Агонисты ГПП-1 при обструктивном апноэ сна: что говорят данные

Обструктивное апноэ сна (ОАС) это повторяющиеся эпизоды полного или частичного спадения верхних дыхательных путей во время сна, сопровождающиеся падением насыщения крови кислородом и микропробуждениями. Тяжесть принято описывать индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ), то есть числом таких эпизодов за час сна. Масштаб проблемы велик: по оценке Benjafield и соавторов, опубликованной в Lancet Respiratory Medicine в 2019 году, около 936 млн взрослых в возрасте от 30 до 69 лет имеют ИАГ не менее 5 событий в час, и примерно 425 млн из них попадают в категорию умеренного или тяжёлого течения.

Избыточная масса тела остаётся наиболее значимым изменяемым фактором риска. Механизмов несколько: отложение жира в окологлоточных тканях и в самом языке сужает просвет дыхательных путей, увеличение объёма живота уменьшает дыхательные объёмы и ослабляет продольное натяжение трахеи, которое помогает удерживать глотку открытой, а увеличение окружности шеи повышает внешнее давление на дыхательные пути.

Эпидемиологические данные давно показали, что эта связь двусторонняя и количественная. В классическом когортном исследовании Wisconsin Sleep Cohort (Peppard и соавторы, JAMA, 2000) прибавка 10 % массы тела предсказывала увеличение ИАГ примерно на 32 %, а потеря 10 % массы тела соответствовала снижению ИАГ примерно на 26 %. Прибавка 10 % веса также была связана с шестикратным повышением шансов развития умеренного или тяжёлого нарушения дыхания во сне.

Именно эта зависимость сделала фармакологическое снижение веса логичным направлением исследований при ОАС. Появление инкретиновых препаратов, дающих снижение массы тела, сопоставимое по порядку величины с результатами бариатрических вмешательств у части пациентов, позволило проверить гипотезу в рандомизированных исследованиях с объективной полисомнографией. Тем, кто интересуется более широким контекстом связи пептидов и сна, может быть полезен наш обзор пептидов и качества сна.

Эта статья носит исключительно образовательный характер и не заменяет консультацию врача. Апноэ сна требует объективной диагностики и наблюдения специалиста.

Программа SURMOUNT-OSA была опубликована Malhotra и соавторами в New England Journal of Medicine в 2024 году (том 391, выпуск 13, страницы 1193 по 1205). Это два двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования фазы III в рамках одного общего протокола, включившие в совокупности 469 взрослых с умеренным или тяжёлым обструктивным апноэ сна и ожирением без диабета 2 типа. Первое исследование включало участников, не применявших терапию положительным давлением в дыхательных путях (ПАП), второе набирало тех, кто такую терапию получал и продолжал её на протяжении всего периода наблюдения.

Первичной конечной точкой было изменение индекса апноэ-гипопноэ от исходного уровня к 52-й неделе, измеренное полисомнографией. Исходно тяжесть заболевания была высокой: средний ИАГ составлял 51,5 события в час в первом исследовании и 49,5 в втором, то есть большинство участников относились к тяжёлой категории.

К 52-й неделе среднее изменение ИАГ в первом исследовании составило снижение на 25,3 события в час в группе тирзепатида против снижения на 5,3 в группе плацебо. Во втором исследовании, где все участники продолжали ПАП-терапию, снижение составило 29,3 против 5,5 события в час. Параллельно средняя масса тела уменьшилась на 18,1 % и 20,1 % от исходной соответственно. Авторы также сообщили о достижении всех заранее определённых ключевых вторичных точек: улучшении гипоксической нагрузки, снижении концентрации высокочувствительного C-реактивного белка, снижении систолического артериального давления и улучшении опросников, отражающих связанные со сном симптомы.

Важная деталь дизайна: во втором исследовании препарат изучался как дополнение к уже проводимой ПАП-терапии, а не как её замена. Это принципиальный момент при интерпретации результатов. Подробный разбор самой молекулы и её свойств вынесен в отдельный материал по тирзепатиду.

