Retatrutide 与副作用：已发表的临床试验显示了什么

Retatrutide（研发代号 LY3437943）是礼来公司的一种试验性多肽，可同时激活三种参与代谢调节的受体：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体、GLP-1 受体和胰高血糖素受体。这种三重活性使它有别于 semaglutide（单一 GLP-1 激动剂）和 tirzepatide（GIP / GLP-1 双重激动剂），这也正是其耐受性特征值得详细审视的原因：加入胰高血糖素这一成分，可能改变心率、肝脏代谢和能量消耗。

首先要明确一点，因为它决定了后面的一切：截至本文发布之日，retatrutide 未在任何国家获得授权。因此既没有官方说明书，也没有产品特性概要，更没有按照常规发生率分类（十分常见、常见、不常见）编制的法定不良反应清单。礼来公司表示正在完成其药学质量申报资料，并计划于 2027 年第一季度向美国食品药品监督管理局提交申请。因此，今天关于耐受性所能说的一切，全部来自临床试验。

目前可获得的同行评议发表文献如下。针对肥胖的 2 期试验于 2023 年发表于《New England Journal of Medicine》：338 名成人，治疗时间最长 48 周，设有 1 mg、4 mg、8 mg 和 12 mg 组以及两种不同的起始方案。针对 2 型糖尿病的 2 期试验同年发表于《The Lancet》：281 名成人，36 周，除安慰剂外还设有阳性对照（dulaglutide 1.5 mg）。一项针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的 2a 期子试验于 2024 年发表于《Nature Medicine》。最后，首个完整发表的 3 期试验是 TRANSCEND-T2D-1，于 2026 年 6 月发表于《The Lancet》：537 名 2 型糖尿病成人，40 周，设 4 mg、9 mg、12 mg 和安慰剂组。

针对肥胖的 3 期研究项目名为 TRIUMPH，包含四项试验、超过 5 800 名受试者。其方案和设计依据已发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》，但 TRIUMPH-1、TRIUMPH-3 和 TRIUMPH-4 的结果目前仅以新闻稿和学术会议报告的形式公布。这些新闻稿描述的最常见不良反应相同（恶心、腹泻、便秘、呕吐、食欲下降），但未公布详细的发生率表格。因此本文以已发表的数据为依据，并在信息来自尚未经同行评议的公告时予以明确说明。

如果你想全面了解这一分子、它的作用机制及其研发进程，我们的Retatrutide 完整指南涵盖了这些方面。关于试验中所观察到效应的时间进程，另见结果时间线。本文仅供信息与教育参考，不构成医疗建议，也不能替代咨询专业医疗人员。

在所有已发表的试验中，无一例外，retatrutide 最常报告的不良反应都是胃肠道反应。始终出现的四项是恶心、腹泻、呕吐和便秘。此外，根据试验不同还会以不同频率出现食欲下降（这在一定程度上属于所追求的作用机制，而非严格意义上的不良反应）、腹痛、消化不良和嗳气。

发表文献用三个特征来描述这些事件。第一，它们与所达到的剂量水平相关：发生率随给药量增加而升高。第二，它们多数为轻度至中度：针对肥胖的 2 期试验作者将其描述为一过性、且多为轻至中度，也就是说在绝大多数情况下不需要重大的医疗干预。第三，它们在时间上较为集中，主要出现在逐步加量期间，而非维持阶段。

为了说明这些反应的总体分量：在针对肥胖的 2 期试验中，retatrutide 各组按组别有 73% 至 94% 的受试者报告了至少一项不良反应，而安慰剂组为 70%。安慰剂组 70% 这个数字值得强调：在一项为期 48 周的试验中，绝大多数受试者都会报告某种事件，即便没有活性分子。真正能说明归因关系的是各组之间的差异，而不是原始数字本身。

针对肥胖的 2 期试验作者指出了一个重要细节：在最终维持剂量水平相同的情况下，起始剂量水平较高（4 mg 起始）的受试者比起始较低（2 mg 起始）的受试者消化道事件发生率更高。换句话说，加量速度会独立于最终剂量水平影响耐受性。这是一项试验中观察到的结果，而不是一项建议：给药方案的设计完全属于医生在适用监管框架内的职责。

