Ретатрутид и побочные эффекты: что показывают опубликованные клинические исследования

Ретатрутид (код разработки LY3437943) представляет собой экспериментальный пептид компании Eli Lilly, который одновременно активирует три рецептора, участвующих в регуляции метаболизма: рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), рецептор GLP-1 и рецептор глюкагона. Эта тройная активность отличает его от семаглутида (агонист только GLP-1) и от тирзепатида (двойной агонист GIP / GLP-1), и именно она делает его профиль переносимости интересным для детального разбора: добавление глюкагоновой составляющей потенциально изменяет частоту сердечных сокращений, метаболизм в печени и расход энергии.

Первое, что нужно обозначить прямо, потому что от этого зависит всё остальное: ретатрутид не разрешён ни в одной стране на дату публикации этой статьи. Поэтому не существует ни официальной инструкции по применению, ни общей характеристики лекарственного препарата, ни регуляторного перечня нежелательных явлений с привычными категориями частоты (очень часто, часто, нечасто). Eli Lilly сообщила, что завершает подготовку документации по фармацевтическому качеству и планирует подать заявку в американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в первом квартале 2027 года. Таким образом, всё, что можно сказать сегодня о переносимости, исходит исключительно из клинических исследований.

Доступные на сегодняшний день публикации, прошедшие рецензирование, таковы. Исследование фазы 2 при ожирении было опубликовано в New England Journal of Medicine в 2023 году: 338 взрослых, лечение до 48 недель, группы 1 мг, 4 мг, 8 мг и 12 мг и две разные схемы начала приёма. Исследование фазы 2 при диабете 2 типа вышло в The Lancet в том же году: 281 взрослый, 36 недель, с активным препаратом сравнения (дулаглутид 1,5 мг) в дополнение к плацебо. Подысследование фазы 2a при метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени (MASLD) было опубликовано в Nature Medicine в 2024 году. Наконец, первое полностью опубликованное исследование фазы 3 называется TRANSCEND-T2D-1 и вышло в The Lancet в июне 2026 года: 537 взрослых с диабетом 2 типа, 40 недель, группы 4 мг, 9 мг, 12 мг и плацебо.

Программа фазы 3 при ожирении под названием TRIUMPH объединяет четыре исследования и более 5 800 участников. Её протокол и обоснование были опубликованы в Diabetes, Obesity and Metabolism, однако результаты TRIUMPH-1, TRIUMPH-3 и TRIUMPH-4 пока распространялись только в виде пресс-релизов и докладов на конгрессах. В пресс-релизах описаны те же самые наиболее частые нежелательные явления (тошнота, диарея, запор, рвота, снижение аппетита) без публикации подробной таблицы частот. Поэтому эта статья опирается на опубликованные данные и прямо указывает, когда информация исходит из объявления, ещё не прошедшего рецензирование.

Если вам нужен общий обзор молекулы, её механизма и разработки, эти аспекты охватывает наше полное руководство по ретатрутиду. Хронологию наблюдавшихся в исследованиях эффектов смотрите также в хронологии результатов. Эта статья предоставляется исключительно в информационных и образовательных целях. Она не является медицинской консультацией и не заменяет обращение к медицинскому специалисту.

Во всех опубликованных исследованиях без исключения наиболее часто регистрируемые нежелательные явления на фоне ретатрутида относятся к желудочно-кишечному тракту. Четыре из них встречаются систематически: тошнота, диарея, рвота и запор. К ним добавляются, с разной частотой в зависимости от исследования, снижение аппетита (которое отчасти относится к искомому механизму действия, а не к нежелательному явлению в строгом смысле), боль в животе, диспепсия и отрыжка.

Публикации описывают эти явления тремя характеристиками. Во-первых, они зависят от достигнутого уровня дозы: их частота растёт вместе с введённым количеством. Во-вторых, они преимущественно лёгкой или умеренной интенсивности: авторы исследования фазы 2 при ожирении описывают их как транзиторные и чаще всего лёгкие или умеренные, то есть в подавляющем большинстве случаев не требующие серьёзного медицинского вмешательства. В-третьих, они сконцентрированы во времени и возникают главным образом в период постепенного повышения дозы, а не в фазе поддержания.

