¿Puede la tirzepatida mejorar la apnea obstructiva del sueño?

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es un trastorno respiratorio del sueño caracterizado por colapsos repetidos de la vía aérea superior, con descensos de la oxigenación y fragmentación del sueño. La obesidad es su factor de riesgo modificable más documentado, y durante décadas la recomendación de perder peso convivió con una realidad incómoda: las intervenciones de estilo de vida rara vez producían reducciones ponderales suficientes y sostenidas para modificar de forma apreciable la gravedad de la apnea.

La llegada de los agonistas del receptor de GLP-1 y de los agonistas duales, que combinan la acción sobre el receptor de GLP-1 con la del receptor de GIP, cambió esa ecuación. Con pérdidas de peso medias muy superiores a las alcanzadas con dieta y ejercicio aislados, se volvió razonable preguntarse si el efecto se traduciría en una mejora medible mediante polisomnografía, el registro del sueño que cuantifica el índice de apnea-hipopnea (IAH), es decir, el número de apneas e hipopneas por hora de sueño.

La respuesta llegó en 2024 con la publicación en The New England Journal of Medicine del programa SURMOUNT-OSA, que evaluó la tirzepatida en adultos con apnea moderada a grave y obesidad. Pocos meses después, la agencia reguladora estadounidense autorizó el primer medicamento con una indicación específica para la apnea obstructiva del sueño. Ese doble hito explica el interés actual, y también la confusión que lo acompaña.

Este artículo revisa qué dicen exactamente los datos, qué autorizaron los reguladores a cada lado del Atlántico, qué mecanismos se consideran establecidos y cuáles siguen siendo hipótesis, y por qué nada de lo anterior justifica modificar por iniciativa propia un tratamiento del sueño ya instaurado. El contenido tiene finalidad exclusivamente educativa y no sustituye la consulta con un profesional sanitario.

SURMOUNT-OSA fue un programa de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado por Malhotra y colaboradores en junio de 2024. Incluyó 469 adultos con apnea obstructiva del sueño moderada a grave y obesidad, repartidos en dos ensayos paralelos con un diseño deliberado: el ensayo 1 reclutó a personas que no utilizaban tratamiento con presión positiva en la vía aérea, y el ensayo 2 a personas que sí lo utilizaban y lo mantuvieron durante todo el estudio. El tratamiento se administró durante 52 semanas, con la dosis máxima tolerada de tirzepatida, y la variable principal fue el cambio del IAH medido por polisomnografía.

Los resultados fueron consistentes en ambos ensayos. En el ensayo 1, el cambio medio del IAH a las 52 semanas fue de -25,3 eventos por hora (intervalo de confianza del 95 %: -29,3 a -21,2) con tirzepatida, frente a -5,3 eventos por hora (-9,4 a -1,1) con placebo. En el ensayo 2, el cambio medio fue de -29,3 eventos por hora (-33,2 a -25,4) con tirzepatida, frente a -5,5 eventos por hora (-9,9 a -1,2) con placebo. Las diferencias estimadas entre grupos fueron de -20,0 y -23,8 eventos por hora respectivamente, ambas estadísticamente significativas.

Entre las variables secundarias, una proporción relevante de participantes alcanzó el criterio predefinido de resolución o enfermedad leve, definido como un IAH inferior a 5 eventos por hora, o entre 5 y 14 eventos por hora acompañado de una puntuación en la escala de somnolencia de Epworth de 10 o menos. Ese umbral lo alcanzó alrededor del 42 % de los participantes tratados en el ensayo 1 y en torno al 50 % en el ensayo 2, frente a aproximadamente el 16 % y el 14 % con placebo. La pérdida de peso media se situó entre el 18 % y el 20 % del peso corporal, y se observaron mejoras en la carga hipóxica, en la proteína C reactiva de alta sensibilidad, en la presión arterial sistólica y en los cuestionarios de sueño referidos por el propio paciente.