这一消化道表现在该药理类别中并不新鲜，与已获批准的 GLP-1 激动剂所观察到的情况高度重合，我们在关于 GLP-1 副作用的文章以及 GLP-1 指南中有详细说明。

下表列出 TRANSCEND-T2D-1 所发表的发生率，该 3 期试验于 2026 年 6 月发表于《The Lancet》。这是目前同行评议期刊中可获得的最详细、最新的来源。该试验随机纳入 537 名仅靠饮食和运动血糖控制不佳的 2 型糖尿病成人，治疗 40 周。表中的毫克数值指的是试验分组，仅作为阅读发生率的参照：它们绝不构成对任何特定个体适宜剂量的提示。

从这张表可以看出两点。首先，与剂量水平的关系存在，但并非完全线性：恶心稳定上升（16.4%、19.5%、26.5%），而腹泻在中间组达到峰值（26.3%），呕吐在各组之间变化不大。其次，消化道事件与安慰剂的差距非常明显，按症状不同相差 4 至 8 倍，这使得将其归因于该分子难以被质疑。

对于针对肥胖的 2 期试验（338 名受试者，最长 48 周），正文中的耐受性数据是以各组之间的区间形式报告的，而非逐个症状列出。该发表文献确立的内容如下：

在针对 2 型糖尿病的 2 期试验中，作者得出结论认为所观察到的耐受性特征总体上与 GLP-1 受体激动剂及 GIP / GLP-1 双重激动剂一致，胃肠道事件同样是最常见的。该试验设有阳性对照，这在方法学上很有价值：它使得可以在同一人群中、用同样的数据收集方法，把 retatrutide 与同类中已获批准的分子进行定位比较。

恶心和呕吐集中出现在逐步加量阶段、随后减轻，这是 retatrutide 试验以及整个肠促胰素类药物试验中最稳健的发现之一。有三种机制可以解释这种时间分布。

第一种是中枢性的。GLP-1 受体表达于脑干中参与呕吐反射的区域，尤其是最后区和孤束核，这些结构位于血脑屏障之外，因此可以被循环中的多肽直接触及。对这些环路的新刺激会引发恶心和呕吐；而持续刺激会使反应逐步适应。正是这种相对脱敏解释了数周之后观察到的症状减轻。

第二种是外周性的。GLP-1 受体的激活会减慢胃排空。胃内容物停留时间更长，从而产生提早的饱腹感、胀满感，有时还有反流或嗳气。同样，随着反复暴露，对胃排空的影响也会部分减弱，这一现象在长效 GLP-1 激动剂中已有记载。

第三种是药代动力学方面的。每一次剂量水平上调都会使血浆暴露量升向一个新的平台，考虑到该分子较长的半衰期，需要经过若干次给药才能达到。因此神经系统在每一级台阶都要重新适应，这也解释了为什么症状往往在每次加量后短暂复现，而不是在第一次之后就彻底消失。

正是这一逻辑让针对肥胖的 2 期试验的观察结果变得有意义：在最终剂量水平相同的情况下，较低的起始剂量（2 mg）伴随的消化道事件少于较高的起始剂量（4 mg）。加量的坡度，而不仅仅是终点，决定了耐受性的一部分。这一信息是描述性的，来自一项研究方案，并不构成可供复制的方案。复溶和单位换算的问题属于完全不同的范畴，我们在Retatrutide 复溶工具中单独讨论。

心率升高是肠促胰素类药物中最常被报告的非消化道效应，而加入胰高血糖素成分使这一指标对 retatrutide 而言尤其值得关注。在针对肥胖的 2 期试验中，作者描述了心率随所给剂量水平升高而增加，在第 24 周达到最高值，随后下降，直至 48 周结束。这种先升后降的表现与该类别中所观察到的情况一致，提示这是一种适应现象，而不是持续的漂移。