Чтобы представить общий вес этих явлений: в исследовании фазы 2 при ожирении как минимум одно нежелательное явление было зарегистрировано у 73 %, 94 % участников групп ретатрутида в зависимости от рассматриваемой группы, против 70 % в группе плацебо. Эту цифру 70 % на плацебо стоит подчеркнуть: в исследовании длительностью 48 недель подавляющее большинство участников сообщают о каком-либо явлении, в том числе без активной молекулы. О причинной связи говорит именно разница между группами, а не абсолютная цифра.

Авторы исследования фазы 2 при ожирении отмечают важную деталь: частота этих явлений со стороны ЖКТ была выше у участников, у которых приём начинали с более высокого уровня (начало с 4 мг), чем у тех, кто начинал ниже (начало с 2 мг), при одинаковом итоговом поддерживающем уровне. Иначе говоря, скорость повышения дозы влияет на переносимость независимо от достигнутого уровня. Это результат, полученный в исследовании, а не рекомендация: разработка схемы введения относится исключительно к компетенции врача в применимых регуляторных рамках.

Такая картина со стороны ЖКТ не является чем-то необычным для этого фармакологического класса. Она в очень значительной степени совпадает с тем, что наблюдается у разрешённых агонистов GLP-1, о чём мы подробно пишем в статье о побочных эффектах GLP-1 и в руководстве по GLP-1.

В таблице ниже приведены частоты, опубликованные в TRANSCEND-T2D-1, исследовании фазы 3, вышедшем в The Lancet в июне 2026 года. На сегодняшний день это самый подробный и самый свежий источник, доступный в рецензируемом журнале. В исследование рандомизировали 537 взрослых с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым только диетой и физической активностью, на 40 недель лечения. Значения в миллиграммах обозначают группы исследования и приводятся только как ориентир для чтения частот: они ни в коей мере не указывают на то, что было бы уместно для конкретного человека.

Из этой таблицы следуют два наблюдения. Во-первых, связь с уровнем дозы существует, но она не идеально линейна: тошнота нарастает последовательно (16,4 %, затем 19,5 %, затем 26,5 %), тогда как диарея достигает максимума в промежуточной группе (26,3 %), а рвота мало различается между группами. Во-вторых, разрыв с плацебо очень отчётлив для явлений со стороны ЖКТ: в 4, 8 раз в зависимости от симптома, что делает причинную связь с молекулой трудно оспоримой.

Для исследования фазы 2 при ожирении (338 участников, до 48 недель) данные по переносимости в основном тексте приведены в виде интервалов между группами, а не по каждому симптому отдельно. Вот что устанавливает публикация:

В исследовании фазы 2 при диабете 2 типа авторы делают вывод, что наблюдавшийся профиль переносимости в целом соответствовал профилю агонистов рецептора GLP-1 и двойных агонистов GIP / GLP-1, причём явления со стороны ЖКТ и здесь были самыми частыми. В этом исследовании был активный препарат сравнения, что методологически ценно: это позволяет расположить ретатрутид относительно уже разрешённой молекулы того же класса, в той же популяции и при тех же методах сбора данных.

То, что тошнота и рвота концентрируются в период постепенного повышения дозы, а затем ослабевают, является одним из самых устойчивых наблюдений как в исследованиях ретатрутида, так и по всей группе инкретиномиметиков. Такой временной профиль объясняют три механизма.

Первый из них центральный. Рецепторы GLP-1 экспрессируются в областях ствола мозга, участвующих в рвотном рефлексе, в частности в area postrema и ядре одиночного пути, то есть в структурах, расположенных вне гематоэнцефалического барьера и потому напрямую доступных циркулирующим пептидам. Новая стимуляция этих контуров вызывает тошноту и рвоту, а продолжительная стимуляция приводит к постепенной адаптации ответа. Именно эта относительная десенситизация объясняет ослабление, наблюдаемое с течением недель.

Второй механизм периферический. Активация рецептора GLP-1 замедляет опорожнение желудка. Его содержимое остаётся на месте дольше, что даёт ощущение раннего насыщения, переполнения, иногда рефлюкс или отрыжку. И здесь эффект на опорожнение желудка частично ослабевает при повторном воздействии, что задокументировано для агонистов GLP-1 длительного действия.