Conviene leer estas cifras con precisión. Reducciones de 25 a 29 eventos por hora son de una magnitud que ningún fármaco había mostrado antes en esta patología, pero la mitad aproximada de los participantes tratados no alcanzó el criterio de resolución o enfermedad leve: muchos conservaron un IAH compatible con apnea leve o moderada al final del estudio. La mejora es, por tanto, sustancial y clínicamente interesante, sin que equivalga a la desaparición del trastorno. Si le interesa el contexto de las trayectorias de peso con este fármaco, puede consultar nuestro análisis de resultados antes y después con Zepbound.

El 20 de diciembre de 2024, la agencia estadounidense del medicamento autorizó Zepbound (tirzepatida) para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño moderada a grave en adultos con obesidad, en combinación con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física. Fue la primera vez que un fármaco obtuvo una indicación específica para esta enfermedad, hasta entonces abordada únicamente con dispositivos, cirugía y medidas sobre el estilo de vida. La propia agencia subrayó que la eficacia se valoró mediante el cambio del índice de apnea-hipopnea a la semana 52.

Los límites de esa autorización son tan importantes como la autorización misma. No cubre la apnea leve, no cubre a personas con apnea sin obesidad, no se extiende a la apnea central y no se concibió como tratamiento aislado, sino asociado a modificaciones dietéticas y de actividad física. La ficha técnica estadounidense mantiene además las advertencias propias de la clase, incluida la advertencia enmarcada sobre tumores de células C tiroideas observados en roedores.

En Europa el recorrido fue distinto. El comité de medicamentos de uso humano de la Agencia Europea del Medicamento finalizó la evaluación de una solicitud para ampliar el uso de Mounjaro (tirzepatida) al tratamiento de la apnea obstructiva del sueño en adultos con obesidad y concluyó que ese uso ya estaba cubierto por la indicación aprobada de control del peso, de modo que no era necesaria una indicación separada para la apnea moderada a grave. La apnea obstructiva del sueño figura en la información del producto como problema de salud relacionado con el peso dentro de la indicación de obesidad.

La consecuencia práctica es que, en la Unión Europea, no existe un etiquetado específico de apnea, aunque el comité reconoció el beneficio clínico demostrado. La prescripción se articula a través de la indicación de control del peso, y las condiciones de acceso y de financiación varían de forma notable entre países. Autorización regulatoria y reembolso no son lo mismo, y tampoco lo es la disponibilidad real en farmacia. Para situar las diferencias entre las moléculas comercializadas con fines de control del peso, puede revisar nuestra comparativa Wegovy frente a Zepbound.

El mecanismo mejor documentado es anatómico e indirecto. El tejido adiposo se deposita en estructuras que rodean y conforman la vía aérea superior: la lengua, las paredes faríngeas laterales, los espacios parafaríngeos y los músculos pterigoideos. Ese depósito estrecha la luz faríngea y aumenta su colapsabilidad durante el sueño, cuando el tono de los músculos dilatadores disminuye. A ello se añade el efecto de la grasa abdominal, que reduce los volúmenes pulmonares y con ello la tracción caudal sobre la tráquea, un factor que contribuye a estabilizar la vía aérea.

Un estudio de imagen frecuentemente citado aporta la pieza central de este razonamiento. Wang y colaboradores siguieron a 67 adultos con obesidad e IAH de 10 o superior durante seis meses de intervención sobre el estilo de vida o cirugía bariátrica, con resonancia magnética y polisomnografía repetidas. La reducción del volumen de grasa lingual fue el principal mediador anatómico de la relación entre la pérdida de peso y la mejora del IAH, y explicó alrededor del 30 % de ese efecto.

Este modelo encaja bien con lo observado en los ensayos farmacológicos: cuanto mayor es la pérdida ponderal, mayor tiende a ser la mejora del índice respiratorio. También explica por qué la tirzepatida, con pérdidas medias del 18 % al 20 % del peso corporal a 52 semanas, produce cambios del IAH superiores a los de intervenciones con pérdidas más modestas.

La relación, sin embargo, no es lineal ni uniforme entre individuos. La apnea obstructiva es un trastorno con varios fenotipos fisiopatológicos: anatomía craneofacial desfavorable, ganancia de bucle respiratorio elevada, umbral de despertar bajo y escasa respuesta de los músculos dilatadores. La pérdida de peso actúa sobre el componente anatómico relacionado con la adiposidad, no sobre los demás. Por eso dos personas con el mismo descenso ponderal pueden experimentar mejoras muy distintas, y por eso la respuesta individual no puede anticiparse a partir de los promedios de un ensayo.