关于心律失常，2 期发表文献报告了轻度至中度的心律失常事件，发生率低，与安慰剂相比没有明显差异，但有一个有记录的例外：一名受试者发生了 QT 间期延长的重度不良事件，该受试者同时在使用昂丹司琼，这是一种已知会延长 QT 间期的止吐药。作者指出，这一信号将在后续研发中持续跟踪。因此这是一个尚未解决的问题，而不是一项已确立或已量化的风险：2 期试验的样本量不足以检出罕见的心脏事件，只有大规模、随访时间更长的发病率与死亡率试验才能给出结论。

第二个非消化道信号出现在皮肤方面，而且更具特异性。它属于感觉异常或感觉过敏类事件：皮肤的异常感觉，被描述为敏感度增加、刺痛、触碰或衣物接触时的不适，且无可见皮损。在针对肥胖的 2 期试验中，这些事件的报告与所给剂量水平相关，作者明确指出没有一例是重度或严重的，也没有一例导致停药。

3 期试验 TRANSCEND-T2D-1 为这一现象提供了更精确的数字：感觉异常的报告率为 4 mg 组 4.5%、9 mg 组 2.3%、12 mg 组 4.4%，而安慰剂组为 0.0%。因此与安慰剂的差距是真实的，但与剂量水平的关系并非单调递增，这限制了机制层面的解释。目前其机制尚未阐明。文献中提出了若干假说，包括胰高血糖素受体激活对小口径神经纤维的影响，或皮下脂肪组织丢失的后果，但都尚未得到证实。

这两个信号的共同之处在于：它们超出了 GLP-1 效应的经典范围，且与一种前所未有的药理学特征相关。这恰恰是需要数年上市后监测才能刻画清楚的数据类型，而这里目前还不存在。

因不良反应停药的比例往往是最能说明问题的耐受性指标，因为它同时体现了症状的发生率、强度以及从受试者角度看的可忍受程度。不过要谨慎解读：在临床试验中，受试者能得到陪伴支持、密切随访以及调整加量节奏的机会，这些在试验之外并无对应。

在针对肥胖的 2 期试验中，因不良反应停药的比例按 retatrutide 组别不同为 6% 至 16%，而安慰剂组为 0%。这个区间很宽，其上限对应剂量水平最高的组别。最常被提及的停药原因正是消化道反应：恶心、呕吐和腹泻。

在 3 期试验 TRANSCEND-T2D-1 中，因不良反应停药的比例明显更低：各组 2% 至 5%，安慰剂组为 0%。总体而言，537 名受试者中有 490 名（91%）完成了研究药物的治疗期，504 名（94%）完成了整项研究。与 2 期的差距可能有多个原因：人群不同（2 型糖尿病而非不伴糖尿病的肥胖）、疗程更短（40 周对比 48 周），尤其是根据 2 期经验修订了加量方案。因此这种表面上的改善不应被理解为该分子的属性，而是不同试验设计的结果。

有一个方法学要点值得指出：在这两项试验中，安慰剂组均无受试者因不良反应停药。这并不常见，也进一步支持了这样的解读：所观察到的停药确实可归因于治疗，而非环境因素。

最后，目前尚不存在任何关于真实世界停药率的已发表数据，原因很简单：retatrutide 没有获批的医疗用途。semaglutide 和 tirzepatide 的既有经验一贯显示，日常实践中的停药率高于试验中的比例，有时高出一倍甚至更多，原因包括费用、倦怠感以及支持随访较少。

这种比较很自然，但在方法学上并不简单。下面引用的试验人群不同、疗程不同、不良事件的收集方式也不同，而且尚无直接比较 retatrutide 与 semaglutide 的随机试验发表。一项直接比较 retatrutide 与 tirzepatide 的试验已登记，但结果尚未发表。因此以下数字只应作为数量级来阅读，而不是一份排名。