Третий механизм фармакокинетический. Каждое повышение уровня дозы поднимает плазменную экспозицию к новому плато, которое достигается через несколько введений, учитывая длительный период полувыведения молекулы. Нервной системе приходится заново адаптироваться на каждой ступени, и это объясняет, почему симптомы часто ненадолго возвращаются после каждого повышения, а не исчезают окончательно после первого.

Именно эта логика придаёт смысл наблюдению из исследования фазы 2 при ожирении: при одинаковом итоговом уровне более низкое начало (2 мг) сопровождалось меньшим числом явлений со стороны ЖКТ, чем более высокое начало (4 мг). Крутизна повышения, а не только конечная точка, определяет часть переносимости. Эта информация носит описательный характер и получена в рамках исследовательского протокола; она не является схемой для воспроизведения. Вопросы восстановления раствора и перевода единиц, относящиеся к совсем другой плоскости, рассматриваются отдельно в нашем инструменте для восстановления ретатрутида.

Увеличение частоты сердечных сокращений представляет собой наиболее регулярно регистрируемое нежелательное явление вне ЖКТ у инкретиномиметиков, а добавление глюкагоновой составляющей делает этот показатель особенно важным для наблюдения в случае ретатрутида. В исследовании фазы 2 при ожирении авторы описывают увеличение частоты сердечных сокращений, зависящее от вводимого уровня дозы, с максимумом на 24-й неделе и последующим снижением до конца 48 недель. Такой профиль, с пиком и последующим спадом, соответствует тому, что наблюдается в этом классе, и указывает скорее на явление адаптации, чем на непрерывное нарастание.

Что касается аритмий, публикация фазы 2 сообщает об аритмических явлениях лёгкой или умеренной интенсивности с низкой частотой, которая явно не отличалась от плацебо, с одним задокументированным исключением: тяжёлое нежелательное явление в виде удлинения интервала QT у участника, который одновременно получал ондансетрон, противорвотное средство, известное удлинением QT. Авторы указывали, что этот сигнал будет предметом постоянного наблюдения при дальнейшей разработке. Речь идёт, таким образом, об открытом вопросе, а не об установленном или количественно оценённом риске: исследования фазы 2 не рассчитаны на выявление редких сердечных событий, и решить этот вопрос смогут только крупные исследования заболеваемости и смертности с длительным наблюдением.

Второй сигнал вне ЖКТ является кожным, и он более специфичен. Речь идёт о явлениях типа дизестезии или гиперестезии: аномальных ощущениях кожи, описываемых как повышенная чувствительность, покалывание, дискомфорт при прикосновении или контакте с одеждой, без видимых поражений. В исследовании фазы 2 при ожирении эти явления регистрировались в зависимости от вводимого уровня дозы, и авторы уточняют, что ни одно из них не было тяжёлым или серьёзным и ни одно не привело к прекращению приёма.

Исследование фазы 3 TRANSCEND-T2D-1 даёт более точные цифры для этого явления: дизестезия была зарегистрирована у 4,5 % участников группы 4 мг, 2,3 % группы 9 мг и 4,4 % группы 12 мг, против 0,0 % на плацебо. Разрыв с плацебо, таким образом, реален, но связь с уровнем дозы не монотонна, что ограничивает механистическую интерпретацию. Механизм на сегодняшний день не выяснен. В литературе обсуждается несколько гипотез, среди них влияние активации рецептора глюкагона на тонкие нервные волокна или следствие потери подкожной жировой ткани, но ни одна из них не доказана.

Что объединяет эти два сигнала: они выходят за классические рамки эффектов GLP-1 и связаны с ранее не встречавшимся фармакологическим профилем. Это как раз тот тип данных, который позволяет охарактеризовать многолетнее пострегистрационное наблюдение, а его здесь пока не существует.

