Kisspeptine

La kisspeptine n'est pas un peptide de synthèse conçu en laboratoire pour un usage de performance. C'est une molécule endogène, c'est-à-dire produite par votre propre organisme, principalement dans l'hypothalamus, mais aussi dans le placenta, les gonades et le tissu adipeux. Elle est codée par le gène KISS1, situé sur le chromosome 1.

Le gène KISS1 produit d'abord un précurseur protéique d'environ 145 acides aminés. Ce précurseur est ensuite clivé par des enzymes en plusieurs fragments actifs, dont le plus long compte 54 acides aminés (la kisspeptine-54) et le plus court 10 acides aminés (la kisspeptine-10). Tous ces fragments partagent la même extrémité C-terminale, un motif dit RF-amide, et c'est cette extrémité qui porte l'essentiel de l'activité biologique.

Le nom surprend souvent. Il ne vient pas de la libido mais de la ville de Hershey, en Pennsylvanie, où l'équipe qui a identifié le gène en 1996 travaillait : KISS1 a d'abord été décrit comme un gène suppresseur de métastases, et la protéine a porté le nom de métastine. Ce n'est que plusieurs années plus tard que son rôle central dans la reproduction a été compris.

La kisspeptine agit en se liant à un récepteur couplé aux protéines G appelé KISS1R, anciennement nommé GPR54. Ce récepteur est exprimé en particulier à la surface des neurones à GnRH (gonadolibérine) de l'hypothalamus. Lorsqu'il est activé, il déclenche une cascade intracellulaire qui aboutit à la libération de GnRH, laquelle stimule à son tour l'hypophyse. C'est ce positionnement en amont de toute la chaîne hormonale qui rend la kisspeptine singulière parmi les peptides dont on parle aujourd'hui.

Avertissement : cet article est fourni à des fins éducatives. Il ne remplace pas un avis médical. Si vous présentez des symptômes évoquant un trouble hormonal ou de la fertilité, consultez un professionnel de santé.

La démonstration la plus convaincante du rôle de la kisspeptine chez l'être humain ne vient pas d'une injection, mais de la génétique. En 2003, deux équipes indépendantes ont publié à quelques mois d'intervalle des observations convergentes chez des familles consanguines.

Nicolas de Roux et ses collègues ont décrit, dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, un hypogonadisme hypogonadotrope lié à une perte de fonction du récepteur GPR54, le récepteur du peptide dérivé de KISS1. La même année, Stephanie Seminara et son équipe ont publié dans le New England Journal of Medicine l'analyse d'une famille consanguine dont les membres atteints, homozygotes pour une mutation L148S de GPR54, n'entraient pas en puberté. Un patient non apparenté porteur de deux mutations distinctes présentait le même tableau.

Le message est clair : sans signalisation kisspeptine fonctionnelle, l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ne démarre pas. La puberté n'a pas lieu. Ce constat a replacé la kisspeptine comme le véritable interrupteur situé en amont de la GnRH, et non comme un acteur accessoire.

Sur le plan anatomique, deux populations de neurones à kisspeptine sont décrites dans l'hypothalamus. Celle du noyau arqué, souvent appelée population KNDy parce que ces neurones coexpriment kisspeptine, neurokinine B et dynorphine, participe à la génération de la pulsatilité de la GnRH, ce rythme de libération discontinue indispensable au bon fonctionnement de l'hypophyse. Celle de la région périventriculaire antérieure est impliquée, chez la femelle, dans le pic préovulatoire de LH déclenché par le rétrocontrôle positif de l'estradiol.

Cette double organisation explique pourquoi la kisspeptine intéresse à la fois les spécialistes de l'infertilité, ceux des retards pubertaires et ceux des aménorrhées hypothalamiques. Elle explique aussi pourquoi l'idée d'un apport exogène séduit : stimuler la kisspeptine revient en théorie à solliciter l'axe hormonal par son point d'entrée naturel, plutôt qu'à le court-circuiter.

Les deux formes utilisées en recherche clinique humaine sont la kisspeptine-54 et la kisspeptine-10. Elles activent le même récepteur KISS1R et partagent la même extrémité active. La différence tient à la longueur de la chaîne, et donc à la pharmacocinétique.

La kisspeptine-10 est le décapeptide minimal conservant une activité pleine sur le récepteur. Sa séquence est Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂, sa formule brute C₆₃H₈₃N₁₇O₁₄ et sa masse moléculaire avoisine 1 302 g/mol. Elle est dégradée rapidement dans la circulation, ce qui impose, dans les protocoles de recherche, soit des bolus répétés, soit une perfusion continue.

