Tesamorelina

Tesamorelina to syntetyczny, stabilizowany analog ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH, ang. growth hormone-releasing hormone). Cząsteczka składa się z pełnej, 44-aminokwasowej sekwencji naturalnego GHRH, do której na N-końcu przyłączono resztę trans-3-heksenoilową. Ta pozornie drobna modyfikacja chemiczna ma konkretny cel: chroni peptyd przed szybkim rozkładem przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP-4), enzym, który w ciągu kilku minut inaktywuje natywny GHRH w krążeniu. Efektem jest cząsteczka o masie 5135.90 g/mol i wzorze C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S, wystarczająco trwała, by uzyskać przewidywalny efekt farmakologiczny po jednym wstrzyknięciu podskórnym na dobę.

Preparat opracowała kanadyjska firma Theratechnologies pod kodem rozwojowym TH9507. W listopadzie 2010 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała go pod nazwą handlową Egrifta. Jest to szczegół, który warto podkreślić, ponieważ odróżnia tesamorelinę od praktycznie wszystkich pozostałych peptydów z rodziny stymulatorów hormonu wzrostu: to jedyny analog GHRH, który przeszedł pełną ścieżkę rejestracyjną z badaniami fazy 3 i uzyskał aprobatę FDA. Dla porównania, CJC-1295 i Ipamorelin pozostają substancjami wyłącznie badawczymi.

Zarejestrowane wskazanie jest jednak bardzo wąskie i często błędnie przedstawiane w materiałach marketingowych. Egrifta jest zatwierdzona do redukcji nadmiaru tłuszczu trzewnego w jamie brzusznej u dorosłych zakażonych HIV z lipodystrofią. Lipodystrofia związana z HIV to zespół metaboliczny, w którym u części pacjentów leczonych terapią antyretrowirusową dochodzi do nieproporcjonalnego gromadzenia tłuszczu trzewnego (VAT, ang. visceral adipose tissue) przy jednoczesnej utracie tkanki tłuszczowej podskórnej na kończynach i twarzy. Tłuszcz trzewny jest metabolicznie aktywny i wiąże się z insulinoopornością, dyslipidemią oraz podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, dlatego jego redukcja miała sens kliniczny jako punkt końcowy badań rejestracyjnych.

Warto od razu zaznaczyć, czym tesamorelina nie jest. Nie jest hormonem wzrostu ani sterydem anabolicznym. Nie jest zarejestrowana jako lek odchudzający dla populacji ogólnej, nie jest zarejestrowana do stosowania w sporcie ani w medycynie anti-aging, i nie ma rejestracji jako produkt leczniczy w Unii Europejskiej. Każde inne zastosowanie niż wskazanie w lipodystrofii związanej z HIV należy traktować jako użycie poza charakterystyką produktu, o niepewnym profilu korzyści i ryzyka.

Zastrzeżenie: ten materiał ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej. Nie zawiera i nie może zawierać zaleceń dawkowania. Decyzje dotyczące jakiegokolwiek leczenia należy podejmować wyłącznie z lekarzem prowadzącym.

Tesamorelina działa jako agonista receptora GHRH (GHRHR) zlokalizowanego na komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Pobudzenie tego receptora, sprzężonego z białkiem G, uruchamia szlak cyklicznego AMP i kinazy białkowej A, co prowadzi zarówno do uwolnienia zmagazynowanego hormonu wzrostu (GH), jak i do zwiększenia jego syntezy. Innymi słowy, tesamorelina nie dostarcza hormonu wzrostu z zewnątrz, lecz zwiększa jego wytwarzanie przez własną przysadkę pacjenta.

To rozróżnienie ma istotne konsekwencje fizjologiczne. Wydzielanie GH u zdrowego człowieka jest pulsacyjne: występuje kilka wyraźnych wyrzutów na dobę, głównie w nocy, przedzielonych okresami niskich stężeń. Egzogenny hormon wzrostu podawany w iniekcji zaburza ten wzorzec i tworzy sztucznie utrzymujące się stężenia. Tesamorelina, jako czynnik uwalniający działający wyżej w osi podwzgórzowo-przysadkowej, zachowuje pulsacyjność i pozostawia nietknięte mechanizmy ujemnego sprzężenia zwrotnego, w tym hamowanie przez somatostatynę i przez samo IGF-1. Teoretycznie ogranicza to ryzyko nadmiernej ekspozycji na GH, choć nie eliminuje go całkowicie.