Частота прекращения приёма из-за нежелательного явления часто оказывается самым показательным индикатором переносимости, потому что она объединяет и частоту, и интенсивность, и переносимость симптомов с точки зрения самого участника. Читать её, однако, следует с осторожностью: в клиническом исследовании участники получают сопровождение, тесное наблюдение и возможность корректировать темп повышения дозы, а вне исследования эквивалента этому нет.

В исследовании фазы 2 при ожирении прекращение приёма из-за нежелательного явления касалось от 6 % до 16 % участников в зависимости от группы ретатрутида, против 0 % участников на плацебо. Этот интервал широк, и его верхняя граница относится к группам с самыми высокими уровнями дозы. Чаще всего в качестве причин прекращения указывались именно явления со стороны ЖКТ: тошнота, рвота и диарея.

В исследовании фазы 3 TRANSCEND-T2D-1 прекращения из-за нежелательного явления были заметно ниже: от 2 % до 5 % в зависимости от группы, против 0 % на плацебо. В целом 490 участников из 537 (91 %) завершили период приёма исследуемого препарата, а 504 (94 %) завершили исследование. Разрыв с фазой 2 могут объяснять несколько факторов: другая популяция (диабет 2 типа, а не ожирение без диабета), более короткая длительность (40 недель против 48) и прежде всего схемы повышения дозы, переработанные с учётом опыта фазы 2. Поэтому это кажущееся улучшение не следует трактовать как свойство молекулы: это результат другого дизайна исследования.

Стоит отметить один методологический момент: в обоих исследованиях ни один участник на плацебо не прекратил приём из-за нежелательного явления. Это необычно, и это усиливает трактовку, согласно которой наблюдавшиеся прекращения действительно связаны с лечением, а не с контекстным эффектом.

Наконец, на сегодняшний день нет опубликованных данных о частоте прекращения в реальной практике по простой причине: медицински разрешённого применения ретатрутида не существует. Опыт, накопленный с семаглутидом и тирзепатидом, систематически показывает, что в обычной практике частота прекращения выше, чем в исследованиях, иногда вдвое и более, под влиянием стоимости, утомления от лечения и меньшего сопровождения.

Сравнение выглядит естественным, но методологически оно непростое. У приведённых ниже исследований различаются и популяция, и длительность, и способы сбора данных о нежелательных явлениях, и ни одно рандомизированное исследование, напрямую сравнивающее ретатрутид с семаглутидом, не опубликовано. Исследование прямого сравнения ретатрутида и тирзепатида зарегистрировано, но его результаты не опубликованы. Поэтому следующие цифры следует читать как порядки величин, а не как рейтинг.

По тошноте видимый разрыв впечатляет: 44,2 % участников, получавших семаглутид 2,4 мг в STEP 1 (против 17,4 % на плацебо), против 16,4 %, 26,5 % в группах ретатрутида в TRANSCEND-T2D-1 (против 3,7 % на плацебо). Было бы неосторожно заключить отсюда, что ретатрутид переносится лучше. STEP 1 проводилось в популяции без диабета с наблюдением 68 недель, и частота тошноты на плацебо там сама была очень высокой (17,4 % против 3,7 %), что указывает на существенно иные способы сбора данных или иную популяцию. В этом фармакологическом классе популяции с диабетом обычно сообщают о тошноте реже, чем популяции без диабета.

Более надёжное наблюдение касается структуры эффектов. Ретатрутид воспроизводит основную часть профиля со стороны ЖКТ, характерного для агонистов GLP-1, без появления новой категории явлений со стороны ЖКТ. Зато он добавляет два элемента, которые не выходят на первый план у семаглутида: увеличение частоты сердечных сокращений, зависящее от уровня дозы, и кожные дизестезии. Оба этих сигнала правдоподобно связаны с глюкагоновой составляющей, которой нет у семаглутида и тирзепатида.

Подробный разбор различий между двумя наиболее близкими молекулами смотрите в нашем сравнении ретатрутид против тирзепатида.

Помимо того, что исследования ретатрутида измерили напрямую, существует набор рисков, выявленных для молекул с активностью GLP-1 в целом. Поскольку у ретатрутида есть полноценная GLP-1 составляющая, осторожность требует считать эти риски потенциально применимыми, даже если у опубликованных исследований этой молекулы нет статистической мощности для их количественной оценки.