Varios autores han planteado que los incretinomiméticos podrían aportar beneficios sobre la respiración durante el sueño que no se explican únicamente por los kilogramos perdidos. Entre las hipótesis se mencionan la reducción de la retención hídrica y del desplazamiento nocturno de fluidos hacia el cuello en posición supina, la disminución de la inflamación sistémica, la mejora de la sensibilidad a la insulina y posibles efectos sobre el control ventilatorio a través de receptores de GLP-1 presentes en estructuras del tronco encefálico.

El descenso de la proteína C reactiva de alta sensibilidad observado en SURMOUNT-OSA es coherente con el componente antiinflamatorio de esa hipótesis, pero no la demuestra: ese marcador también disminuye con la pérdida de peso por otros medios. El ensayo no fue diseñado para separar los efectos dependientes del peso de los independientes del peso, y los análisis de mediación publicados a partir de sus datos tienen carácter exploratorio.

Tampoco se conoce la contribución específica del componente GIP de la tirzepatida en este contexto. La molécula es un agonista dual, y ninguna comparación directa frente a un agonista exclusivo del receptor de GLP-1 con pérdida de peso equivalente ha evaluado desenlaces polisomnográficos. Del mismo modo, no existe un ensayo que compare la tirzepatida con una pérdida de peso equiparable obtenida mediante cirugía bariátrica o restricción calórica estructurada, que sería la forma rigurosa de aislar un efecto propio del fármaco.

Mientras no se disponga de esos diseños, lo prudente es tratar los mecanismos complementarios como hipótesis plausibles y no verificadas, y considerar la pérdida de peso como la vía principal documentada. Esta distinción no es meramente académica: condiciona lo que cabe esperar en personas con apnea y sin obesidad, un grupo en el que estos fármacos no han sido estudiados para esta indicación.

La primera señal aleatorizada de la clase no procede de la tirzepatida. El ensayo SCALE Sleep Apnea, publicado por Blackman y colaboradores en 2016, asignó a 359 adultos con obesidad y apnea moderada o grave que no podían o no querían utilizar presión positiva continua en la vía aérea a recibir liraglutida 3,0 mg o placebo durante 32 semanas. La reducción media del IAH fue de -12,2 eventos por hora con liraglutida frente a -6,1 con placebo, con una diferencia estimada de -6,1 eventos por hora (intervalo de confianza del 95 %: -11,0 a -1,2; p = 0,0150). El efecto fue estadísticamente significativo, pero de magnitud muy inferior al observado después con tirzepatida.

En el caso de la semaglutida, y a diferencia de lo que suele darse por supuesto, no se ha publicado un gran ensayo aleatorizado específico con polisomnografía como variable principal en apnea obstructiva del sueño. La evidencia disponible proviene de análisis exploratorios de programas de obesidad y de estudios observacionales de gran tamaño. Un análisis retrospectivo de cohortes sobre registros electrónicos de salud, con 191 273 personas con obesidad en cada grupo emparejado, asoció el uso de semaglutida a un menor riesgo de apnea de nueva aparición (razón de riesgos 0,62; intervalo de confianza del 95 %: 0,60 a 0,63). Los estudios observacionales de esta naturaleza sugieren asociación, no causalidad, y están sujetos a sesgos de indicación y de diagnóstico.

Una revisión sistemática con metanálisis publicada en 2025 agrupó los ensayos aleatorizados disponibles de agonistas del receptor de GLP-1 en apnea obstructiva, con un total de 828 pacientes procedentes de tres estudios, y concluyó que el tratamiento mejoraba el índice de apnea-hipopnea, la carga hipóxica, el peso y la presión arterial sistólica en adultos con apnea moderada a grave. Los propios autores señalaron que la evidencia sigue siendo limitada, con pocos ensayos y moléculas distintas.