Оба исследования продолжались 52 недели, поэтому любые выводы о более длительной перспективе выходят за пределы имеющихся публикаций.

Индекс апноэ-гипопноэ это индекс тяжести, а не прямая мера здоровья. Он хорошо описывает частоту дыхательных событий, но довольно слабо коррелирует с выраженностью сонливости, качеством жизни и отдалённым сердечно-сосудистым риском у конкретного человека. Поэтому снижение ИАГ принято оценивать вместе с симптомами, выраженностью гипоксии и клиническими категориями тяжести.

По информации, опубликованной FDA при одобрении препарата, критериям ремиссии или перехода в лёгкую форму (ИАГ ниже 5 событий в час, либо от 5 до 14 при отсутствии значимой дневной сонливости) к концу года достигли 42 % участников в исследовании без ПАП-терапии и 50 % в исследовании с ПАП-терапией, против 16 % и 14 % на плацебо соответственно.

Обратная сторона той же статистики: примерно у половины участников значимое апноэ сохранялось. При исходном ИАГ около 50 событий в час снижение на 25 или 29 событий у многих оставляет показатель в диапазоне умеренной, а иногда и тяжёлой степени. Это означает, что эффект фармакотерапии в большинстве случаев нужно рассматривать как уменьшение тяжести, а не как гарантированное устранение заболевания, и что контрольное обследование после снижения веса необходимо.

Улучшение опросников, отражающих нарушение сна и его последствия, в SURMOUNT-OSA было статистически значимым и клинически осмысленным для пациентов. Однако ни одно из этих исследований не планировалось для оценки твёрдых исходов: инфаркта, инсульта, аварий на дороге или смертности. Таких данных при ОАС на фоне агонистов ГПП-1 пока нет.

Для понимания того, как выглядят траектории снижения веса на инкретиновой терапии в реальной практике, может быть полезен материал о динамике веса на Zepbound, но он не заменяет медицинскую оценку конкретного случая.

20 декабря 2024 года FDA одобрило Zepbound (тирзепатид) для лечения умеренного и тяжёлого обструктивного апноэ сна у взрослых с ожирением, в сочетании с низкокалорийным рационом и увеличением физической активности. Это первое в истории одобрение лекарственного препарата по данному показанию. В официальном сообщении агентства указано, что решение основано на двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 469 взрослых без диабета 2 типа, а первичным показателем эффективности было изменение ИАГ к 52-й неделе, со снижением числа дыхательных нарушений на 25 по 29 событий в час против 5 по 6 на плацебо.

В Европейском союзе ситуация иная по форме, но близкая по сути. На заседании 9 по 12 декабря 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) завершил оценку заявки на расширение применения Mounjaro (тирзепатид) на лечение обструктивного апноэ сна у взрослых с ожирением. Комитет признал, что препарат улучшает течение апноэ сна в этой группе, но заключил, что отдельное показание не требуется, поскольку такие пациенты уже охвачены действующим показанием по контролю массы тела, и поддержал добавление соответствующих данных в информацию о препарате.

Практическое следствие: в США существует самостоятельное показание при ОАС, а в ЕС назначение происходит в рамках показания по снижению веса у пациентов с ожирением и сопутствующими состояниями. В других юрисдикциях статус различается, и применение может быть внерегистрационным. Доступность и условия возмещения стоимости также сильно разнятся по странам.

Отдельно стоит подчеркнуть вопрос качества. Тирзепатид, предлагаемый как «исследовательский» или кустарно приготовленный продукт вне легальной аптечной цепочки, не является зарегистрированным лекарственным средством: его состав, чистота и стерильность не подтверждены, а применение вне медицинского наблюдения несёт реальный риск. Сравнение зарегистрированных препаратов этого класса между собой разобрано в материале Wegovy и Zepbound.

