GLP-1 e apneia obstrutiva do sono: o que os ensaios clínicos realmente mostram

Durante décadas, o tratamento da apneia obstrutiva do sono baseou-se essencialmente em dispositivos e em procedimentos: a pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP, ou PAP de forma mais ampla), os aparelhos de avanço mandibular, a terapia posicional, a cirurgia das vias aéreas superiores e, mais recentemente, a estimulação do nervo hipoglosso. Nenhum medicamento havia demonstrado, num ensaio de fase 3 com polissonografia como desfecho principal, uma redução clinicamente relevante do número de pausas respiratórias por hora de sono.

Isso mudou em 2024. Os dois ensaios do programa SURMOUNT-OSA, publicados no New England Journal of Medicine, mostraram que a tirzepatida, um coagonista dos receptores de GIP e de GLP-1 administrado por via subcutânea uma vez por semana, reduzia de forma marcada o índice de apneia-hipopneia em adultos com obesidade e apneia moderada a grave. Em 20 de dezembro de 2024, a agência norte-americana FDA autorizou a tirzepatida (comercializada como Zepbound) nessa indicação, tornando-a o primeiro medicamento aprovado para a apneia obstrutiva do sono.

Esse resultado alimentou expectativas consideráveis, e também alguns mal-entendidos. Um medicamento que reduz o índice de apneia-hipopneia não é necessariamente um substituto do CPAP, não foi estudado em todas as formas de apneia e não dispõe, por enquanto, de dados sobre desfechos clínicos duros, como eventos cardiovasculares ou mortalidade. A distância entre um desfecho intermediário melhorado e um benefício de saúde demonstrado a longo prazo continua a ser uma questão aberta.

Este artigo faz o ponto da situação sobre o que as evidências permitem afirmar, o que permanece hipotético e quais limites devem ser lembrados. Trata-se de conteúdo educativo e não constitui aconselhamento médico: nenhum protocolo nem nenhuma quantidade de medicamento é recomendada aqui. Qualquer decisão terapêutica relativa à apneia do sono ou à obesidade pertence ao médico que acompanha a pessoa. Para o contexto farmacológico mais amplo desta molécula, consulte o nosso guia dedicado à tirzepatida.

A apneia obstrutiva do sono caracteriza-se por colapsos repetidos das vias aéreas superiores durante o sono, que provocam paragens respiratórias (apneias) ou reduções parciais do fluxo (hipopneias). A gravidade é habitualmente quantificada pelo índice de apneia-hipopneia (IAH), ou seja, o número desses eventos por hora de sono: a forma é considerada leve entre 5 e 14, moderada entre 15 e 29 e grave a partir de 30 eventos por hora.

A sua frequência é elevada. Uma análise baseada na literatura publicada na Lancet Respiratory Medicine estimou que cerca de 936 milhões de adultos entre 30 e 69 anos vivem com apneia obstrutiva do sono de grau leve a grave no mundo, o que faz dela um dos distúrbios respiratórios do sono mais prevalentes. A doença está associada a sonolência diurna, a alterações cognitivas, a hipertensão arterial e a um risco cardiovascular aumentado, e permanece largamente subdiagnosticada.

A obesidade é o fator de risco modificável mais consistentemente identificado. Vários mecanismos anatómicos e funcionais contribuem para isso: a acumulação de tecido adiposo nas estruturas peri-faríngeas e na língua reduz o calibre da via aérea, a adiposidade abdominal diminui os volumes pulmonares e a tração exercida sobre a traqueia, e a distribuição de líquidos em posição deitada pode agravar o estreitamento. A relação é, porém, parcial: existe apneia obstrutiva em pessoas sem obesidade, ligada a particularidades craniofaciais, a hipertrofia amigdalina ou a características do controlo neuromuscular da via aérea.

É precisamente esse elo entre adiposidade e colapso da via aérea que torna plausível o interesse pelos medicamentos à base de incretinas. Se a perda de peso melhora a gravidade da apneia, uma farmacoterapia que produza uma perda de peso substancial deveria, em princípio, reduzir o índice de apneia-hipopneia. Era esta a hipótese a testar, e foi o que os ensaios SURMOUNT-OSA se propuseram a verificar com polissonografia.