La lectura razonable es que la indicación específica se sostiene hoy sobre los datos de tirzepatida, mientras que un efecto de clase resulta plausible pero no está demostrado con la misma solidez para cada molécula. Nuevos ensayos dedicados están en marcha, y sus resultados podrían modificar este panorama.

La presión positiva en la vía aérea, conocida habitualmente como CPAP o terapia PAP, sigue siendo el tratamiento de referencia de la apnea obstructiva del sueño moderada a grave. Actúa de forma mecánica cada noche que se utiliza, su efecto es inmediato y reversible, y cuenta con décadas de experiencia clínica. La Academia Americana de Medicina del Sueño, al valorar la autorización de la tirzepatida, la situó como parte de una atención integral de la apnea junto con la terapia PAP, los dispositivos de avance mandibular o la cirugía según corresponda, y no como un sustituto de la presión positiva.

El propio diseño de SURMOUNT-OSA refuerza ese encuadre. En el ensayo 2, los participantes mantuvieron su tratamiento con presión positiva durante las 52 semanas, y es precisamente en ese grupo donde se observó la mayor reducción del IAH. Las dos estrategias no compiten: abordan dimensiones distintas del problema, una la permeabilidad de la vía aérea durante el sueño y otra la causa adiposa subyacente.

De aquí se deriva un punto de seguridad que no admite matices: no interrumpa ni reduzca por su cuenta un tratamiento con presión positiva porque esté perdiendo peso o note mejoría subjetiva. La percepción de los síntomas es un indicador poco fiable de la gravedad residual del trastorno, y la única forma de saber si el índice de apnea-hipopnea ha cambiado lo suficiente es una reevaluación objetiva del sueño, indicada e interpretada por el equipo médico responsable. Cualquier ajuste del tratamiento corresponde a ese equipo.

Conviene recordar además que el abanico terapéutico de la apnea es más amplio que la elección entre fármaco y máquina: dispositivos intraorales, tratamiento posicional, cirugía de la vía aérea superior, estimulación del nervio hipogloso y manejo de factores agravantes como el alcohol vespertino o algunos sedantes. El control del peso se integra en ese conjunto como un componente más, con un peso específico que depende del perfil de cada persona.

El primer límite es la población estudiada. SURMOUNT-OSA incluyó exclusivamente a adultos con obesidad e índice de masa corporal de 30 kg/m² o superior y apnea obstructiva moderada a grave. No hay datos que permitan extrapolar los resultados a la apnea leve, a personas con apnea sin obesidad, a la población pediátrica ni a la apnea central o a los síndromes de hipoventilación. La autorización estadounidense respeta ese perímetro, y es un error frecuente leerla como una indicación general para la apnea.

El segundo límite es la duración. Cincuenta y dos semanas son suficientes para demostrar un efecto sobre un parámetro fisiológico, pero no para documentar lo que más importa a largo plazo: la incidencia de eventos cardiovasculares, la mortalidad, los accidentes de tráfico relacionados con la somnolencia o la evolución cognitiva. El índice de apnea-hipopnea es una variable intermedia, muy útil y validada, que no equivale por sí misma a un desenlace clínico duro.

El tercer límite es la interrupción del tratamiento. Con los incretinomiméticos se ha documentado de forma reiterada una recuperación parcial del peso tras la suspensión en programas de obesidad. Si la mejora respiratoria depende sobre todo del peso perdido, cabe esperar un deterioro del índice de apnea al recuperarlo, pero el programa SURMOUNT-OSA no caracterizó esa evolución tras suspender el fármaco. Se trata, en la práctica, de un tratamiento concebido para el largo plazo, con las implicaciones de adherencia, coste, disponibilidad y seguimiento que eso conlleva.

A ello se suman otras precauciones metodológicas. Los participantes de los ensayos recibieron asesoramiento dietético y de actividad física estructurado, un contexto difícil de reproducir fuera del estudio. No existen comparaciones directas frente a la presión positiva, frente a los dispositivos intraorales ni frente a la cirugía bariátrica utilizando desenlaces de apnea. Y la variabilidad individual de respuesta, ya comentada, implica que el beneficio medio de un ensayo no es una promesa personal.

