Kisspeptina (KP-54 y KP-10)

La kisspeptina es un péptido producido por el propio organismo humano a partir del gen KISS1. Ese gen codifica una proteína precursora que se procesa en varios fragmentos activos, de los cuales el más estudiado en humanos es la kisspeptina-54 (54 aminoácidos, también llamada metastina) y su fragmento C-terminal de diez residuos, la kisspeptina-10 (secuencia YNWNSFGLRF-NH₂). Todos los fragmentos comparten el extremo C-terminal, que es la parte imprescindible para unirse al receptor.

El nombre resulta de un accidente histórico. KISS1 se identificó a mediados de los años noventa como gen supresor de metástasis en melanoma, de ahí el término metastina. Solo años después, en 2003, dos equipos independientes descubrieron que el receptor de este péptido era indispensable para la reproducción humana. Ese cambio de perspectiva explica por qué la bibliografía sobre kisspeptina mezcla trabajos de oncología y de endocrinología reproductiva.

El receptor se denomina KISS1R, antes conocido como GPR54. Es un receptor acoplado a proteína G que se expresa, entre otros lugares, en las neuronas hipotalámicas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las neuronas que fabrican kisspeptina se concentran sobre todo en dos poblaciones hipotalámicas: el núcleo arcuato, donde coexpresan neuroquinina B y dinorfina (de ahí el acrónimo KNDy), y la región preóptica o periventricular anteroventral. La primera población se asocia al mantenimiento de la pulsatilidad de la GnRH, y la segunda al pico preovulatorio.

La consecuencia práctica es que la kisspeptina no actúa como una hormona periférica más, sino como un regulador situado por encima de la GnRH. Cuando se administra en un entorno clínico, no sustituye a la LH ni a la FSH: estimula la liberación endógena de GnRH, que a su vez hace que la hipófisis libere LH y FSH, y estas actúan sobre el testículo o el ovario. Este diseño en cascada es precisamente lo que interesa a los investigadores, porque permite trabajar con los mecanismos de retroalimentación intactos en lugar de saltárselos.

Este artículo tiene finalidad exclusivamente educativa y no constituye consejo médico. No incluye dosis, pautas ni protocolos, y no debe utilizarse para orientar ninguna decisión sobre fertilidad, hormonas o función sexual. Consulte siempre a un profesional sanitario cualificado.

La prueba más sólida del papel de esta vía en humanos no vino de un experimento farmacológico, sino de la genética clínica. En 2003, Seminara y colaboradores describieron en el New England Journal of Medicine una familia consanguínea cuyos miembros carecían de desarrollo puberal y presentaban mutaciones en GPR54. Los autores concluyeron que las mutaciones de este receptor causan hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático autosómico recesivo en humanos y en ratones, y que el receptor es esencial para el funcionamiento normal de la GnRH. Un segundo equipo, dirigido por de Roux, publicó ese mismo año un hallazgo convergente.

El detalle mecanísticamente importante de ese trabajo es que los ratones deficientes en Gpr54 respondían con normalidad a gonadotropinas exógenas y a GnRH administrada desde fuera. Es decir, la hipófisis y las gónadas estaban intactas: lo que faltaba era la señal de arranque situada por encima. Eso convierte a la kisspeptina en un candidato razonable para el estudio de la pubertad retrasada y de ciertas formas de hipogonadismo de origen hipotalámico.

En el adulto, la señalización por kisspeptina participa en el mantenimiento de la secreción pulsátil de GnRH, que es la que permite que la hipófisis responda. La pulsatilidad es un requisito, no un detalle: una exposición continua y sostenida a GnRH desensibiliza la hipófisis, principio que se utiliza en farmacología con los agonistas de GnRH. La misma lógica reaparece, como veremos, en la administración repetida de kisspeptina.

En la mujer, las neuronas de kisspeptina intervienen además en el pico preovulatorio de LH y en la integración de señales metabólicas y de estrés con la función reproductiva. Esta conexión explica el interés en la amenorrea hipotalámica funcional, un cuadro en el que el eje se apaga sin que exista una lesión estructural. En un ensayo publicado en Clinical Pharmacology and Therapeutics en 2010, la administración subcutánea de kisspeptina-54 dos veces por semana durante ocho semanas se asoció a concentraciones séricas de LH y FSH significativamente mayores que en el grupo con placebo en mujeres con amenorrea hipotalámica. Para quien quiera situar este péptido en el conjunto de la investigación en salud femenina, nuestro repaso de los péptidos estudiados en mujeres aporta el contexto comparativo.