O programa SURMOUNT-OSA reuniu dois ensaios de fase 3, randomizados, em dupla ocultação e controlados por placebo, com duração de 52 semanas. Os participantes eram adultos com obesidade (índice de massa corporal igual ou superior a 30 kg/m²) e apneia obstrutiva do sono moderada a grave (índice de apneia-hipopneia igual ou superior a 15 eventos por hora), sem diabetes tipo 1 nem tipo 2. No total, 469 pessoas foram randomizadas. O estudo 1 incluiu participantes que não utilizavam pressão positiva nas vias aéreas, e o estudo 2 participantes sob tratamento estável com esse dispositivo. A tirzepatida foi administrada semanalmente na quantidade máxima tolerada prevista pelo protocolo (10 mg ou 15 mg), como complemento de dieta e atividade física.

O desfecho principal era a variação do índice de apneia-hipopneia às 52 semanas. No início, o índice médio era de 51,5 eventos por hora no estudo 1, o que corresponde a uma doença grave. Na análise de eficácia publicada no New England Journal of Medicine, a diferença estimada em relação ao placebo foi de 20,0 eventos por hora (intervalo de confiança de 95%: 25,8 a 14,2) no estudo 1 e de 23,8 eventos por hora (intervalo de confiança de 95%: 29,6 a 17,9) no estudo 2, ambos estatisticamente significativos.

Segundo os dados comunicados pelo promotor na análise por regime de tratamento, a redução média observada foi de 27,4 eventos por hora com a tirzepatida contra 4,8 com placebo no estudo 1, e de 30,4 contra 6,0 no estudo 2, o que representa reduções relativas médias de 55,0% e 62,8%. A perda de peso média foi de 17,7% no estudo 1 e de 19,6% no estudo 2, uma magnitude coerente com os outros ensaios do programa SURMOUNT, descritos no nosso artigo sobre os resultados observados antes e depois do Zepbound.

Um desfecho secundário merece atenção particular: a proporção de participantes que atingiram os critérios de resolução da doença, definidos por um índice de apneia-hipopneia inferior a 5 eventos por hora, ou entre 5 e 14 eventos com sonolência diurna controlada na escala de Epworth. Essa proporção situou-se entre cerca de 42% (participantes sem pressão positiva) e cerca de 50% a 51,5% (participantes sob pressão positiva), contra aproximadamente 16% e 14% nos grupos placebo. Foram igualmente observadas melhorias na carga hipóxica, na proteína C reativa de alta sensibilidade, na pressão arterial sistólica e nos desfechos relatados pelos próprios participantes.

Importa sublinhar que cerca de metade dos participantes tratados não atingiu esses critérios de resolução. Uma redução de 25 ou 30 eventos por hora a partir de um índice inicial de 51 pode deixar uma doença residual de grau leve a moderado, que continua a exigir avaliação médica e, frequentemente, a manutenção do tratamento por dispositivo.

Em 20 de dezembro de 2024, a FDA autorizou a tirzepatida sob a marca Zepbound para o tratamento da apneia obstrutiva do sono moderada a grave em adultos com obesidade, em associação com uma dieta com restrição calórica e um aumento da atividade física. Foi a primeira vez que um medicamento obteve uma indicação nessa doença. A autorização apoiou-se diretamente nos dois ensaios SURMOUNT-OSA.

O perímetro dessa autorização é estreito e merece ser lido com precisão. Abrange adultos, exige a presença de obesidade e visa formas moderadas a graves. Não cobre a apneia obstrutiva em pessoas sem obesidade, não cobre as crianças e os adolescentes, e não posiciona o medicamento como substituto de um tratamento por pressão positiva já instituído. A indicação é explicitamente formulada como um complemento de medidas de estilo de vida, e não como uma intervenção isolada.

Na União Europeia, a trajetória foi diferente. Na sua reunião de 9 a 12 de dezembro de 2024, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos finalizou a avaliação de um pedido de extensão de indicação do Mounjaro (tirzepatida) à apneia obstrutiva do sono em adultos com obesidade. O comité considerou que a utilização nessa população já estava coberta pela indicação aprovada de controlo do peso e que uma indicação separada para a apneia obstrutiva moderada a grave não era necessária.

A consequência prática é importante para os leitores europeus: a ausência de uma menção específica à apneia do sono no resumo das características do medicamento europeu não significa que a agência tenha rejeitado as evidências. Significa que o enquadramento regulatório europeu trata essa situação clínica dentro da indicação existente. As modalidades de prescrição, de reembolso e de acesso continuam, no entanto, a variar consideravelmente de país para país, e apenas o médico prescritor pode esclarecer a situação num contexto nacional determinado.