Среди этих рисков значится острый панкреатит. Анализ фармакоэпидемиологических баз данных, опубликованный в JAMA в 2023 году, сообщил о повышении риска серьёзных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом сравнения у людей, применявших агонисты GLP-1 для снижения веса: панкреатит, кишечная непроходимость и гастропарез. Методология исследований такого типа имеет признанные ограничения, в частности риск искажающих факторов, связанных с индексом массы тела, и последующие работы уточнили масштаб этой связи. Тем не менее сигнал обсуждается достаточно активно, чтобы оправдать клиническую настороженность.

Вторым классическим риском являются явления со стороны желчных путей. Быстрое снижение веса, независимо от способа, способствует образованию камней в желчном пузыре и холециститу. В STEP 1 явления, связанные с желчным пузырём, касались 2,6 % участников, получавших семаглутид, против 1,2 % на плацебо. Поскольку в опубликованных исследованиях ретатрутид даёт снижение веса большего масштаба, нет никаких физиологических оснований ожидать меньшего риска со стороны желчных путей, и этот вопрос потребует изучения в полных данных фазы 3.

Следует упомянуть ещё три классовых пункта настороженности. Риск остаточного содержимого желудка перед анестезией, из-за которого несколько анестезиологических обществ опубликовали отдельные рекомендации для пациентов, получающих инкретиномиметики. Гипогликемия, не проблемная при монотерапии, но реальная в сочетании с инсулином или препаратом сульфонилурея, по этой причине в TRANSCEND-T2D-1 набирали участников, получавших только диету и физическую активность, и тяжёлой гипогликемии там не зарегистрировано. Наконец, опухоли C-клеток щитовидной железы, наблюдавшиеся у грызунов при применении некоторых агонистов GLP-1, значимость которых для человека остаётся неустановленной, но которые фигурируют в предупреждениях разрешённых препаратов этого класса.

К этому нужно добавить риск, свойственный именно глюкагоновой составляющей и пока плохо охарактеризованный: активация рецептора глюкагона увеличивает выработку глюкозы в печени и теоретически может ухудшить гликемический контроль, если баланс между тремя видами активности не сохраняется. Опубликованные исследования этого эффекта не показывают, поскольку инкретиновая составляющая значительно доминирует, но вопрос остаётся открытым для более продолжительного воздействия или для отдельных подгрупп.

Сказать, что именно неизвестно, так же важно, как сообщить о том, что известно. Переносимость ретатрутида окружают четыре основные зоны неопределённости.

Отдалённая перспектива. Опубликованные исследования охватывают от 36 до 48 недель для фазы 2 и 40 недель для TRANSCEND-T2D-1. Объявления по фазе 3 при ожирении касаются более длительных сроков, но полные данные пока не опубликованы. Данных о воздействии на протяжении нескольких лет в рецензируемой литературе нет. А редкие нежелательные явления, кумулятивные эффекты и сердечно-сосудистые события проявляются только на таких горизонтах. Исследование TRIUMPH-Outcomes, спланированное для оценки сердечно-сосудистых и почечных событий, продолжается, и его результаты будут определяющими.

Состав потерянного веса. Значительное снижение веса никогда не касается исключительно жировой массы. Подысследование состава тела, проведённое в рамках исследования фазы 2 при диабете 2 типа и опубликованное в The Lancet Diabetes & Endocrinology в 2025 году, измерило эти изменения с помощью визуализации. Уместный вопрос не в том, входит ли в потерю часть мышечной массы, что неизбежно, а в том, является ли доля потерянной мышечной массы менее благоприятной, чем при снижении веса, достигнутом другим путём, и прежде всего в том, каковы отдалённые функциональные последствия для мышечной силы, плотности костей и риска хрупкости, особенно у пожилых людей. Эти функциональные последствия в опубликованных исследованиях не оценивались.

Неизученные популяции. Опубликованные исследования исключают, в частности, беременность и период кормления, детей и подростков, и включают мало людей очень пожилого возраста или с тяжёлой почечной либо печёночной недостаточностью. Влияние на фертильность и развитие у человека не задокументировано. Взаимодействие между замедлением опорожнения желудка и всасыванием препаратов с узким терапевтическим диапазоном остаётся малоизученной областью.