在恶心方面，表面差距十分显著：STEP 1 中接受 semaglutide 2.4 mg 的受试者有 44.2%（安慰剂组 17.4%）报告恶心，而 TRANSCEND-T2D-1 的 retatrutide 各组为 16.4% 至 26.5%（安慰剂组 3.7%）。据此断定 retatrutide 耐受性更好是不谨慎的。STEP 1 针对的是不伴糖尿病的人群，随访 68 周，其安慰剂组的恶心发生率本身就很高（17.4% 对比 3.7%），这提示其数据收集方式或人群存在明显差异。在这一药理类别中，糖尿病人群报告的恶心通常少于非糖尿病人群。

一个更稳健的观察涉及效应的结构。Retatrutide 重现了 GLP-1 激动剂消化道特征的绝大部分，没有出现新的消化道反应类别。但它增加了两项在 semaglutide 中并不突出的内容：随剂量水平升高的心率增加和皮肤感觉异常。这两个信号很可能与胰高血糖素成分有关，而 semaglutide 和 tirzepatide 并不具备这一成分。

如需详细了解这两种最接近的分子之间的差异，请参见我们的对比文章Retatrutide 与 tirzepatide 对比。

除了 retatrutide 试验直接测量到的内容之外，还有一系列针对具有 GLP-1 活性分子的已识别风险。由于 retatrutide 具备完整的 GLP-1 成分，谨慎起见应将这些风险视为可能适用，即便关于该分子的已发表试验并不具备量化这些风险所需的统计效能。

急性胰腺炎属于此类风险之一。2023 年发表于《JAMA》的一项药物流行病学数据库分析报告称，在为减重而使用 GLP-1 激动剂的人群中，与对照相比严重胃肠道事件风险升高：胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫。这类研究的方法学存在公认的局限，尤其是与体重指数相关的混杂因素风险，后续研究也对关联的强度提出了修正。不过该信号仍有足够的讨论价值，足以支持临床上的警惕。

胆道事件是第二类经典风险。快速的体重下降，无论通过何种方式实现，都会促进胆结石形成和胆囊炎。在 STEP 1 中，与胆囊相关的事件发生于 2.6% 的 semaglutide 组受试者，安慰剂组为 1.2%。由于 retatrutide 在已发表的试验中产生的体重下降幅度更大，没有任何生理学理由预期其胆道风险会更低，这一问题需要在完整的 3 期数据中加以审视。

还有另外三个类别层面的注意点值得提及。麻醉前胃内容物残留的风险，这促使多个麻醉学会为使用肠促胰素类药物的患者发布了专门建议。低血糖，单药使用时并不成问题，但与胰岛素或磺脲类药物联用时确实存在，这也是 TRANSCEND-T2D-1 只招募仅接受饮食和运动治疗的受试者、且未报告任何严重低血糖的原因。最后是在啮齿动物中使用某些 GLP-1 激动剂观察到的甲状腺 C 细胞肿瘤，其对人类的相关性仍未确立，但已列入该类别已获批产品的警示信息中。

还需补充一项胰高血糖素成分特有、且尚未充分刻画的风险：胰高血糖素受体激活会增加肝脏葡萄糖生成，理论上若三种活性之间的平衡未能维持，可能会损害血糖控制。已发表的试验并未显示这一效应，因为肠促胰素成分占明显主导，但在更长的暴露时间或特定亚人群中，这个问题仍未有定论。

说明哪些内容尚不清楚，与报告已知内容同样重要。Retatrutide 的耐受性周围存在四个主要的不确定领域。

长期影响。已发表的试验中，2 期覆盖 36 至 48 周，TRANSCEND-T2D-1 为 40 周。针对肥胖的 3 期公告涉及更长的疗程，但完整数据尚未发表。同行评议文献中没有任何多年暴露的数据。而罕见不良反应、累积效应和心血管事件只有在这样的时间跨度上才会显现。旨在评估心血管和肾脏事件的 TRIUMPH-Outcomes 试验正在进行中，其结果将具有决定性意义。