Uwolniony GH działa dwutorowo. Bezpośrednio pobudza lipolizę w adipocytach poprzez aktywację lipazy hormonozależnej i zmniejsza aktywność lipazy lipoproteinowej, co przesuwa bilans w kierunku uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Pośrednio, poprzez stymulację wątrobowej produkcji IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1), wpływa na procesy anaboliczne w mięśniach, kościach i tkance łącznej. Wzrost IGF-1 jest przewidywalnym biomarkerem odpowiedzi na tesamorelinę i jednocześnie jednym z parametrów wymagających monitorowania, ponieważ nadmierne wartości wiążą się z teoretycznym ryzykiem proliferacyjnym.

Szczególnie interesująca jest względna selektywność efektu wobec tkanki tłuszczowej trzewnej. Adipocyty trzewne mają wyższą gęstość receptorów dla GH i są bardziej wrażliwe lipolitycznie niż adipocyty podskórne, co tłumaczy, dlaczego w badaniach obrazowych tomografią komputerową obserwowano istotną redukcję VAT przy znacznie mniejszym wpływie na tkankę tłuszczową podskórną. Z perspektywy pacjenta z lipodystrofią HIV jest to cecha pożądana, ponieważ problemem klinicznym jest właśnie nadmiar tłuszczu trzewnego, a nie jego niedobór w tkance podskórnej.

Profil farmakokinetyczny jest krótki. Według informacji o produkcie Egrifta, po podaniu podskórnym średni końcowy okres półtrwania wynosi około 26 minut u zdrowych ochotników i około 38 minut u pacjentów zakażonych HIV, a maksymalne stężenie osiągane jest w ciągu kilkunastu minut. Biodostępność po podaniu podskórnym jest niska (poniżej 5 procent), co jest typowe dla dużych peptydów. Krótki czas ekspozycji jest celowy: naśladuje fizjologiczny impuls GHRH, zamiast utrzymywać stałą stymulację przysadki.

Tesamorelina należy do nielicznych peptydów, w przypadku których można mówić o rzetelnych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą na kilkuset uczestnikach. Poniżej przedstawiono najważniejsze publikacje wraz z tym, co faktycznie wykazały, oraz z ich ograniczeniami.

Tłuszcz trzewny: badanie fazy 3 (Falutz i wsp., New England Journal of Medicine, 2007). W wieloośrodkowym badaniu z udziałem 412 pacjentów zakażonych HIV z nagromadzeniem tłuszczu brzusznego uczestnicy otrzymywali tesamorelinę lub placebo podskórnie raz na dobę przez 26 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana powierzchni tłuszczu trzewnego oceniana tomografią komputerową na poziomie kręgu L4-L5. W grupie aktywnej VAT zmniejszył się o około 15 procent, podczas gdy w grupie placebo odnotowano niewielki wzrost. Poprawiły się także parametry lipidowe, w tym trójglicerydy i stosunek cholesterolu całkowitego do frakcji HDL. Stężenie IGF-1 wzrosło zgodnie z oczekiwaniem. Co ważne, nie zaobserwowano istotnego pogorszenia kontroli glikemii w tym horyzoncie czasowym, choć autorzy zwrócili uwagę na konieczność dalszej obserwacji.

Trwałość efektu i odwracalność (Falutz i wsp., JAIDS, 2010). Analiza zbiorcza dwóch badań fazy 3 wraz z 26-tygodniowym przedłużeniem, czyli łącznie 52 tygodniami obserwacji, dostarczyła kluczowej informacji praktycznej: korzyść utrzymuje się tylko tak długo, jak długo podawany jest lek. U pacjentów, którzy po pierwszych 26 tygodniach zostali przełączeni z tesamoreliny na placebo, tłuszcz trzewny powrócił w kierunku wartości wyjściowych. To oznacza, że tesamorelina nie zmienia trwale biologii tkanki tłuszczowej, lecz utrzymuje stan zależny od ciągłej ekspozycji na lek. Ten sam artykuł potwierdził, że profil bezpieczeństwa w dłuższej perspektywie pozostawał zgodny z obserwacjami z fazy podstawowej.