La kisspeptine-54 est la forme longue issue du précurseur. Sa clairance plasmatique est plus lente, ce qui lui confère une durée d'action plus prolongée après une injection unique. C'est précisément cette propriété qui en a fait la candidate retenue pour les essais de déclenchement de l'ovulation en fécondation in vitro, où l'on cherche à produire une montée de LH suffisamment soutenue pour mûrir les ovocytes, mais plus brève que celle induite par l'hCG.

Un point mérite attention : l'exposition continue et prolongée au récepteur KISS1R s'accompagne d'une atténuation progressive de la réponse hormonale, phénomène classique de désensibilisation des récepteurs couplés aux protéines G. C'est une des raisons pour lesquelles l'extrapolation d'une stimulation aiguë observée en laboratoire vers un usage répété au long cours n'a rien d'évident. Ce type de considération pharmacologique vaut d'ailleurs pour la plupart des peptides régulateurs, comme nous l'expliquons dans notre dossier sur la sécurité des peptides.

C'est le domaine où la kisspeptine dispose des données humaines les plus consistantes, et il provient très largement de l'équipe de l'Imperial College London et de l'unité de FIV de l'hôpital Hammersmith.

En 2014, Channa Jayasena et ses collègues ont publié dans le Journal of Clinical Investigation le premier travail montrant que la kisspeptine-54 déclenche la maturation ovocytaire chez des femmes en parcours de FIV. Cinquante-trois femmes ont reçu une injection sous-cutanée unique de kisspeptine-54 à différentes doses (1,6 nmol/kg chez 2 patientes, 3,2 nmol/kg chez 3, 6,4 nmol/kg chez 24 et 12,8 nmol/kg chez 24), après stimulation par FSH recombinante et blocage par antagoniste de la GnRH pour éviter une ovulation prématurée.

En 2015, Ali Abbara et ses collègues ont étendu l'approche à la population la plus concernée par le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), dans un essai de phase 2 ouvert et randomisé publié dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Soixante femmes à haut risque de SHO ont été incluses entre 2013 et 2014. Une maturation ovocytaire a été obtenue chez 95 % des femmes. Le rendement ovocytaire le plus élevé (121 %) a été observé avec la dose de 12,8 nmol/kg. Toutes doses confondues, les taux de grossesse biochimique, de grossesse clinique et de naissance vivante par transfert ont été respectivement de 63 %, 53 % et 45 %.

En 2017, la même équipe a publié dans Human Reproduction un essai randomisé contrôlé de phase 2 portant sur 62 femmes à haut risque de SHO, recrutées entre août 2015 et mai 2016. Toutes ont reçu une injection sous-cutanée de kisspeptine-54 à 9,6 nmol/kg 36 heures avant le prélèvement ovocytaire, puis ont été randomisées pour recevoir, 10 heures plus tard, soit une seconde dose de kisspeptine-54 (31 patientes), soit du sérum physiologique (31 patientes). L'ajout de cette seconde dose améliorait le rendement ovocytaire.

La logique physiologique est intéressante : contrairement à l'hCG, dont la demi-vie longue entretient une stimulation prolongée du corps jaune et contribue au risque de SHO, la kisspeptine-54 provoque une montée de LH endogène plus courte. Il faut cependant garder la mesure : il s'agit d'essais de phase 2, pour partie en ouvert, menés dans un nombre limité de centres, sans essai de phase 3 publié permettant de conclure à une supériorité clinique. Aucune autorité réglementaire n'a validé cet usage.

L'intérêt pour l'hypogonadisme masculin repose sur un raisonnement simple. La testostérone exogène fonctionne, mais elle supprime la production endogène de LH et de FSH par rétrocontrôle négatif, avec les conséquences connues sur la spermatogenèse et le volume testiculaire. Une molécule agissant en amont, en sollicitant la GnRH plutôt qu'en remplaçant le produit final, présenterait en théorie un profil différent.

Les données humaines existent, mais elles sont de nature pharmacodynamique, pas thérapeutique. En 2005, Waljit Dhillo et ses collègues ont montré, dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, que l'administration intraveineuse aiguë de kisspeptine-54 à des volontaires masculins sains augmentait nettement la LH plasmatique, ainsi que la FSH et la testostérone.

En 2011, Jyothis George et ses collègues ont publié dans la même revue un travail consacré à la kisspeptine-10 chez des hommes sains. Des bolus intraveineux de 0,01 à 3,0 µg/kg ont produit une élévation rapide et dose-dépendante de la LH sérique, avec une stimulation maximale à 1 µg/kg, et une perfusion poursuivie jusqu'à 22,5 heures a permis d'étudier l'effet sur la fréquence et l'amplitude des pulses de LH. Le titre de l'article résume le résultat : la kisspeptine-10 est un stimulateur puissant de la LH et augmente la fréquence des pulses chez l'homme.