Las dos moléculas activan el mismo receptor y comparten el extremo C-terminal responsable de la unión. La diferencia está en el tamaño, la estabilidad y la duración de la señal. La kisspeptina-54 es un péptido de 54 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 5 857 g/mol. La kisspeptina-10 pesa 1 302,45 g/mol y es, en esencia, la parte mínima funcional del péptido completo.

En modelos animales se había sugerido que la kisspeptina-54 era más potente que la kisspeptina-10, atribuido sobre todo a una eliminación plasmática más lenta. Sin embargo, esa comparación directa no se había hecho en personas. Narayanaswamy y colaboradores la realizaron y publicaron los resultados en Human Reproduction en 2015: a las dosis evaluadas, la administración intravenosa de kisspeptina-10 o de kisspeptina-54 se asoció a niveles de secreción de gonadotropinas similares en varones sanos, mientras que la GnRH fue más potente que cualquiera de las dos isoformas.

Esa conclusión merece subrayarse porque contradice una afirmación frecuente en foros y catálogos comerciales. En el varón sano y a las dosis comparadas en ese ensayo, no se demostró superioridad de una isoforma sobre la otra en la respuesta de LH y FSH. Lo que sí difiere es el perfil temporal: la kisspeptina-10 se elimina rápidamente, lo que la hace útil para estudiar respuestas agudas y pulsátiles, mientras que la kisspeptina-54 mantiene la estimulación durante más tiempo, lo que resulta conveniente cuando se busca un efecto sostenido como el disparo de la maduración ovocitaria.

Una tercera categoría son los análogos sintéticos. El MVT-602 es un agonista del receptor de kisspeptina estudiado por el grupo del Imperial College y publicado en el Journal of Clinical Investigation en 2020. En un ensayo con 24 mujeres de 18 a 35 años (12 voluntarias sanas y 12 con síndrome de ovario poliquístico o amenorrea hipotalámica), una dosis única de MVT-602 indujo un pico de LH más prolongado que la kisspeptina-54. Estos análogos siguen siendo moléculas en investigación.

La kisspeptina es uno de los pocos péptidos de moda que cuenta con ensayos clínicos reales en personas, en su mayoría conducidos por el grupo del Imperial College de Londres y publicados en revistas revisadas por pares. Conviene distinguir cuatro líneas de trabajo.

Respuesta hormonal en voluntarios sanos. El trabajo fundacional de Dhillo y colaboradores, publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism en 2005, mostró que la administración intravenosa de kisspeptina-54 a varones sanos aumentaba de forma marcada la LH plasmática y elevaba también la FSH y la testosterona. En 2011, George y colaboradores demostraron en la misma revista que los bolos de kisspeptina-10 estimulan de forma potente la secreción de LH y que la infusión continua aumenta la testosterona, la frecuencia de los pulsos de LH y su amplitud en varones.

Fecundación in vitro. En 2014, Jayasena, Abbara y colaboradores publicaron en el Journal of Clinical Investigation que una inyección subcutánea única de kisspeptina-54, en un rango de 1,6 a 12,8 nmol/kg, inducía la maduración ovocitaria en mujeres con subfertilidad sometidas a FIV. El seguimiento más relevante desde el punto de vista clínico se publicó en 2015 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism: en mujeres con alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, la maduración ovocitaria se produjo en el 95 % de las participantes, las tasas de embarazo bioquímico, embarazo clínico y recién nacido vivo por transferencia fueron del 63 %, 53 % y 45 % respectivamente, y ninguna mujer desarrolló síndrome de hiperestimulación ovárica moderado, grave o crítico. Un ensayo de fase 2 aleatorizado publicado en Human Reproduction en 2017 mostró además que una segunda dosis de kisspeptina-54 mejoraba la maduración ovocitaria en esta misma población de alto riesgo.

Procesamiento cerebral y deseo sexual. En 2017, Comninos y colaboradores publicaron en el Journal of Clinical Investigation un estudio con resonancia magnética funcional en 29 varones jóvenes heterosexuales sanos: la administración de kisspeptina, comparada con vehículo, aumentó la actividad límbica frente a estímulos sexuales y de vínculo de pareja, con correlaciones con medidas psicométricas de recompensa e impulso, y atenuó el estado de ánimo negativo. Dos ensayos aleatorizados posteriores llevaron la pregunta a personas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. En JAMA Network Open en 2022, 32 mujeres que completaron ambas visitas recibieron una infusión intravenosa de kisspeptina-54 a 1 nmol/kg/h durante 75 minutos o placebo, con modulación del procesamiento cerebral de los estímulos sexuales. En 2023, en la misma revista, 32 hombres con el mismo diagnóstico siguieron un diseño cruzado de dos vías y la kisspeptina se asoció a un aumento significativo de la tumescencia peneana durante un vídeo sexual de ocho minutos frente a placebo.