El perfil de tolerancia observado en SURMOUNT-OSA fue coherente con el conocido para la clase. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron digestivos y en general de intensidad leve a moderada, con mayor frecuencia durante la fase de aumento progresivo del tratamiento. Los más notificados fueron diarrea, náuseas y vómitos en el ensayo 1, y diarrea, náuseas y estreñimiento en el ensayo 2.

Según los datos comunicados del programa, la diarrea afectó aproximadamente a entre el 22 % y el 26 % de los participantes tratados, frente a cifras del 9 % al 13 % con placebo, y las náuseas a entre el 22 % y el 25 %, frente al 5 % al 10 % con placebo. Los vómitos se notificaron en torno al 18 % en el ensayo 1 (frente a alrededor del 4 % con placebo) y el estreñimiento en torno al 15 % en el ensayo 2 (frente a algo más del 4 %).

Más allá de los ensayos en apnea, la información del producto recoge las advertencias propias de la molécula: advertencia enmarcada sobre tumores de células C tiroideas observados en roedores, con contraindicación en antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides y en el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2; riesgo de pancreatitis aguda; enfermedad de la vesícula biliar; deshidratación y deterioro de la función renal en caso de vómitos o diarrea intensos; retinopatía diabética en poblaciones concretas; mayor riesgo de hipoglucemia cuando se asocia a insulina o a sulfonilureas; y precauciones en torno al vaciamiento gástrico retardado en el contexto de una anestesia. No se recomienda durante el embarazo. Puede ampliar este apartado en nuestro artículo sobre los efectos secundarios de los GLP-1.

Un aspecto adicional, relevante en cualquier pérdida de peso pronunciada, es la posible disminución de masa magra y el riesgo de aportes nutricionales insuficientes. Son razones de peso para que este tipo de tratamiento se desarrolle bajo seguimiento médico, con vigilancia del estado nutricional y de la actividad física, y nunca por iniciativa propia.

Según el etiquetado estadounidense, el perfil contemplado es el de una persona adulta con obesidad y apnea obstructiva del sueño moderada a grave confirmada mediante un estudio del sueño objetivo, ya sea polisomnografía o una prueba domiciliaria validada, y con el tratamiento integrado en un plan de dieta hipocalórica y aumento de la actividad física. La apnea no se diagnostica por los síntomas ni mediante aplicaciones de consumo: sin un registro objetivo no hay ni diagnóstico ni gravedad que medir.

En la consulta resulta útil abordar algunos puntos concretos: antecedentes de pancreatitis, patología biliar o tiroidea, antecedentes familiares de carcinoma medular de tiroides, planes de embarazo o lactancia, medicación concomitante (en especial insulina o sulfonilureas), tolerancia digestiva previa y, muy especialmente, el plan de seguimiento del sueño. Ese plan debería incluir cuándo se reevaluará el índice de apnea-hipopnea y bajo qué condiciones podría plantearse algún ajuste en la terapia con presión positiva, decisión que siempre corresponde al equipo tratante.

También conviene calibrar las expectativas. Los datos disponibles describen una mejora significativa de un parámetro respiratorio en el contexto de una pérdida de peso importante, no la desaparición garantizada del trastorno ni un sustituto de la atención especializada del sueño. Alrededor de la mitad de los participantes tratados en los ensayos no alcanzó el criterio de resolución o enfermedad leve, y la recuperación de peso tras la suspensión es un escenario realista que debe anticiparse.

Por último, una advertencia sobre el mercado paralelo. Las versiones de péptidos vendidas como material "solo para investigación", así como las preparaciones no autorizadas, no son medicamentos aprobados: no ofrecen garantías de identidad, pureza, esterilidad ni concentración, y su uso en personas no cuenta con respaldo regulatorio. Nada de lo descrito en este artículo constituye una recomendación de tratamiento ni una pauta de administración. Si le interesa el campo de los péptidos y el sueño en general, puede consultar nuestra revisión sobre los péptidos estudiados en relación con el sueño, teniendo presente que ninguno de ellos es un tratamiento de la apnea obstructiva. Este contenido tiene finalidad educativa: consulte siempre a un profesional sanitario antes de tomar cualquier decisión sobre su salud.