Ces chiffres sont rapportés ici à titre descriptif, pour documenter la conception des essais. Ils ont été administrés par voie intraveineuse, en milieu hospitalier, sous surveillance. Ils ne constituent en aucun cas une indication posologique, et cet article ne propose délibérément aucun protocole.

Ce qui manque est tout aussi important que ce qui existe. Aucun essai randomisé contrôlé n'a démontré qu'une administration répétée de kisspeptine augmente durablement la testostéronémie, améliore les symptômes d'hypogonadisme, restaure la fertilité ou se compare favorablement aux options existantes. La question de la désensibilisation du récepteur en exposition prolongée reste centrale. Les lecteurs qui s'intéressent aux peptides agissant en amont d'un axe hormonal retrouveront une logique voisine, mais sur l'axe somatotrope, dans notre guide consacré à la sermoréline.

La kisspeptine a aussi des cibles cérébrales hors de l'hypothalamus reproducteur, notamment dans les structures limbiques. Cela a conduit l'équipe de l'Imperial College à une série d'essais en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.

En 2017, Alexander Comninos et ses collègues ont publié dans le Journal of Clinical Investigation une étude comparant kisspeptine et véhicule chez 29 hommes jeunes, sains et hétérosexuels. L'administration de kisspeptine augmentait l'activité limbique en réponse à des stimuli sexuels et à des stimuli de lien affectif, cette modulation étant corrélée à des mesures psychométriques de récompense, de motivation, d'humeur et d'aversion sexuelle. Les auteurs rapportaient également une atténuation de l'humeur négative.

En 2022, Layla Thurston et ses collègues ont publié dans JAMA Network Open un essai randomisé en double insu, contre placebo, en crossover, mené au Royaume-Uni entre octobre 2020 et avril 2021 chez 32 femmes préménopausées présentant un trouble du désir sexuel hypoactif. La perfusion de kisspeptine modulait le traitement cérébral des stimuli sexuels et d'attraction, en analyse de neuro-imagerie, psychométrique et hormonale, et la molécule était bien tolérée.

En 2023, Edouard Mills et ses collègues ont publié, toujours dans JAMA Network Open, l'essai randomisé miroir chez 32 hommes présentant un trouble du désir sexuel hypoactif : la kisspeptine modulait l'activité des structures clés du réseau de traitement sexuel par rapport au placebo et augmentait la tumescence pénienne en réponse à des stimuli visuels sexuels.

Ces résultats sont cohérents entre eux et méthodologiquement propres, mais il faut lire ce qu'ils disent exactement. Les effectifs sont d'environ trente participants, les expositions ponctuelles, l'administration intraveineuse en environnement de recherche, et les critères principaux sont des mesures d'activité cérébrale et des échelles psychométriques, pas une amélioration durable de la vie sexuelle évaluée sur plusieurs mois. Il s'agit d'une preuve de concept sérieuse, pas d'une démonstration d'efficacité clinique. Pour un panorama plus large des peptides étudiés chez la femme, voyez notre dossier sur les peptides les plus étudiés chez la femme.

Dans les publications humaines citées plus haut, la tolérance rapportée est globalement bonne. L'étude de Dhillo en 2005 mentionne une élévation des gonadotrophines et de la testostérone sans effet indésirable rapporté chez les volontaires. L'essai de Thurston chez les femmes avec trouble du désir sexuel hypoactif décrit une kisspeptine bien tolérée, sans effet indésirable signalé.

Cette observation doit être replacée dans son contexte, car elle est facilement surinterprétée. Les essais publiés portent sur des effectifs de quelques dizaines de participants, sélectionnés, en bonne santé ou présentant une pathologie bien caractérisée, exposés une ou deux fois, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, en milieu hospitalier, avec surveillance biologique. Une base de données de cette taille ne permet pas de détecter des événements rares, ni d'évaluer un risque à moyen ou long terme. Dire qu'aucun effet indésirable n'a été observé dans trente patients n'équivaut pas à dire qu'une molécule est sans risque.

Plusieurs zones d'incertitude restent ouvertes. Toute stimulation de l'axe gonadotrope peut, par construction, avoir des conséquences chez une personne porteuse d'une pathologie hormonodépendante, d'un adénome hypophysaire, d'un trouble de la fertilité non exploré ou d'une grossesse en cours. Dans le contexte de la FIV, la kisspeptine est utilisée pour réduire un risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne, mais elle ne l'abolit pas. Les effets d'une administration répétée sur la sensibilité du récepteur KISS1R et sur la régulation à long terme de l'axe ne sont pas documentés chez l'être humain.