A tirzepatida é a molécula mais estudada nesta indicação, mas não é a única pertencente à família das incretinas a ter sido avaliada na apneia do sono. Convém, no entanto, distinguir claramente os níveis de evidência, que são muito desiguais.

A liraglutida na apresentação para controlo do peso foi testada no ensaio randomizado SCALE Sleep Apnea, publicado no International Journal of Obesity em 2016. Após 32 semanas, a redução média do índice de apneia-hipopneia foi de 12,2 eventos por hora com a liraglutida contra 6,1 com placebo, com uma diferença estimada de 6,1 eventos por hora (intervalo de confiança de 95%: 11,0 a 1,2; p = 0,0150). O efeito foi, portanto, estatisticamente significativo mas de amplitude bem inferior à observada com a tirzepatida, o que é coerente com uma perda de peso também menor.

A semaglutida, apesar de ser o agonista do receptor de GLP-1 mais prescrito no mundo, não foi, até à data, avaliada num ensaio randomizado dedicado à apneia obstrutiva do sono com polissonografia como desfecho principal. As evidências disponíveis são de natureza observacional. Um estudo de coorte retrospetivo conduzido na plataforma de registos eletrónicos TriNetX e publicado nos Annals of the American Thoracic Society em 2026 comparou utilizadores e não utilizadores de semaglutida. Na coorte de pessoas com obesidade (191 273 indivíduos por grupo), a utilização de semaglutida foi associada a um risco reduzido de apneia obstrutiva de novo (razão de risco de 0,62; intervalo de confiança de 95%: 0,60 a 0,63). Na coorte de pessoas com apneia e obesidade (40 123 por grupo), foi associada a um risco mais baixo de desfechos compostos adversos (0,72; 0,66 a 0,78) e de mortalidade por todas as causas (0,37; 0,31 a 0,45).

Esses números são impressionantes, mas um estudo retrospetivo sobre registos eletrónicos não estabelece causalidade. A diferença de mortalidade, em particular, é de uma magnitude que sugere fortemente um efeito de confusão residual, por exemplo porque as pessoas que recebem e mantêm esse tipo de prescrição diferem sistematicamente das outras em termos de acesso aos cuidados, de comorbilidades e de adesão. Essas associações justificam ensaios randomizados, não os substituem. Para situar as duas moléculas uma em relação à outra, consulte a nossa comparação entre semaglutida e tirzepatida.

Uma meta-análise de ensaios randomizados controlados por placebo em pessoas sem diabetes, publicada em Sleep Medicine em 2025, concluiu que os agonistas do receptor de GLP-1 reduzem a gravidade da apneia obstrutiva nessa população, mas baseou-se num número muito restrito de ensaios, dominado pelos dados da tirzepatida.

A explicação principal é também a mais simples: a perda de peso. Nos ensaios SURMOUNT-OSA, a melhoria do índice de apneia-hipopneia acompanhou uma redução ponderal de aproximadamente 18% a 20%, e a análise sugere que o efeito é largamente mediado por essa perda de peso. Isso é coerente com décadas de dados que mostram que as variações de peso corporal influenciam a gravidade da apneia obstrutiva, tanto no sentido da melhoria como no da deterioração.

No plano anatómico, a redução da massa adiposa diminui o volume de gordura depositada nas paredes faríngeas, nos espaços para-faríngeos e na própria língua, o que aumenta o calibre da via aérea e reduz a sua tendência ao colapso. A diminuição da adiposidade abdominal e visceral melhora, por sua vez, os volumes pulmonares e a tração longitudinal exercida sobre a traqueia, um fator que contribui para estabilizar a faringe durante a inspiração. A redução da retenção hídrica e do desvio de líquidos em posição deitada é um terceiro elemento plausível.

Hipóteses complementares, independentes ou parcialmente independentes da perda de peso, são discutidas na literatura e resumidas numa revisão translacional publicada no International Journal of Molecular Sciences. Entre elas figuram uma ação sobre o controlo ventilatório central (os receptores de GLP-1 estão expressos em estruturas do tronco cerebral envolvidas na quimiossensibilidade), uma modulação da sinalização da leptina e da resposta ventilatória ao dióxido de carbono, uma redução da inflamação sistémica, documentada nos ensaios pela queda da proteína C reativa de alta sensibilidade, e eventuais efeitos sobre o tónus dos músculos dilatadores da via aérea.