Прекращение приёма. То, что происходит после отмены, для этой молекулы охарактеризовано слабо. В случае семаглутида продление исследования STEP 1 задокументировало существенный возврат веса и возвращение кардиометаболических показателей к исходным значениям после отмены. Нет оснований полагать, что ретатрутид избежит этой динамики, однако конкретных данных не хватает.

Эта статья имеет информационное назначение. Любой вопрос, связанный с лечением ожирения или диабета, следует обсуждать с врачом, который только и может оценить индивидуальную ситуацию, противопоказания и взаимодействия.

Поскольку ретатрутид нигде не разрешён, получить его по рецепту невозможно. Развился онлайн-рынок, предлагающий флаконы с маркировкой «только для исследовательского применения» или «не предназначено для потребления человеком». Эта формулировка не является стилистической предосторожностью: она означает, что продукт не проходил ни одного из требований фармацевтического качества, которые применяются к препарату из клинических исследований. Возникающий из этого риск по своей природе отличается от описанного в предыдущих разделах и добавляется к нему.

Опубликованные данные по этому рынку вызывают беспокойство. Независимый химический анализ трёх продуктов, продававшихся в Австралии как ретатрутид, опубликованный в Drug and Alcohol Review в 2026 году, изучил флаконы, все с маркировкой 10 мг. Идентифицированная молекула действительно соответствовала ретатрутиду, а измеренная молекулярная масса совпала с ожидаемой. Зато измеренное количество составляло от 5,13 мг (то есть 51,3 % от этикетки) до 16,5 мг (165,0 %) и 19,0 мг (190,0 %). Иначе говоря, от флакона к флакону реальное содержание колебалось примерно от половины до почти двойного объёма заявленного. Анализ также обнаружил свинец в количестве 0,7 мг/кг, выше практического предела количественного определения, при отсутствии определяемых количеств арсена, кадмия, хрома, никеля и ртути.

Работы, проведённые на параллельном рынке семаглутида, указывают в том же направлении и выглядят ещё жёстче. Исследование по надзору за рынком с контрольными закупками, опубликованное в Journal of Medical Internet Research в 2024 году, обнаружило содержание пептида от 7,7 % до 14,4 % у продуктов, заявленных с чистотой около 99 %, содержание активного вещества, превышающее этикетку на 29 %, 39 % у других образцов, и определяемый эндотоксин во всех проанализированных образцах. Авторы отнесли все закупленные флаконы к продуктам, вероятно, низкого качества или фальсифицированным. Анализ, опубликованный в Annals of Pharmacotherapy, кроме того подчеркнул, что такие продукты продаются без материалов и информации, необходимых для стерильного обращения, и прежде всего без какого-либо специалиста, который проверил бы взаимодействия или обеспечил наблюдение.

Практические последствия прямые. Содержание, вдвое превышающее заявленное, механически превращает предполагаемо низкий уровень дозы в гораздо более высокую экспозицию с соответствующим профилем нежелательных явлений: тяжёлая тошнота и рвота, обезвоживание. Содержание, уменьшенное вдвое, делает любую интерпретацию невозможной. Введённый бактериальный эндотоксин вызывает лихорадочную реакцию, не зависящую от пептида. Ни один из этих сценариев не представлен в опубликованных частотах клинических исследований, которые были получены с препаратом фармацевтического качества и контролируемым содержанием у отобранных участников под медицинским наблюдением.

Если вы изучаете аналитические документы, предоставленные продавцом, наше руководство по чтению сертификата анализа объясняет, что такой документ может и чего не может доказать, в частности разницу между хроматографической чистотой и реальным содержанием во флаконе, и почему сертификат, не привязанный к полученной партии, не имеет доказательной силы. Вопросы приобретения и законности, которые различаются в зависимости от юрисдикции, рассматриваются отдельно в нашей статье о покупке ретатрутида. Ретатрутид является экспериментальным соединением, не одобренным для применения у человека. Его использование вне клинического исследования не регулируется никакими рамками качества или безопасности, а его правовой статус различается по странам.