Kisspeptin（吻素）

Kisspeptin（中文常译为吻素）是一类由人体自身合成的内源性多肽，由位于 1 号染色体长臂（1q32）的 KISS1 基因编码。该基因先转录翻译出一个 145 个氨基酸的前体蛋白，随后被酶切成一个 54 个氨基酸的成熟多肽，即 kisspeptin-54。这个片段最初在 2001 年被作为肿瘤转移抑制因子描述，当时被命名为 metastin，因为 KISS1 基因在 1996 年首次是作为黑色素瘤转移抑制基因被克隆出来的。至于 kiss 这个名字，与浪漫并无关系：发现该基因的实验室位于美国宾夕法尼亚州的 Hershey，研究者以当地著名的 Hershey's Kisses 巧克力为其命名。

Kisspeptin 的作用靶点是一个 G 蛋白偶联受体，现称 KISS1R，旧名 GPR54。这一配体与受体的配对在 2001 年前后被确认，但真正让整个领域转向的是 2003 年：两组研究者各自发现，GPR54 的功能缺失突变会使人完全无法启动青春期。至此，一个原本被归入肿瘤生物学的分子，突然变成了生殖内分泌学的中心。

在解剖学层面，kisspeptin 神经元主要集中在下丘脑。在人类中，相关神经元群位于漏斗核（infundibular nucleus，对应啮齿类的弓状核）以及视前区。此外，KISS1 的表达并不局限于大脑：胎盘是人体中 kisspeptin 浓度最高的组织之一，卵巢、睾丸、脂肪组织和胰腺中也能检测到 KISS1 或 KISS1R 的表达。这种广泛分布提示 kisspeptin 的生理角色可能超出生殖轴，但这些外周功能的人体证据远不如中枢作用成熟。

从结构上看，kisspeptin 家族的生物活性几乎完全集中在 C 端。研究者发现，只保留最后 10 个氨基酸（序列 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂）就足以完全激活 KISS1R，这个片段被称为 kisspeptin-10，分子量约 1302 g/mol。C 端的酰胺化和 Arg-Phe 基序对受体结合至关重要，kisspeptin 因此被归入 RFamide 多肽家族。市面上以研究试剂形式流通的产品绝大多数是 kisspeptin-10，而临床试验中用于触发排卵的则是 kisspeptin-54。

本文仅供教育用途，不构成医疗建议。任何涉及激素轴的问题都应咨询内分泌科或生殖医学专业医生。

Kisspeptin 之所以被称为生殖轴的上游开关，根据来自人类遗传学而非动物实验。2003 年，de Roux 及同事在《PNAS》上报告了一个近亲婚配家系：五名受累同胞均携带 GPR54 基因的同源性缺失，表现为孤立性低促性腺激素性性腺功能减退。同年，Seminara 及同事在《新英格兰医学杂志》上独立描述了另一组 GPR54 突变病例，并明确将该基因称为青春期的调节者。这些患者的 GnRH 神经元本身是完好的，垂体对外源性 GnRH 也有反应，唯一缺失的环节就是 kisspeptin 信号。反过来，KISS1R 的激活型突变则与中枢性性早熟相关。一个基因的双向突变分别造成青春期不启动和青春期过早启动，这是内分泌学中少见的清晰因果链。

机制上，kisspeptin 神经元直接投射到 GnRH 神经元并使其去极化，从而驱动 GnRH 的脉冲式释放。GnRH 再经垂体门脉系统作用于腺垂体，刺激 LH 和 FSH 的分泌，后者作用于睾丸的 Leydig 细胞和卵巢的颗粒细胞，最终决定睾酮与雌二醇的水平。换言之，kisspeptin 比 GnRH 更上游，比 LH 和 FSH 更上游，比性激素本身更上游。这正是它在研究上如此有吸引力的原因：理论上，在最上游施加刺激，整条轴的生理性脉冲结构有可能被保留。

更精细的研究把下丘脑的 kisspeptin 神经元分成两个功能群。弓状核中的一群同时表达 kisspeptin、神经肽 B（neurokinin B）和强阿片肽（dynorphin），因此被称为 KNDy 神经元；这群细胞被认为构成了 GnRH 脉冲发生器，即决定 LH 以大约每小时一次的节律被释放的节拍器。另一群位于视前区，在雌激素的正反馈下被激活，负责产生月经周期中期的 LH 峰，也就是触发排卵的那一次激增。这种功能分工解释了为什么同一个多肽既能维持日常的基础脉冲，又能在特定时刻制造一次爆发式的激素峰。