Es importante leer estos resultados por lo que son: efectos agudos, medidos en laboratorio, con infusiones hospitalarias y muestras de unas decenas de participantes. Son señales mecanísticas valiosas, no la demostración de que un tratamiento mejore de forma sostenida la función sexual o la fertilidad en la práctica clínica. Ningún ensayo de fase 3 respalda todavía ninguna indicación.

El razonamiento fisiológico es directo. La testosterona exógena suprime el eje: aporta la hormona final, pero reduce la LH y la FSH endógenas y, con ello, la producción testicular propia y a menudo la espermatogénesis. La kisspeptina actúa en el extremo opuesto de la cascada, estimulando la liberación de GnRH, de modo que el aumento de testosterona que se observa es consecuencia de la actividad del propio eje.

Los datos humanos disponibles apoyan el eslabón hormonal. Dhillo y colaboradores observaron en 2005 un aumento de testosterona en varones sanos tras kisspeptina-54 intravenosa, y George y colaboradores lo confirmaron en 2011 con infusión continua de kisspeptina-10, con incremento de la frecuencia y del tamaño de los pulsos de LH. Más recientemente, Yeung y colaboradores publicaron en el European Journal of Endocrinology en 2026 que la administración subcutánea crónica de kisspeptina-10 mantuvo la secreción de gonadotropinas y de testosterona durante 12 días en varones sanos, un resultado relevante justamente porque aborda la cuestión de la duración.

Dicho esto, hay que señalar con claridad lo que falta. Todos estos trabajos son estudios de respuesta hormonal en voluntarios, en su mayoría sanos y jóvenes. No existen ensayos aleatorizados que demuestren que la kisspeptina mejore los síntomas del hipogonadismo masculino (energía, masa muscular, función sexual, densidad ósea) ni que lo haga de forma segura a lo largo de meses o años. Elevar una cifra de laboratorio y tratar una enfermedad no son lo mismo.

Existe además un límite mecanístico específico: la kisspeptina solo puede funcionar si la maquinaria situada por debajo está intacta. En un hipogonadismo primario, con fallo testicular, estimular la GnRH no genera testosterona. Lo mismo ocurre si la hipófisis no responde. Los candidatos teóricamente plausibles son, por tanto, los cuadros de origen hipotalámico con hipófisis y gónadas funcionales, que es exactamente la población en la que se ha explorado.

Esta diferencia entre estimular un eje y sustituir una hormona reaparece con otros péptidos. La sermorelina, por ejemplo, es un análogo de la GHRH que estimula la liberación endógena de hormona de crecimiento en lugar de administrarla directamente. El patrón conceptual es paralelo, aunque el eje y la evidencia sean distintos. En ningún caso se debe deducir de estos razonamientos una pauta de uso: la testosterona baja requiere un diagnóstico médico que distinga causas hipotalámicas, hipofisarias y testiculares antes de plantear cualquier intervención.

En los ensayos publicados hasta la fecha, la kisspeptina ha mostrado una tolerancia aguda buena. Los trabajos en voluntarios sanos y en pacientes de FIV describen la administración intravenosa y subcutánea sin efectos adversos graves atribuidos al péptido, y la revisión de Mills y colaboradores en el Journal of Neuroendocrinology (2022) resume que la administración aguda en humanos se tolera bien y no se acompaña de cambios significativos de la frecuencia cardíaca ni de la presión arterial en voluntarios sanos. En el ensayo de ocho semanas en mujeres con amenorrea hipotalámica tampoco se observaron efectos secundarios significativos con la pauta utilizada.

El fenómeno más consistente y relevante no es un efecto adverso clásico, sino farmacológico: la taquifilaxia. La exposición repetida y frecuente al péptido reduce progresivamente la respuesta hormonal, con la FSH perdiendo capacidad de respuesta antes que la LH. Por eso el ensayo de ocho semanas en amenorrea hipotalámica utilizó deliberadamente una administración de dos veces por semana en lugar de una pauta diaria. Cualquier uso frecuente fuera de un protocolo controlado corre el riesgo de desensibilizar el eje que se pretendía activar.

Hay riesgos adicionales que se derivan del mecanismo. Estimular el eje reproductivo no es un gesto neutro: puede alterar el ciclo menstrual, modificar la ventana ovulatoria y, en un contexto de estimulación ovárica, contribuir a respuestas imprevistas. Los ensayos de FIV se realizaron con monitorización ecográfica y hormonal estrecha, en hospital y con criterios estrictos de selección. Nada de eso es reproducible por cuenta propia.