É essencial manter esse segundo conjunto de mecanismos no plano das hipóteses. Nenhum ensaio clínico desenhado para isolar um efeito direto sobre o controlo respiratório, independente da perda de peso, forneceu até agora uma resposta conclusiva em seres humanos. A contribuição relativa do componente GIP da tirzepatida, em comparação com um agonismo GLP-1 isolado, também não está esclarecida. Se um dia for demonstrada uma ação não ponderal, isso teria implicações consideráveis, nomeadamente para as pessoas com apneia obstrutiva sem obesidade, população atualmente fora do âmbito das evidências e das autorizações.

A pressão positiva nas vias aéreas continua a ser o tratamento de referência da apneia obstrutiva do sono moderada a grave. A sua eficácia sobre os eventos respiratórios noturnos é imediata e quase completa quando o dispositivo é corretamente ajustado e utilizado, enquanto o efeito de uma farmacoterapia à base de incretinas se instala progressivamente ao longo de vários meses e permanece parcial num número significativo de pessoas.

Nenhum ensaio comparou diretamente a tirzepatida com a pressão positiva nas vias aéreas. É uma lacuna central: sem comparação direta, nada permite afirmar que uma abordagem seja equivalente à outra. Aquilo que o programa SURMOUNT-OSA avaliou foi o medicamento contra placebo, em duas situações distintas, com e sem dispositivo. No estudo 2, os participantes continuaram o seu tratamento por pressão positiva durante toda a duração do ensaio, e a melhoria observada acrescentou-se a esse tratamento, em vez de o substituir.

Daí decorre uma mensagem de segurança que não admite nuances: nunca interrompa, reduza ou espace a utilização de um tratamento por pressão positiva por iniciativa própria, mesmo em caso de perda de peso importante ou de melhoria subjetiva do sono. A interrupção de um tratamento eficaz expõe a um retorno rápido dos eventos respiratórios, à sonolência diurna e aos riscos associados, incluindo ao volante. Qualquer eventual modificação, redução ou cessação deve ser decidida por um médico, baseada numa reavaliação objetiva do sono, e não numa sensação de melhoria.

Na prática clínica, a questão interessante não é a substituição mas a articulação: tratar a obesidade subjacente pode reduzir a gravidade da doença, melhorar a tolerância ao dispositivo e, em alguns casos, abrir a possibilidade de uma reavaliação das necessidades. Diretrizes recentes dedicadas ao controlo da obesidade em adultos com apneia obstrutiva, publicadas em Clinical and Experimental Otorhinolaryngology em 2026, integram as farmacoterapias da obesidade numa estratégia global que continua a incluir as abordagens comportamentais, os dispositivos e, em casos selecionados, a cirurgia.

O primeiro limite é o da população estudada. Os ensaios SURMOUNT-OSA incluíram exclusivamente adultos com obesidade, com um índice de massa corporal igual ou superior a 30 kg/m², apneia moderada a grave e sem diabetes. Os resultados não podem ser extrapolados para pessoas com apneia obstrutiva e peso normal ou sobrepeso moderado, para as formas leves, para as apneias de causa predominantemente craniofacial, para as crianças, nem para as apneias centrais ou mistas.

O segundo limite é o da duração. Cinquenta e duas semanas constituem um seguimento razoável para um desfecho polissonográfico, mas curto para uma doença crónica. Não se sabe o que acontece ao índice de apneia-hipopneia ao longo de vários anos, nem em caso de interrupção do medicamento: essa questão não foi avaliada nos ensaios SURMOUNT-OSA. Como a eficácia parece largamente mediada pela perda de peso, uma recuperação ponderal após a cessação levanta logicamente a questão de um retorno dos eventos respiratórios, mas esse ponto necessita de dados específicos.

O terceiro limite diz respeito aos desfechos avaliados. O índice de apneia-hipopneia, a carga hipóxica e a pressão arterial são marcadores intermediários. São clinicamente pertinentes, mas nenhum ensaio demonstrou até agora que a redução do índice de apneia-hipopneia por um medicamento à base de incretinas se traduza numa diminuição dos eventos cardiovasculares maiores, da mortalidade ou dos acidentes de viação ligados à sonolência. As análises de modelação publicadas sobre essa questão são projeções, não resultados observados.

Acrescentam-se considerações práticas: o acesso e o custo desses medicamentos, a necessidade de uma avaliação médica do sono antes e depois de qualquer intervenção, e a variabilidade individual da resposta, substancial nos dois ensaios. Por fim, lembramos que a compra de peptídeos ditos de investigação fora do circuito farmacêutico regulamentado não oferece garantia alguma de identidade, de pureza nem de esterilidade, e expõe a riscos reais. Este artigo não propõe nem valida qualquer utilização desse tipo.