Kisspeptin 神经元同时也是代谢、应激和环境信号进入生殖轴的汇聚点。瘦素、胰岛素、甲状腺激素以及糖皮质激素都能影响 KISS1 的表达，这为一个长期的临床观察提供了分子解释：能量不足、过度训练或严重心理应激会让月经停止。功能性下丘脑性闭经目前被普遍理解为 kisspeptin 与 GnRH 脉冲受抑制的结果，这也是该通路最被看重的潜在适应症之一。希望了解女性相关肽类话题全貌的读者，可以参考我们的女性肽类概览文章。

这是读者最常混淆的一点。kisspeptin-54 是人体内天然存在的成熟多肽，含 54 个氨基酸，分子量约 5.9 kDa。kisspeptin-10 是它的 C 端十肽，是维持受体激活所需的最小结构单元。两者结合并激活同一个受体 KISS1R，在体外的效力处于同一数量级。真正的区别不在药效学，而在药代动力学。

已发表的人体药代动力学数据提示，kisspeptin-54 的血浆半衰期在数十分钟量级（文献中常引用约 28 分钟），而 kisspeptin-10 仅约数分钟，因为较短的肽链更容易被血浆中的肽酶降解。这一差别直接决定了研究中的用法分工：需要制造一次持续足够长的 LH 峰（例如在试管婴儿周期中替代 hCG 扳机）时，研究者使用单次注射的 kisspeptin-54；而需要精细观察 LH 脉冲频率与幅度的药理学实验，则更适合用可持续静脉输注的 kisspeptin-10。George 及同事 2011 年发表于《JCEM》的研究就是后者的典型：他们给健康男性注射 0.01 至 3.0 μg/kg 的 kisspeptin-10 静脉冲击剂量，并进行最长 22.5 小时的持续输注，结果显示睾酮水平、LH 脉冲频率与脉冲幅度均升高。

第二个关键差异是快速耐受（tachyphylaxis）的问题，这一点对两种形式都适用，并且是整个领域最大的技术障碍。GnRH 神经元在持续而非脉冲式的 kisspeptin 暴露下反应会逐渐减弱，这与 GnRH 激动剂长期使用后反而抑制性腺轴的现象在原理上相似。Jayasena 及同事 2010 年在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》上报告，对下丘脑性闭经女性每周两次给予 kisspeptin-54、持续 8 周，虽然前两周仍有促性腺激素反应且此后未进一步明显下降，但整个方案并未恢复月经周期，卵泡数目、最大卵泡直径和卵巢体积也没有增加。这项阴性结果非常重要：它说明单次给药能升高激素，并不等于长期给药能带来临床获益。

还有一个必须说清的区别：临床试验中使用的是符合药品生产质量管理规范的无菌制剂，由医生在医疗机构内给药。以研究化学品形式在网络上流通的 kisspeptin-10 粉末不属于同一类产品，其纯度、无菌度、内毒素含量和实际肽含量通常无法核实。关于灰色市场肽类产品固有风险的系统讨论，请参见肽类是否安全一文。

与大多数被网络讨论的研究肽不同，kisspeptin 拥有一批真正的人体数据，其中相当一部分出自英国帝国理工学院 Waljit Dhillo 教授团队及其合作者。把这些研究按主题梳理，才能看清证据的真实边界。

一、生殖激素的急性反应。最早的概念验证来自 Dhillo 及同事 2005 年发表于《JCEM》的研究：少数健康男性志愿者接受 90 分钟的 kisspeptin-54 静脉输注（4 pmol/kg/min），与生理盐水对照相比，血浆 LH 显著升高，FSH 与睾酮也随之上升。这确认了人类生殖轴对外源性 kisspeptin 有反应。前述 George 2011 年的 kisspeptin-10 研究进一步表明，持续输注可以提高 LH 脉冲频率，即不仅提高了激素水平，也改变了脉冲节律本身。