Stłuszczenie wątroby (Stanley i wsp., JAMA, 2014 oraz Lancet HIV, 2019). W randomizowanym badaniu opublikowanym w JAMA tesamorelina zmniejszała nie tylko tłuszcz trzewny, ale również zawartość tłuszczu w wątrobie mierzoną spektroskopią rezonansu magnetycznego u pacjentów z HIV i nagromadzeniem tłuszczu brzusznego. Późniejsze badanie opublikowane w Lancet HIV w 2019 roku, zaprojektowane specjalnie dla populacji z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby w przebiegu HIV, wykazało istotną redukcję frakcji tłuszczowej wątroby oraz mniejszą progresję włóknienia w porównaniu z placebo w ciągu 12 miesięcy. Jest to obecnie najbardziej obiecujący kierunek badawczy poza pierwotnym wskazaniem, ale nadal dotyczy wyłącznie populacji zakażonej HIV i nie przełożył się na rozszerzenie rejestracji.

Funkcje poznawcze (Baker i wsp., Archives of Neurology, 2012). W 20-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem osób starszych, zarówno zdrowych, jak i z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI), podawanie tesamoreliny wiązało się z poprawą w testach funkcji wykonawczych i pamięci werbalnej. Autorzy powiązali efekt ze wzrostem IGF-1 oraz zmianami stężeń neuroprzekaźników w płynie mózgowo-rdzeniowym. Jest to pojedyncze badanie o niewielkiej liczebności, krótkim czasie trwania i pośrednich punktach końcowych. Nie stanowi ono dowodu na skuteczność tesamoreliny w profilaktyce czy leczeniu chorób otępiennych i nie doprowadziło do żadnej rejestracji w tym obszarze.

Podsumowując hierarchię dowodów: redukcja tłuszczu trzewnego u pacjentów z lipodystrofią HIV jest dobrze udokumentowana i stanowi podstawę rejestracji. Wpływ na stłuszczenie wątroby w tej samej populacji ma solidne wsparcie z dwóch niezależnych badań. Efekt poznawczy jest wstępny i wymaga replikacji. Wszystko poza tym należy do sfery hipotez.

Peptydy wpływające na oś hormonu wzrostu bywają wrzucane do jednego worka, tymczasem różnią się one mechanizmem, trwałością w organizmie i, co najważniejsze, jakością dowodów u ludzi. Dwie główne klasy to analogi GHRH (działające na receptor GHRH w przysadce) oraz sekretagogi greliny, czyli GHRP (działające na receptor GHS-R). Tesamorelina, CJC-1295 i Sermorelina należą do pierwszej grupy, natomiast Ipamorelin do drugiej.

Kluczowa różnica nie leży w samym mechanizmie, lecz w tym, co zostało faktycznie zmierzone. Tesamorelina jest jedynym peptydem z tej grupy, dla którego wykazano zmianę klinicznie istotnego parametru anatomicznego (objętość tłuszczu trzewnego w tomografii komputerowej), a nie jedynie przejściowy wzrost stężenia hormonu we krwi. Podniesienie stężenia GH jest stosunkowo łatwe do osiągnięcia; wykazanie, że przekłada się to na wymierną zmianę składu ciała lub na twardy punkt końcowy, jest znacznie trudniejsze i tylko tesamorelina przeszła tę próbę.

Druga różnica dotyczy kontekstu populacyjnego. Wszystkie duże badania tesamoreliny prowadzono u osób z lipodystrofią w przebiegu HIV, czyli w populacji o specyficznych zaburzeniach osi GH i szczególnym fenotypie tkanki tłuszczowej. Ekstrapolacja tych wyników na zdrowego dorosłego chcącego zredukować tkankę tłuszczową jest z metodologicznego punktu widzenia nieuprawniona. Jeśli interesuje Państwa szerszy przegląd substancji badanych pod kątem redukcji tkanki tłuszczowej, warto zestawić te dane z opracowaniem peptydy a redukcja tkanki tłuszczowej oraz z profilem semaglutydu, który działa zupełnie innym mechanizmem i ma rejestrację w otyłości.