S'ajoute un risque qui n'a rien de pharmacologique. Les produits étiquetés kisspeptine ou kisspeptine-10 vendus en ligne sous mention de recherche ne sont pas fabriqués selon les bonnes pratiques pharmaceutiques. Identité, pureté, stérilité, teneur en endotoxines et exactitude de l'étiquetage ne sont pas garanties. Ce sujet est développé dans notre article consacré à la sécurité des peptides.

Avertissement médical : la kisspeptine n'est pas un médicament autorisé. Aucun auto-usage ne peut être recommandé. Toute question relative à un hypogonadisme, à une infertilité ou à un trouble du désir sexuel relève d'une consultation médicale et d'un bilan approprié.

La réponse tient en une phrase : à la date de rédaction de cet article, aucun produit à base de kisspeptine n'est approuvé comme médicament, ni par la Food and Drug Administration aux États-Unis, ni par l'Agence européenne des médicaments, ni par aucune autre autorité à notre connaissance. Toutes les administrations humaines documentées se sont déroulées dans le cadre d'essais cliniques autorisés.

Aux États-Unis, la kisspeptine-10 a fait l'objet d'un examen spécifique. Elle avait été proposée pour figurer sur la liste des substances en vrac utilisables en préparation magistrale au titre de la section 503A du Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, avec une indication envisagée dans l'hypogonadisme secondaire masculin. Le document d'information de la FDA préparé pour la réunion du Pharmacy Compounding Advisory Committee du 29 octobre 2024 relève qu'il n'existe aucune monographie USP ou NF pour cette substance et qu'elle n'entre dans la composition d'aucun médicament approuvé. À l'issue de cette réunion, le comité s'est prononcé contre l'inclusion de la kisspeptine-10 dans la liste 503A, en invoquant notamment des données de sécurité et d'efficacité limitées.

En Union européenne, aucune autorisation de mise sur le marché n'existe. Les produits circulant en ligne portent la mention destinée à la recherche uniquement, formulation qui n'autorise ni l'usage humain, ni la vente en vue d'un usage humain. Le statut juridique exact de la possession et de l'importation varie selon les pays, et il appartient à chacun de vérifier la réglementation applicable là où il réside.

Pour les sportifs soumis à un contrôle antidopage, la prudence s'impose : les hormones peptidiques et les facteurs de libération font l'objet d'une catégorie dédiée dans la liste des substances interdites, qui est révisée chaque année. Toute personne concernée doit se référer à la version en vigueur de la liste officielle et, en cas de doute, interroger son autorité nationale.

Il faut enfin distinguer deux choses souvent confondues : la kisspeptine est une molécule physiologique étudiée sérieusement dans des hôpitaux universitaires, et les produits commercialisés sous ce nom sur le marché gris n'ont aucun lien avec ces essais, ni en qualité, ni en encadrement.

La kisspeptine et le PT-141 (bremelanotide) sont régulièrement cités ensemble dès qu'il est question de désir sexuel. Les deux molécules agissent effectivement sur le système nerveux central plutôt que sur la vascularisation périphérique, ce qui les distingue des inhibiteurs de la PDE5. Mais leurs mécanismes et leurs statuts n'ont rien de comparable.

Le PT-141 est un agoniste des récepteurs à la mélanocortine, apparenté à l'alpha-MSH. Il n'agit pas sur l'axe hormonal reproducteur et ne modifie pas la LH, la FSH ou la testostérone par un effet de classe. Il a été approuvé par la FDA le 21 juin 2019 sous le nom de Vyleesi, pour le trouble du désir sexuel hypoactif acquis et généralisé chez la femme préménopausée, en injection sous-cutanée à la demande.

La kisspeptine, elle, agit en amont de la GnRH. Son effet sur le cerveau limbique coexiste avec un effet hormonal mesurable sur les gonadotrophines. Elle n'est approuvée nulle part.

Pour un lecteur qui cherche à se repérer, la conclusion est la suivante : le PT-141 dispose d'un dossier réglementaire complet dans une indication précise et chez une population précise, avec les effets indésirables documentés qui vont avec. La kisspeptine est à un stade antérieur, avec une recherche académique de qualité mais aucune validation clinique aboutie. Les deux molécules ne sont pas interchangeables et aucune ne devrait être utilisée hors cadre médical.