二、试管婴儿中的排卵扳机，这是目前最成熟的应用方向。常规辅助生殖中使用 hCG 触发卵母细胞成熟，但 hCG 半衰期长、对黄体的刺激持续数天，是卵巢过度刺激综合征（OHSS）的主要驱动因素之一。kisspeptin 的思路不同：它诱发的是患者自身的、生理性的、持续时间较短的内源性 LH 峰。Jayasena 及同事 2014 年在《Journal of Clinical Investigation》报告，53 名接受试管婴儿治疗的女性单次皮下注射 kisspeptin-54（1.6、3.2、6.4 或 12.8 nmol/kg），各剂量组均观察到卵母细胞成熟，平均成熟卵数大致随剂量上升，92%（49/53）的患者完成了受精与胚胎移植。随后 Abbara 及同事 2015 年在《JCEM》针对 60 名 OHSS 高风险女性开展二期开放标签随机试验，95%（57/60）的患者至少获得一枚成熟卵母细胞，12.8 nmol/kg 组的取卵率最高，作者报告每次胚胎移植的生化妊娠率、临床妊娠率与活产率分别为 63%、53% 和 45%，并且未出现临床显著的 OHSS。2017 年同一团队在《Human Reproduction》发表二期随机对照试验，比较单次与间隔 10 小时的两次 kisspeptin-54 给药：在 OHSS 高风险人群中，取卵率达到或超过 60% 的患者比例从单次组的 45%（14/31）提高到双次组的 71%（21/31）。

三、性欲与情绪的脑影像研究。Comninos 及同事 2017 年在《Journal of Clinical Investigation》报告，29 名健康异性恋青年男性接受 kisspeptin 给药后，在观看性相关与伴侣亲密相关图像时，边缘系统脑区活动增强，这种增强与奖赏、驱动力和情绪的心理测量指标相关，同时负性情绪有所减轻。随后两项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验把对象换成了有症状的人群：Thurston 及同事 2022 年在《JAMA Network Open》报告 32 名患有性欲低下障碍（HSDD）的绝经前女性，kisspeptin 给药改变了性刺激与面部吸引力相关的脑处理模式，且耐受良好；Mills 及同事 2023 年在同一期刊报告 32 名 HSDD 男性，以 1 nmol/kg/h 静脉输注 kisspeptin-54 共 75 分钟，观看性相关视频时的阴茎勃起体积较安慰剂最高多出约 56%，部分性行为相关心理指标也有改善。

四、安全性与中枢效应的边界。Mills 及同事 2025 年在《JCEM》汇总了 95 名受试者（63 名男性、32 名女性）的双盲随机交叉数据：75 分钟 kisspeptin-54 静脉输注显著升高血清 LH，但状态焦虑与安慰剂相比没有显著变化。这类研究对于排除中枢副作用假设很有价值。

把这些结果放在一起看，必须同时看到它们的局限：样本量多在 30 至 60 人之间，绝大多数为单次或短期给药，终点以脑影像信号、激素水平和取卵数等替代指标为主，长期临床结局数据缺失，并且尚无任何三期注册试验读出结果。这些是有价值的早期证据，不是疗效定论。

Kisspeptin 在男性健康社群中的热度，几乎完全来自一个逻辑推演，而不是来自已完成的临床试验。推演本身是合理的：外源性睾酮替代治疗会通过负反馈抑制下丘脑与垂体，导致 LH 和 FSH 下降、睾丸体积缩小、精子生成受抑制。如果能从最上游刺激这条轴，理论上可以在提高睾酮的同时保留内源性 GnRH 脉冲和睾丸功能。这与 hCG、选择性雌激素受体调节剂等现有策略的思路属于同一类，只是作用层级更高。

这种上游思维在肽类领域并不新鲜。Sermorelin 是生长激素释放激素的类似物，它刺激垂体自身分泌生长激素，而不是直接提供外源性生长激素，目的同样是保留生理性脉冲与反馈。Kisspeptin 之于性腺轴，在概念上扮演的是类似角色。概念上的优雅并不等于临床上可行，这一点需要特别强调。

目前已有的人体数据只能支持一个结论：急性给予 kisspeptin 可以升高健康男性的 LH 与睾酮。前述 Dhillo 2005 与 George 2011 的研究证明了这一点，也有小型研究在 2 型糖尿病合并轻度生化性性腺功能减退的男性中观察到类似的激素反应。但没有任何已发表的试验证明，长期使用 kisspeptin 能改善性欲低下、疲劳、肌肉量、骨密度、生育力或任何以患者为中心的终点。从升高一个激素读数，到改善临床症状，中间隔着整个药物开发过程。

更关键的是，脱敏问题恰好出现在最需要长期给药的场景里。前述下丘脑性闭经的 8 周研究说明，持续暴露下 GnRH 神经元的反应会受限，长期方案未能带来临床获益。要把 kisspeptin 变成一种可持续使用的性腺轴疗法，必须解决给药节律与受体脱敏的工程问题，这也是为什么长效 KISS1R 激动剂的研发是当前的活跃方向。

