrolysin 在特定人群、特定终点、特定时间窗内有可重复的信号，但在死亡率、长期功能独立性这类硬终点上，缺乏由独立团队主持的大规模试验给出的确证。这正是它在不同司法辖区地位悬殊的根源。

在耐受性方面，文献的一致性比疗效方面要高得多。《Drugs & Aging》的药物学综述总结为：Cerebrolysin 总体耐受良好，头晕或眩晕是最常报告的不良事件。临床试验中出现频率较高的其他事件包括头痛、躁动与焦虑、潮热或出汗感、恶心，以及注射相关反应。这类反应通常在输注期间或输注后不久出现，多为轻度且具有自限性。

系统评价层面的安全性结论存在分歧，与疗效结论的分裂模式一致。2017 年 meta 分析报告该药在死亡率与严重不良事件上相对安慰剂呈中性。2025 年纳入 14 项试验的 meta 分析同样未发现严重不良事件（风险比 1.08，95% 置信区间 0.84 至 1.40）、死亡率（风险比 0.86，95% 置信区间 0.68 至 1.09）或出血性转化方面的显著差异。但 2023 年 Cochrane 评价的结论更为保守：在严重不良事件总人数上可能没有获益，而中等确定性证据提示非致死性严重不良事件可能增加；该评价还记录到，在轻度急性缺血性脑卒中患者中使用相似制剂 Cortexin 的组别出现了死亡，而安慰剂组没有。

最需要单独强调的风险类别是超敏反应。由于 Cerebrolysin 由高度纯化的猪脑组织制成，含有肽与游离氨基酸，它在原理上具备引发免疫介导反应的可能性，严重程度可从轻度荨麻疹直至过敏性休克。2024 年发表的一例病例报告记录了一名 85 岁男性亚急性脑卒中患者在静脉给药后出现危及生命的过敏性休克。这类事件在文献中罕见，但其后果是即时且可能致命的，这也说明为什么该药在获批国家始终被限定为在医疗监护下的注射给药。

此外还有两类与药品本身无关、却在实际风险中占比很高的因素。第一是禁忌与相互作用的地区差异：各国说明书列出的禁忌症、警示与相互作用条目并不完全一致，任何相关判断都必须依据当地官方处方信息与处方医师的评估，本文不作罗列。第二是灰色市场供应链：通过非正规渠道获得的注射用产品无法保证无菌性、冷链完整性、标签真实性与组分一致性，而这类问题对注射途径的危害远大于口服途径。关于肽类物质的总体安全性框架，可参阅我们的肽类是否安全一文。

医学声明：以上内容为文献归纳，不是安全性保证，也不构成用药指导。出现任何神经系统症状或疑似过敏反应时，应立即寻求医疗帮助。

Cerebrolysin 在以认知增强为目的的非医疗讨论中出现得相当频繁，这一现象有其内在逻辑，值得拆解，因为同样的逻辑也适用于其他被挪用的处方药。

首先是证据的表面厚度。与绝大多数只有细胞实验或小鼠数据的物质不同，Cerebrolysin 拥有数十项随机对照试验、多篇 meta 分析，以及一份国际神经病学指南中的正面推荐。对非专业读者而言，这种文献密度本身就构成强烈的可信信号，而终点选择、赞助方归属与硬终点缺失这类关键限定条件，往往在转述过程中被剥离。

其次是处方药身份带来的合法性光环。它在部分国家是有批准文号、有说明书、在医院使用数十年的药品。这一事实常被转写为该药已被证明有效，而正确的表述是：它在某些司法辖区通过了当地的注册审评，而在另一些司法辖区没有通过，或从未提交申请。美国 FDA 未批准该药用于任何适应症，它也未获得欧洲药品管理局的集中许可。批准状态是一个地区性事实，不是一个全球性的疗效结论。

第三是叙事上的吸引力。神经营养因子模拟、促进神经发生、增强神经可塑性，这些机制语言很容易被重新包装为针对健康人群的认知提升承诺。但需要指出一个结构性空白：现有人体试验的受试者全部是患者，包括急性缺血性脑卒中、中重度创伤性脑损伤、血管性痴呆与阿尔茨海默病患者。没有任何证据表明在认知功能正常的健康人中能够产生有意义的认知改善。在损伤修复情境中观察到的效应，不能外推到完好的神经系统，这是药理学中最常见的推断错误之一。

最后是实际层面的几点现实。该药只有注射剂型，不存在有效的口服形式；在未批准国家自行获取与使用涉及法律风险；非正规渠道的产品质量不可验证；而由于它是动物源制剂，过敏反应一旦发生，在没有医疗监护的环境中处理极为困难。

本文不提供、也不会提供任何剂量、给药频率或使用方案。如果您关注的是认知健康这一更广泛的议题，建立在睡眠、心血管风险管理与循证医疗之上的路径，其证据基础远强于任何单一物质；我们在认知相关肽类的证据梳理中对这一类主张的常见夸大做了专门讨论。

Cerebrolysin 常与几种同样被归入神经肽话题的物质相提并论，但它们在化学定义、证据类型与监管地位上差异极大。把它们放在一起比较，主要价值在于看清各自的证据等级。

这张表揭示了一个常被忽略的层级结构。Cerebrolysin 与其他三者不在同一证据量级上：无论对其试验结论持何种态度，它确实接受过数千名患者规模的随机对照检验，并被独立机构反复系统评价过。Semax 与 Selank 的处境则相反，它们的化学定义比 Cerebrolysin 清晰得多，但国际可获取的人体数据远少于前者，且大量研究发表于语言与方法学可及性有限的期刊。Dihexa 则代表另一个极端：机制假说在临床前文献中颇具吸引力，但人体数据为零，任何关于其在人体中效果或安全性的陈述都没有证据基础。

就实践含义而言，这三类状态对应三种不同的结论。Cerebrolysin 的问题是如何解读已有的大量矛盾证据；Semax 与 Selank 的问题是国际证据的稀缺与可验证性；Dihexa 的问题是根本缺乏人体数据。把它们混为一类神经肽，会掩盖这些本质区别。想进一步比较其中两种序列明确的肽，可参阅Selank 与 Semax 的对比分析。

最后的提示：本文所述全部内容仅供教育用途，不构成医疗建议，也不包含任何使用方案。Cerebrolysin 的法律与监管地位因国家而异，在未批准的司法辖区获取或使用处方药可能违法。关于卒中、脑损伤或认知障碍的任何治疗决定，请咨询具备资质的医生或神经科专科医师。