Информация о регуляторном статусе приведена по состоянию на дату публикации и может меняться. Актуальные показания всегда следует уточнять в действующей инструкции и у лечащего врача.

Тирзепатид не был первым инкретиновым препаратом, проверенным при ОАС. Исследование SCALE Sleep Apnea (Blackman и соавторы, International Journal of Obesity, 2016, том 40, выпуск 8, страницы 1310 по 1319) было рандомизированным двойным слепым исследованием лираглутида у людей с ожирением и умеренным или тяжёлым апноэ сна, которые не хотели или не могли применять ПАП-терапию. За 32 недели среднее снижение ИАГ составило 12,2 события в час против 6,1 на плацебо, а снижение массы тела 5,7 % против 1,6 %. Большая часть изменения ИАГ произошла к 12-й неделе. В post hoc анализе большее снижение веса ассоциировалось с большим снижением ИАГ в обеих группах.

Сравнение с SURMOUNT-OSA наглядно показывает зависимость эффекта от глубины снижения веса: при потере около 6 % массы тела ИАГ снизился примерно на 12 событий в час, при потере около 18 по 20 % снижение было вдвое больше.

По семаглутиду опубликованного рандомизированного исследования фазы III с полисомнографией как первичной конечной точкой при ОАС на сегодня нет. Доступны вторичные и post hoc анализы. На научной сессии Американской диабетической ассоциации 2026 года был представлен post hoc анализ исследования SELECT (абстракт 2840-LB, Diabetes, 2026), в котором семаглутид 2,4 мг ассоциировался с более низкой частотой впервые зарегистрированного обструктивного апноэ сна по сравнению с плацебо у взрослых с избыточной массой тела или ожирением и установленным сердечно-сосудистым заболеванием: отношение рисков 0,48 при 95 % доверительном интервале от 0,31 до 0,74. Это анализ зарегистрированных диагнозов, а не измеренного ИАГ, он носит гипотезообразующий характер, и семаглутид не одобрен для лечения апноэ сна.

Метаанализы по классу в целом согласуются в направлении эффекта. Метаанализ, опубликованный в журнале Sleep в 2025 году (Li и соавторы, том 48, выпуск 4, zsae280), показал значимое снижение тяжести апноэ сна, выраженное снижение веса и снижение артериального давления на фоне агонистов рецепторов ГПП-1. Более поздний систематический обзор с метаанализом рандомизированных исследований лираглутида и тирзепатида сообщил о снижении ИАГ примерно на 12,4 события в час больше, чем в группах контроля, независимо от применения ПАП-терапии, при более частых желудочно-кишечных нежелательных явлениях.

Таким образом, наиболее надёжные данные сегодня относятся к тирзепатиду, умеренные по объёму к лираглутиду, а по семаглутиду при ОАС доказательная база остаётся предварительной.

Основной установленный механизм действия агонистов ГПП-1 при ОАС опосредован снижением массы тела. Наиболее информативная работа здесь это исследование Wang и соавторов, опубликованное в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine в 2020 году (том 201, выпуск 6, страницы 718 по 727). У 67 человек с ожирением и апноэ сна выполнялись полисомнография и магнитно-резонансная томография верхних дыхательных путей и живота до и после снижения веса. Уменьшение объёма жира в языке оказалось главным анатомическим посредником между снижением веса и улучшением ИАГ и объясняло около 30 % общего эффекта.

Помимо языка, значение имеют уменьшение объёма жировой клетчатки в боковых стенках глотки и снижение объёма внутрибрюшного жира: последнее увеличивает дыхательные объёмы и усиливает каудальное натяжение трахеи, которое механически стабилизирует глотку. Уменьшение окружности шеи снижает внешнее давление на дыхательные пути.