因此，在低睾酮这个议题上，诚实的结论是：kisspeptin 是一个值得继续研究的机制靶点，但它不是睾酮替代治疗的现成替代方案，也没有任何经过验证的使用方案可供参考。睾酮偏低有多种可能原因，包括睡眠呼吸暂停、肥胖、甲状腺疾病、垂体病变和药物影响，正确的第一步是找内分泌科或男科医生做完整评估，而不是自行尝试未获批准的化合物。

在已发表的短期人体试验中，研究者普遍将 kisspeptin 的耐受性描述为良好，未报告严重不良事件。Dhillo 及同事 2005 年的首个男性输注研究明确提到未观察到副作用；Thurston 及同事 2022 年的女性 HSDD 试验报告 kisspeptin 耐受良好、输注后未出现不良反应；Mills 及同事 2025 年在 95 名受试者中的汇总分析显示，状态焦虑并未因 kisspeptin 给药而改变，这对一个作用于边缘系统的分子来说是一项有意义的阴性安全信号。试验中偶有提及的轻微事件通常属于注射或输注相关的局部不适，没有形成一致的、可量化的副作用谱。

必须注意的是，这些安全性结论的适用范围非常窄。它们来自医院环境下、由医护人员给药、单次或短期暴露、经筛选的健康或特定患者人群，样本总计数百人量级。这与长期自行使用的情形不具可比性。目前没有任何已发表数据能说明连续数月使用 kisspeptin 的安全性。

从药理学出发，可以预见几类理论风险，虽然尚未在试验中被充分量化。第一，kisspeptin 会诱发 LH 峰，在生育年龄女性中这意味着可能改变或触发排卵时机，对依赖周期判断的避孕策略构成干扰。第二，男性 LH 与睾酮上升可能伴随雌二醇上升。第三，胎盘是人体 kisspeptin 表达最高的组织之一，妊娠期间血浆浓度大幅升高，这使妊娠成为一个明确不应涉足的研究禁区；孕妇、哺乳期女性与青少年都没有相应的安全性数据。第四，长期反复刺激性腺轴的下游后果，包括脱敏与反弹，尚未在人体中被长期追踪。

还有一类风险与分子本身无关，而与产品来源有关。以研究试剂形式销售的多肽不受药品监管约束，可能存在实际含量与标签不符、杂质或降解产物、无菌度不足和内毒素污染等问题；自行重配与注射还涉及无菌操作与注射部位感染风险。这些问题在肽类安全性专题中有更详细的讨论。

医疗免责声明：本节汇总的是已发表文献中的报告，不能用于预测个体反应。Kisspeptin 并非获批药物，本文不建议、不描述任何自行使用方式。若您正在考虑任何影响激素的干预措施，请先与持证医疗专业人员讨论。

结论很直接：截至 2026 年 10 月，没有任何国家或地区批准 kisspeptin、kisspeptin-54 或 kisspeptin-10 作为药品上市。美国食品药品管理局与欧洲药品管理局均未批准任何以 kisspeptin 为活性成分的产品；不存在获批适应症，也不存在官方认可的用法用量。读者在做任何决定前应自行向所在地监管机构核实最新状态，因为监管信息会随时间变化。

目前 kisspeptin 的人体给药仅在伦理委员会批准的学术临床试验框架内进行，主要集中在英国等少数研究中心，使用的是研究用药品级别的制剂，并在医疗监护下给药。与此相对，网络上以 research use only（仅供研究使用）标注销售的 kisspeptin-10 粉末不属于药品，不得用于人体，这一点通常也写在供应商自己的条款里。

在配制药房（compounding pharmacy）层面，美国 FDA 近年来对多种肽类成分是否可用于配制进行了审议，并曾就未获批准的肽类产品向多家企业发出警告函。Kisspeptin 并不在任何获批成分清单之中。各司法管辖区的法律差异很大：同一种物质在某国可能属于不受限制的实验室化学品，在另一国可能被视为未经许可的药品而禁止进口或持有。跨境购买本身就可能构成违规。

对运动员还有一层额外考虑。世界反兴奋剂机构的 S2 类涵盖肽类激素、生长因子及相关物质，其中包括影响内源性激素分泌的化合物。任何能够提高内源性 LH 与睾酮的物质都应被视为潜在的违规风险。竞技运动员在接触任何研究肽前，必须直接向本国反兴奋剂机构确认，而不能依赖网络信息或供应商说法。