O perfil de tolerância observado no programa SURMOUNT-OSA foi globalmente comparável ao descrito nos outros ensaios da molécula. Os efeitos indesejáveis mais frequentes foram gastrointestinais, de intensidade geralmente leve a moderada, e surgiram sobretudo durante as fases de aumento progressivo da exposição.

No estudo 1, com participantes que não utilizavam pressão positiva, foram notificados com maior frequência do que no grupo placebo: diarreia (26,3% contra 12,5%), náuseas (25,4% contra 10,0%) e vómitos (17,5% contra 4,2%). No estudo 2, com participantes sob pressão positiva, os eventos mais frequentes do que no placebo foram a diarreia (21,8% contra 8,8%), as náuseas (21,8% contra 5,3%) e a constipação (15,1% contra 4,4%).

Para além desses efeitos frequentes, a classe das incretinas está associada a riscos menos comuns que fazem parte da avaliação médica antes de qualquer prescrição: pancreatite aguda, litíase e afeções da vesícula biliar, atraso do esvaziamento gástrico com implicações anestésicas, reações no local de injeção, e contraindicações específicas, nomeadamente em caso de antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2. A perda de peso rápida levanta igualmente questões nutricionais e de preservação da massa muscular. Esses aspetos são detalhados no nosso artigo sobre os efeitos indesejáveis dos GLP-1.

Nenhuma indicação de quantidade, de esquema de administração ou de progressão é fornecida neste artigo, de forma deliberada. Estes parâmetros dependem de uma avaliação individual que só pode ser conduzida por um profissional de saúde, em função do histórico clínico, dos medicamentos concomitantes e da tolerância observada. Quem procurar informação de referência sobre as apresentações disponíveis desta molécula pode consultar a nossa ferramenta de referência dedicada à tirzepatida, que tem finalidade informativa e não substitui uma prescrição.

Várias frentes de investigação deverão esclarecer o quadro nos próximos anos. A mais aguardada é a dos desfechos clínicos duros: será que a redução do índice de apneia-hipopneia obtida por uma farmacoterapia da obesidade se traduz numa diminuição dos eventos cardiovasculares, da mortalidade ou dos acidentes ligados à sonolência? Nenhum ensaio respondeu até agora a essa pergunta, que é decisiva para situar o lugar desses medicamentos nas estratégias de cuidados.

A segunda frente é a da extensão a outras populações. Pessoas com apneia obstrutiva e sobrepeso sem obesidade, pessoas com diabetes tipo 2 associada, adolescentes, e pessoas cujo mecanismo dominante seja anatómico mais do que adiposo: em todos esses casos, as evidências são hoje inexistentes ou indiretas. Estudos de mecanismo que procurem dissociar o efeito ponderal de um eventual efeito direto sobre o controlo respiratório são igualmente necessários.

A terceira frente diz respeito às novas moléculas. Outros agonistas e coagonistas das incretinas estão em desenvolvimento, e alguns entraram em programas clínicos especificamente dedicados à apneia obstrutiva do some, com ensaios distintos conduzidos em participantes com e sem tratamento por pressão positiva, registados em bases públicas como o ClinicalTrials.gov. Os seus resultados ainda não estão disponíveis, e nenhuma conclusão pode ser antecipada quanto à sua eficácia ou à sua tolerância.

Por fim, permanecerá a questão, muito concreta, da articulação dos cuidados: quem reavaliar, quando, com que exame, e segundo que critérios. Essa é uma área em que as sociedades científicas de medicina do sono deverão precisar as suas recomendações. Enquanto isso não acontecer, a abordagem prudente consiste em considerar a farmacoterapia da obesidade como um complemento potencial da gestão da apneia obstrutiva, e não como um substituto dos tratamentos estabelecidos.

Aviso médico: este artigo tem finalidade exclusivamente educativa e informativa. Não constitui aconselhamento médico, nem diagnóstico, nem recomendação terapêutica, e não contém qualquer indicação de administração. A apneia obstrutiva do sono é uma doença que requer diagnóstico e acompanhamento médicos. Consulte um profissional de saúde qualificado antes de qualquer decisão relativa ao seu tratamento, e nunca interrompa um tratamento por pressão positiva nas vias aéreas sem aconselhamento médico. Para outras abordagens relacionadas com a qualidade do sono, consulte o nosso artigo sobre os peptídeos e o sono.