Обсуждаются и дополнительные, пока недоказанные механизмы. К ним относят изменение чувствительности дыхательных центров и вентиляторного контроля, снижение системного воспаления (в SURMOUNT-OSA концентрация высокочувствительного C-реактивного белка снижалась), перераспределение жидкости в организме, влияние на лептиновую сигнализацию, а также наличие рецепторов ГПП-1 в структурах центральной нервной системы, участвующих в регуляции дыхания. Это гипотезы, которые требуют прямой проверки и не могут считаться установленными механизмами действия у людей.

Практически важно, что в имеющихся исследованиях степень улучшения ИАГ ассоциировалась со степенью снижения веса. Это объясняет, почему эффект развивается постепенно, в течение месяцев, а не с первой ночи, и почему он зависит от того, удаётся ли удерживать достигнутый вес.

Из этого же следует ограничение: при фенотипах апноэ, где ведущую роль играют не жировые отложения, а особенности строения лицевого скелета, тонус мышц глотки или низкий порог пробуждения, ожидать сопоставимого ответа оснований нет.

Терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СИПАП, в англоязычной литературе CPAP, более широко ПАП-терапия) остаётся основным методом лечения ОАС. В клиническом руководстве Американской академии медицины сна (Patil и соавторы, Journal of Clinical Sleep Medicine, 2019, том 15, страницы 335 по 343) ПАП-терапия рекомендована взрослым с обструктивным апноэ сна и дневной сонливостью. Её ключевое преимущество механическое: она удерживает дыхательные пути открытыми и устраняет большую часть обструктивных событий уже в первые ночи применения.

Фармакотерапия работает иначе. Эффект развивается постепенно, зависит от достигнутого снижения веса и по величине снижения ИАГ в среднем уступает ПАП-терапии. Обзор, опубликованный в JAMA Otolaryngology Head and Neck Surgery в 2026 году (Harris и Kaffenberger), отмечает, что агонисты рецепторов ГПП-1 не достигают эффективности ПАП-терапии по этому показателю (порядка 22 против 31 события в час при сопоставлении между исследованиями), и что после прекращения терапии часто происходит возврат веса.

Слабое место ПАП-терапии это приверженность: часть пациентов не переносит маску или использует прибор недостаточное число часов. Именно поэтому фармакотерапия обсуждается в двух ролях: как вариант для тех, кто не может применять ПАП (популяция исследования SCALE Sleep Apnea), и как дополнение к ней у тех, кто её продолжает (второе исследование SURMOUNT-OSA).

Критически важно: нельзя самостоятельно прекращать или уменьшать использование ПАП-терапии на фоне приёма любого препарата для снижения веса. Решение об изменении режима лечения принимает только врач и только после повторного объективного обследования (полисомнографии или респираторной полиграфии), подтверждающего, что тяжесть апноэ действительно изменилась.

Первое ограничение это популяция. SURMOUNT-OSA включало взрослых с ожирением, умеренным или тяжёлым ОАС и без диабета 2 типа. Одобренное FDA показание также ограничено взрослыми с ожирением. Данных о людях с нормальным или слегка повышенным индексом массы тела, о подростках, а также о лёгкой степени апноэ или о центральном апноэ сна эти исследования не дают.

Второе ограничение это длительность. Период наблюдения составлял 52 недели. Что происходит через три или пять лет, сохраняется ли эффект при удержании веса, и как часто требуется возобновление ПАП-терапии, остаётся неизвестным. Для инкретиновой терапии в целом характерен частичный возврат веса после прекращения, и логично ожидать сопутствующего возврата тяжести апноэ, однако прямых измерений ИАГ после отмены опубликовано мало.

Третье ограничение методологическое. ИАГ это суррогатная конечная точка. Доказательств того, что именно лекарственно обусловленное снижение ИАГ приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых событий, дорожно-транспортных происшествий или смертности, пока нет. Эти исходы требуют отдельных длительных исследований.

Четвёртое ограничение практическое: стоимость, доступность, необходимость регулярных инъекций и медицинского наблюдения, а также риск приобретения несертифицированных продуктов вне легального канала. Любые вспомогательные материалы, включая справочные инструменты по тирзепатиду, носят информационный характер и не являются основанием для самостоятельного назначения терапии.