Poza wskazaniem zarejestrowanym przez FDA tesamorelina bywa wymieniana w kontekście redukcji tkanki tłuszczowej u osób bez HIV, poprawy składu ciała, jakości snu, gęstości mineralnej kości oraz wspomagania regeneracji. Uczciwa ocena wymaga oddzielenia tego, co zostało zbadane, od tego, co jedynie wynika z rozumowania mechanistycznego.

Co ma jakiekolwiek wsparcie danymi. Istnieją niewielkie badania nad analogami GHRH u osób otyłych bez HIV z obniżonym wydzielaniem hormonu wzrostu, w których obserwowano umiarkowaną redukcję tłuszczu trzewnego i wzrost IGF-1. Są to badania o małej liczebności, krótkim czasie trwania i z pośrednimi punktami końcowymi. Osobno, opisane wcześniej badanie Baker i wsp. z 2012 roku objęło także zdrowych starszych dorosłych, u których obserwowano poprawę w testach funkcji wykonawczych. Te dane wskazują kierunki dalszych badań, nie stanowią natomiast podstawy do stosowania klinicznego.

Czego nie wykazano. Nie ma badań pokazujących, że tesamorelina powoduje istotny przyrost beztłuszczowej masy ciała lub siły u zdrowych osób trenujących. Nie ma badań nad jej wpływem na wyniki sportowe. Nie ma badań długoterminowych (wieloletnich) nad bezpieczeństwem stosowania u osób bez HIV. Nie ma danych pozwalających ocenić, czy przewlekłe podwyższenie IGF-1 u osoby zdrowej niesie ryzyko onkologiczne, i właśnie ta niewiadoma jest najpoważniejszym argumentem przeciwko rekreacyjnemu użyciu. Nie istnieją także badania porównujące tesamorelinę z innymi strategiami redukcji tłuszczu trzewnego, takimi jak deficyt energetyczny, trening aerobowy czy leki inkretynowe, których skuteczność w populacji ogólnej jest znacznie lepiej udokumentowana.

Kontekst regulacyjny obrotu. Znaczna część tesamoreliny dostępnej poza systemem ochrony zdrowia pochodzi od dostawców odczynników badawczych. Produkty te nie są wytwarzane zgodnie z wymogami GMP dla leków, nie podlegają nadzorowi farmaceutycznemu, a ich tożsamość, czystość i zawartość zanieczyszczeń nie są gwarantowane. Dodatkowo tesamorelina, jako czynnik uwalniający hormon wzrostu, znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w kategorii S2 (hormony peptydowe i czynniki wzrostu), i to zarówno w zawodach, jak i poza nimi.

Wniosek praktyczny jest prosty: tesamorelina jest lekiem na receptę o wąskim, dobrze zdefiniowanym wskazaniu. Jej stosowanie poza tym wskazaniem nie ma dziś oparcia w dowodach o odpowiedniej jakości. Każdą taką decyzję należy omówić z lekarzem, który zna pełną historię medyczną pacjenta, a nie podejmować samodzielnie na podstawie materiałów internetowych, w tym niniejszego artykułu.

Profil bezpieczeństwa tesamoreliny jest lepiej poznany niż w przypadku większości peptydów, ponieważ opiera się na danych z kontrolowanych badań fazy 3 oraz na obowiązkowym nadzorze po rejestracji. Zdecydowana większość zgłaszanych zdarzeń wynika albo z miejscowej reakcji na iniekcję, albo z fizjologicznych konsekwencji podwyższonego stężenia hormonu wzrostu.