Queda un capítulo abierto por la propia historia del gen: KISS1 se describió inicialmente como supresor de metástasis, y la vía interactúa con procesos tumorales de manera dependiente del tipo de tejido. No hay señal de seguridad oncológica establecida en los ensayos humanos de corta duración, pero tampoco existen datos de exposición prolongada que permitan descartar nada. Es una zona de incertidumbre, no una advertencia confirmada.

Por último, un riesgo que no procede de la molécula sino del mercado. Los viales vendidos como material de investigación no están sujetos a los controles de identidad, pureza, esterilidad y endotoxinas de un medicamento. Antes de generalizar sobre la inocuidad de esta familia de compuestos, conviene revisar nuestro análisis sobre la seguridad real de los péptidos. Este artículo no recomienda ninguna dosis ni vía de administración, y no existe una dosis establecida como segura fuera del entorno clínico.

Ni la kisspeptina-54 ni la kisspeptina-10 están aprobadas como medicamento por la Food and Drug Administration de Estados Unidos ni por la Agencia Europea de Medicamentos para ninguna indicación. No existe un producto comercializado, ni una ficha técnica, ni un prospecto autorizado. Todo el uso humano documentado se ha producido dentro de ensayos clínicos autorizados, con el péptido fabricado conforme a normas de producto en investigación.

Esto significa que las dosis que aparecen en la literatura (por ejemplo, de 1,6 a 12,8 nmol/kg en los ensayos de FIV, o infusiones de 1 nmol/kg/h durante 75 minutos en los estudios de resonancia magnética funcional) son parámetros experimentales de protocolos hospitalarios, no recomendaciones posológicas. Fuera de ese marco no tienen validez clínica ni respaldo de seguridad.

Los productos que se venden en internet con la etiqueta de kisspeptina o kisspeptina-10 se comercializan como reactivos de laboratorio, es decir, solo para uso en investigación y no para consumo humano. Esa etiqueta no es un formalismo: implica que no se ha verificado la idoneidad del producto para administrarse a una persona. Las autoridades sanitarias de varios países han emitido avisos a empresas que venden péptidos no aprobados para uso humano, y el marco legal varía de forma notable entre jurisdicciones.

En el plano del desarrollo farmacéutico, la vía sigue activa. El análogo MVT-602 ha avanzado a ensayos en mujeres, incluidas participantes con síndrome de ovario poliquístico y amenorrea hipotalámica, y se han explorado vías de administración alternativas, entre ellas la intranasal. Que exista un programa de desarrollo es una buena noticia científica y, al mismo tiempo, la confirmación de que todavía no hay un producto aprobado.

Para quien practique deporte de competición hay un punto adicional: las sustancias que modulan hormonas peptídicas y factores de liberación están contempladas en las categorías de la Agencia Mundial Antidopaje, y el estado de un compuesto en investigación puede cambiar. La verificación debe hacerse siempre en la lista vigente del año en curso y con el apoyo del equipo médico correspondiente.

La kisspeptina y la PT-141 (bremelanotida) aparecen juntas en las conversaciones sobre deseo sexual, pero son moléculas distintas con mecanismos, evidencia y situación legal distintos. Confundirlas lleva a conclusiones erróneas en ambas direcciones.

La PT-141 es un heptapéptido sintético agonista de receptores de melanocortina. No actúa sobre el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal ni modifica de forma primaria la LH, la FSH o la testosterona: interviene en las vías melanocortinérgicas centrales relacionadas con la excitación sexual. Es el único de los dos que cuenta con una aprobación regulatoria: la FDA la autorizó en junio de 2019 con el nombre comercial Vyleesi para el trastorno de deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas. En el ensayo de registro, alrededor del 25 % de las pacientes tratadas alcanzó un aumento de al menos 1,2 puntos en la puntuación de deseo sexual, frente a cerca del 17 % con placebo, una diferencia real pero modesta.

La kisspeptina, en cambio, es un péptido endógeno que actúa por encima de la GnRH y cuyos efectos sobre el procesamiento sexual cerebral se han documentado en estudios de resonancia magnética funcional, en paralelo a su acción hormonal. No tiene ninguna aprobación regulatoria para ninguna indicación.

La lectura razonable es que la kisspeptina interesa como herramienta para entender el componente central del deseo y como posible vía terapéutica futura, mientras que la PT-141 ya ha recorrido el camino regulatorio para una indicación concreta y estrecha. Ninguna de las dos debería plantearse al margen de una evaluación médica, y la disfunción del deseo sexual tiene causas frecuentes (fármacos, depresión, tiroides, relación de pareja, sueño) que conviene descartar antes de pensar en péptidos.