Наконец, лекарственная терапия не отменяет базовых мер: нормализации режима сна, ограничения алкоголя, особенно перед сном, лечения сопутствующей патологии носа, оценки безопасности при вождении и работе, требующей внимания.

Профиль безопасности в SURMOUNT-OSA соответствовал ранее известному для этого класса. Авторы NEJM отмечают, что наиболее частые нежелательные явления носили желудочно-кишечный характер и были преимущественно лёгкой или средней степени выраженности.

В первом исследовании (участники без ПАП-терапии) на тирзепатиде против плацебо регистрировались диарея (26,3 % против 12,5 %), тошнота (25,4 % против 10,0 %) и рвота (17,5 % против 4,2 %). Во втором исследовании (участники, продолжавшие ПАП-терапию) наблюдались диарея (21,8 % против 8,8 %), тошнота (21,8 % против 5,3 %) и запор (15,1 % против 4,4 %). Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было нечастым: 9 участников в группах тирзепатида и 10 в группах плацебо.

Помимо желудочно-кишечных реакций, в инструкциях к препаратам этого класса указаны более редкие, но значимые риски, включая панкреатит, заболевания желчного пузыря, реакции в месте инъекции, риск гипогликемии при одновременном применении с инсулином или препаратами сульфонилмочевины, предостережения относительно замедленного опорожнения желудка (в том числе в контексте анестезии) и предупреждение, основанное на данных о опухолях C-клеток щитовидной железы у грызунов. Применение при беременности не рекомендуется. Полный перечень противопоказаний и предостережений содержится в действующей инструкции.

Отдельного внимания заслуживает качество снижения веса: при быстрой потере массы тела часть её приходится на мышечную ткань, поэтому адекватное потребление белка и силовая нагрузка обсуждаются как сопутствующие меры. Подробный разбор переносимости этого класса приведён в материале о нежелательных эффектах агонистов ГПП-1.

О любых новых симптомах на фоне терапии следует сообщать лечащему врачу, а не корректировать лечение самостоятельно.

Исходя из одобренного показания и дизайна исследований, обсуждение имеет смысл для взрослых с ожирением и объективно подтверждённым умеренным или тяжёлым обструктивным апноэ сна. Ключевое слово здесь «подтверждённым»: храп, утренняя разбитость или данные бытового трекера сна не являются диагнозом. Диагностика требует полисомнографии или валидированной респираторной полиграфии, выполненной и интерпретированной специалистом.

Оптимальный сценарий это совместное ведение сомнологом или пульмонологом и специалистом по лечению ожирения. Такой подход позволяет одновременно оценивать динамику веса, тяжесть апноэ, артериальное давление, метаболические показатели и переносимость терапии, а также планировать контрольное обследование сна после значимого снижения веса.

Фармакотерапия рассматривается как часть комплексного плана, а не как самостоятельная замена существующего лечения. Если вы используете ПАП-терапию, продолжайте её в назначенном режиме: любое изменение возможно только после повторной объективной оценки и по решению врача. Если ПАП-терапия непереносима, об этом стоит сказать прямо, поскольку существуют и другие варианты, от внутриротовых аппликаторов до хирургических и нейростимуляционных методов.

Самостоятельное приобретение и применение инъекционных препаратов вне медицинского наблюдения небезопасно и не позволяет контролировать ни эффективность, ни риски. Это особенно существенно при апноэ сна, где недолеченное состояние связано с дневной сонливостью и повышенным риском аварий.

Медицинский дисклеймер: этот материал подготовлен в образовательных целях и не является медицинской консультацией, назначением или руководством к применению. Он не содержит рекомендаций по режимам применения препаратов. Любые решения о диагностике и лечении обструктивного апноэ сна и ожирения принимает квалифицированный медицинский специалист на основании индивидуальной оценки. Регуляторный статус препаратов различается по странам и может меняться.