Najczęściej raportowane działania niepożądane:

• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: rumień, świąd, ból, obrzęk, pokrzywka, krwiak. Jest to najczęstsza kategoria zdarzeń i najczęstsza przyczyna przerwania terapii.
• Bóle stawów (artralgie) i bóle mięśni, sztywność stawów, ból kończyn.
• Obrzęki obwodowe wynikające z retencji sodu i wody, typowe dla podwyższonego GH.
• Parestezje, drętwienie oraz objawy sugerujące zespół cieśni nadgarstka.
• Nudności, wymioty, ból brzucha, wysypka, kołatanie serca.
• Zaburzenia gospodarki węglowodanowej: hormon wzrostu działa antagonistycznie wobec insuliny, dlatego może dojść do wzrostu glikemii, pogorszenia kontroli cukrzycy lub ujawnienia stanu przedcukrzycowego.
• Reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje o charakterze uogólnionym; tesamorelina może indukować powstawanie przeciwciał przeciwko tesamorelinie.

Monitorowanie. W informacji o produkcie zaleca się kontrolę stężenia IGF-1 oraz parametrów gospodarki węglowodanowej (glikemia na czczo, HbA1c) w trakcie leczenia. Utrzymujące się wartości IGF-1 powyżej zakresu referencyjnego dla wieku i płci wymagają ponownej oceny zasadności terapii. Nadzór laboratoryjny jest jednym z powodów, dla których stosowanie tej substancji poza opieką lekarską jest nieodpowiedzialne: bez pomiaru IGF-1 i glikemii pacjent nie ma żadnej informacji zwrotnej o tym, czy ekspozycja mieści się w bezpiecznym zakresie.

Przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności. Tesamorelina jest przeciwwskazana u osób z aktywną chorobą nowotworową, ponieważ oś GH/IGF-1 ma potencjał proliferacyjny, a także przy uszkodzeniu osi podwzgórzowo-przysadkowej spowodowanym guzem, zabiegiem operacyjnym, napromienianiem głowy lub urazem. Nie należy jej stosować w ciąży (redukcja tkanki tłuszczowej nie przynosi korzyści ciężarnej, a dane dotyczące bezpieczeństwa płodu są niewystarczające) oraz przy nadwrażliwości na tesamorelinę lub mannitol. Ostrożności wymagają pacjenci z cukrzycą, retinopatią cukrzycową, chorobami nowotworowymi w wywiadzie oraz osoby przyjmujące leki metabolizowane z udziałem CYP3A4, ponieważ hormon wzrostu może modyfikować aktywność tego izoenzymu.

Należy też pamiętać o efekcie, który nie jest działaniem niepożądanym, lecz cechą farmakologiczną: odstawienie leku prowadzi do powrotu tłuszczu trzewnego. Pacjent rozważający terapię powinien rozumieć, że mówimy o leczeniu przewlekłym, a nie o kuracji o trwałym efekcie.

Tesamorelina jest dostarczana jako liofilizat, czyli biały proszek uzyskany przez suszenie sublimacyjne, wraz z rozpuszczalnikiem. Peptydy o tej wielkości są niestabilne w roztworze wodnym, dlatego postać liofilizowana pozwala zachować trwałość przez cały okres przechowywania, a rekonstytucję wykonuje się bezpośrednio przed użyciem. Poniżej opisano ogólne zasady postępowania z liofilizowanymi peptydami; nie są to instrukcje dawkowania i nie zastępują ulotki producenta ani zaleceń lekarza lub farmaceuty.

Ogólne zasady dobrej praktyki przy rekonstytucji:

• Rozpuszczalnik podaje się powoli, kierując strumień na wewnętrzną ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na proszek. Peptydy są wrażliwe na siły ścinające.
• Fiolkę delikatnie obraca się w dłoniach aż do całkowitego rozpuszczenia. Wstrząsanie powoduje pienienie i może prowadzić do denaturacji oraz agregacji peptydu.
• Roztwór po rekonstytucji powinien być klarowny i bezbarwny. Zmętnienie, przebarwienie lub widoczne cząstki oznaczają, że produktu nie wolno użyć.
• Zachowuje się zasady aseptyki: dezynfekcja korka fiolki, jednorazowa igła i strzykawka, brak kontaktu igły z powierzchniami niesterylnymi.
• Nieotwarte fiolki z liofilizatem przechowuje się zgodnie z zaleceniem producenta, chroniąc przed światłem. Po rekonstytucji okres przydatności jest krótki i ściśle określony w ulotce, dlatego zawsze należy kierować się dokumentacją konkretnego produktu, a nie ogólnymi poradnikami.