体重下降的构成。大幅度的体重下降从来不会只涉及脂肪组织。在针对 2 型糖尿病的 2 期试验中开展的一项身体成分子研究于 2025 年发表于《The Lancet Diabetes & Endocrinology》，通过影像学测量了这些变化。相关的问题并不在于减少的部分中是否包含瘦体重（这不可避免），而在于所减少的瘦体重比例是否比通过其他方式实现的体重下降更为不利，尤其在于其对肌肉力量、骨密度和衰弱风险的长期功能性后果，特别是在老年人群中。这些功能性后果在已发表的试验中并未得到评估。

未被研究的人群。已发表的试验尤其排除了妊娠和哺乳期女性、儿童和青少年，且高龄人群或伴有严重肾功能或肝功能不全者纳入很少。对人类生育力和发育的影响没有文献记录。胃排空减慢与治疗窗狭窄药物吸收之间的相互作用，仍是一个探索甚少的领域。

停药之后。对这一分子而言，停药后会发生什么仍缺乏刻画。就 semaglutide 而言，STEP 1 的延伸研究记录到停药后体重明显回升，心血管代谢指标向基线值回归。没有理由认为 retatrutide 会摆脱这一规律，但缺乏针对它的具体数据。

本文以提供信息为目的。任何与肥胖或糖尿病治疗相关的问题都应与医生讨论，只有医生才能评估个体情况、禁忌证和相互作用。

由于 retatrutide 在任何地方都未获批准，它无法通过处方获得。一个在线市场由此发展起来，出售标注“仅供科研使用”或“不供人类食用”的小瓶产品。这种表述并不是一种措辞上的谨慎：它意味着该产品未经过任何适用于试验用产品的药学质量要求。由此产生的风险与前面各节所述的风险性质不同，而且是叠加在其之上的。

关于这个市场的已发表数据令人担忧。2026 年发表于《Drug and Alcohol Review》的一项独立化学分析检测了在澳大利亚作为 retatrutide 出售的三种产品，所有小瓶均标注 10 mg。所鉴定的分子确实与 retatrutide 相符，实测分子量与预期一致。然而，实测含量分别为 5.13 mg（即标签值的 51.3%）、16.5 mg（165.0%）和 19.0 mg（190.0%）。换言之，不同小瓶之间的实际含量在标示值的约一半到接近两倍之间波动。该分析还检出浓度为 0.7 mg/kg 的铅，超过实际定量限，未检出可定量的砷、镉、铬、镍或汞。

针对 semaglutide 平行市场开展的研究结论一致，而且更为严峻。2024 年发表于《Journal of Medical Internet Research》的一项带试买的市场监测研究发现，标称纯度约 99% 的产品其多肽含量仅为 7.7% 至 14.4%，另一些样品的活性成分含量超出标签值 29% 至 39%，并且所分析的全部样品中均可检出内毒素。作者将所购买的全部小瓶归类为很可能为劣质或伪造产品。此外，《Annals of Pharmacotherapy》发表的一项分析还强调，这些产品在出售时既不附带无菌操作所需的器材和信息，更没有任何专业人员来核查相互作用或提供随访。

实际后果是直接的。含量达到标示值两倍，会机械地把一个本以为较低的剂量水平变成高得多的暴露量，并带来相应的不良反应表现：严重的恶心呕吐、脱水。含量减半则使任何解读都无从谈起。注射含细菌内毒素的制剂会引起与多肽本身无关的发热反应。这些情形在已发表的临床试验发生率中都没有体现，那些数据是在药学质量、含量受控的产品上，在经过筛选并接受医学随访的受试者中获得的。

如果你在查看卖方提供的分析文件，我们的分析证书解读指南说明了这类文件能证明什么、不能证明什么，尤其是色谱纯度与每瓶实际含量之间的区别，以及为什么一份与所收到批次无关联的证书不具备证明力。采购和合法性问题因司法辖区而异，我们在关于购买 retatrutide 的文章中单独讨论。Retatrutide 是一种未获批准用于人体的试验性化合物。在临床试验之外使用它不受任何质量或安全框架的约束，其法律地位因国家而异。