最后需要明确：本指南不包含任何购买链接，也不推荐任何 kisspeptin 产品来源。原因不是政策性的回避，而是技术性的：对于一个没有获批制剂、没有验证方案、没有长期安全性数据的分子，提供获取途径在科学上是无法辩护的。

这两种肽经常被放在同一段对话里，因为它们都与性欲有关，都作用于中枢神经系统，而不是像 PDE5 抑制剂那样作用于血管。但它们的分子机制、证据成熟度和法律地位几乎没有重叠。

PT-141（bremelanotide）是 α-黑皮素细胞刺激素的类似物，属于黑皮素受体激动剂，主要通过 MC4R 等受体作用于与性唤起相关的中枢通路。它不是生殖激素轴的调节剂：它不会刺激 GnRH，也不以提高 LH 或睾酮为作用方式。PT-141 最重要的区别在于它已经完成了注册开发路径，在美国以 Vyleesi 为商品名获批，用于绝经前女性获得性全身性性欲低下障碍，采用皮下自动注射器给药。其标签中记录了明确的不良反应谱，恶心是最常见的一项，部分使用者还会出现注射部位反应、面部潮红、头痛以及血压的短暂变化。

Kisspeptin 的路径完全不同。它通过 KISS1R 作用于 GnRH 神经元，因此会同时改变生殖激素水平与边缘系统的信息处理。这种双重作用既是它的科学吸引力所在，也是它的复杂性所在：任何影响性欲的效应都发生在一个激素背景同时被改动的系统中，这让机制归因变得困难。而在监管层面，kisspeptin 仍停留在学术研究阶段，没有获批适应症，也没有标签化的不良反应清单。

如果用一句话总结差异：PT-141 是一个已经走完审批流程、因此拥有确定适应症与已知风险的药物；kisspeptin 是一个生理学意义更基础、潜在应用范围更广，但尚未通过临床验证的研究靶点。把两者当作同类替代品看待是一个常见误解。对女性相关肽类选项的横向比较，可参阅女性肽类概览。

Kisspeptin 的证据结构有一个特点：生理学极其清晰，药物学极其初步。它在人体生殖轴中的必要性已由遗传学确立，没有争议；而把它变成一种可用的疗法，则还停留在二期研究的门槛附近。

第一个空白是三期试验的缺失。辅助生殖领域的 kisspeptin 扳机已有多项二期研究，包括随机对照设计，但尚无读出结果的三期注册试验来直接比较 kisspeptin 与现行标准扳机方案在活产率和 OHSS 发生率上的差别。在这类数据出现前，任何关于临床优势的说法都属于推测。

第二个空白是给药形式与给药节律。现有人体研究几乎全部采用静脉输注或皮下注射，暴露时间以小时计。生殖轴依赖脉冲式信号，而持续暴露会导致脱敏，这意味着一个成功的 kisspeptin 类药物很可能需要能够模拟脉冲的长效或缓释设计，而不是简单延长半衰期。相关的长效 KISS1R 激动剂研究仍处于早期阶段。

第三个空白是人群覆盖。已发表试验的受试者以筛选过的健康志愿者、接受试管婴儿治疗的女性和 HSDD 患者为主，样本量在数十人级别。缺乏多数族群数据、长期随访数据，也缺乏在合并代谢疾病、激素依赖性肿瘤病史或正在使用其他激素药物的人群中的安全性数据。妊娠相关问题在可预见的时间内都会是研究禁区。

第四个空白是终点的性质。脑影像信号的变化、勃起体积描记的变化、血清 LH 的上升都是替代指标。它们对机制研究极有价值，但与患者真正关心的结局（持续改善的性欲、成功妊娠、症状缓解）之间不存在自动等号。性功能领域的试验还普遍存在较强的安慰剂效应，这使小样本交叉设计的解释需要格外谨慎。

对非研究者而言，实际结论可以压缩成一句话：kisspeptin 在科学上是生殖内分泌学近二十年来最重要的发现之一，但在 2026 年它仍然不是一种可用的疗法，不存在经过验证的使用方案，也不存在可靠的自我使用路径。关注这个领域最合理的方式是跟踪临床试验的进展，并在任何与生育力、性欲或激素水平相关的具体问题上，依靠具备资质的医疗专业人员。本文内容仅供教育参考，不构成诊断或治疗建议。