Praktyczne aspekty przeliczania stężeń i objętości opisaliśmy szczegółowo w przewodniku rekonstytucja peptydów w 5 krokach. Do samych obliczeń stężenia można wykorzystać narzędzie kalkulator rekonstytucji tesamoreliny, które przelicza objętość rozpuszczalnika na stężenie w fiolce. Kalkulator jest narzędziem arytmetycznym: nie sugeruje, nie rekomenduje i nie weryfikuje żadnej dawki, a wprowadzane wartości muszą pochodzić z ulotki produktu lub od lekarza prowadzącego.

Świadomie nie podajemy w tym artykule żadnych dawek, schematów ani protokołów. Tesamorelina jest lekiem wydawanym z przepisu lekarza, a jej dawkowanie zależy od wskazania, masy ciała, chorób współistniejących, przyjmowanych leków i wyników badań laboratoryjnych. Jedynym właściwym źródłem informacji o dawkowaniu jest charakterystyka produktu leczniczego oraz lekarz, który zna historię medyczną pacjenta i może monitorować IGF-1 oraz glikemię.

Status prawny tesamoreliny różni się istotnie w zależności od jurysdykcji i jest częstym źródłem nieporozumień.

Stany Zjednoczone. Egrifta jest zarejestrowanym produktem leczniczym wydawanym wyłącznie na receptę, we wskazaniu redukcji nadmiaru tłuszczu trzewnego u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV. Zakup i posiadanie bez recepty nie są legalne. Substancje sprzedawane jako odczynniki badawcze z etykietą informującą, że produkt nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi, nie podlegają nadzorowi farmaceutycznemu, a ich wprowadzanie do obrotu z przeznaczeniem do użytku ludzkiego było wielokrotnie przedmiotem pism ostrzegawczych FDA.

Unia Europejska i Polska. Tesamorelina nie jest obecnie dostępna jako zarejestrowany produkt leczniczy w Unii Europejskiej, co oznacza, że nie można jej przepisać jako standardowego leku refundowanego ani kupić w aptece. Import docelowy na potrzeby konkretnego pacjenta jest procedurą regulowaną i wymaga wniosku lekarza. Sprzedaż substancji jako odczynnika badawczego nie uprawnia do jej podawania ludziom, a nabywca nie ma żadnej gwarancji jakości farmaceutycznej.

Sport zawodowy i amatorski. Tesamorelina jest zakazana przez Światową Agencję Antydopingową w kategorii S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje przez cały czas, nie tylko w okresie zawodów. Dla sportowców objętych przepisami antydopingowymi oznacza to ryzyko dyskwalifikacji niezależnie od intencji stosowania.

Koszt. Świadomie nie podajemy tu żadnych kwot. Cena leku oryginalnego zależy od kraju, systemu refundacji, programu wsparcia pacjenta i negocjacji płatnika, a ceny produktów oferowanych przez dostawców odczynników badawczych zmieniają się często i różnią się między sobą wielokrotnie. Podanie liczby bez tego kontekstu wprowadzałoby w błąd. Aktualne informacje o kosztach leku należy uzyskać w aptece, u płatnika lub bezpośrednio u producenta. Warto natomiast wiedzieć, że różnica cenowa między lekiem farmaceutycznym a materiałem badawczym odzwierciedla przede wszystkim koszty kontroli jakości, sterylności, walidacji procesu i nadzoru nad bezpieczeństwem, czyli dokładnie te elementy, których brak stanowi realne ryzyko dla użytkownika.

Zastrzeżenie medyczne: treść tego artykułu ma charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy ani zalecenia terapeutycznego i nie zastępuje konsultacji z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia. Przed rozważeniem jakiejkolwiek interwencji należy skonsultować się z lekarzem. Status prawny substancji różni się w zależności od kraju i może się zmieniać.