Exenatida

A exenatida é um peptídeo sintético de 39 aminoácidos que reproduz integralmente a sequência da exendina-4, uma molécula de origem animal. A sua sequência é HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS, com a extremidade C-terminal amidada, uma fórmula molecular C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S e uma massa molecular de aproximadamente 4 187 g/mol.

Do ponto de vista farmacológico, trata-se de um agonista do recetor do GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1). Partilha cerca de metade da sua sequência com o GLP-1 humano, o suficiente para se ligar e ativar o mesmo recetor, mas com diferenças estruturais decisivas que lhe conferem uma duração de ação muito superior à da hormona natural.

Esta distinção é importante para compreender o lugar da exenatida na história da farmacologia. Não se trata de uma cópia do GLP-1 humano, nem de um análogo obtido por engenharia a partir dele, como acontece com o liraglutido ou o semaglutido. É uma molécula que já existia na natureza e que, por coincidência evolutiva, se revelou um ativador potente e resistente de um recetor humano.

A exenatida foi comercializada sob duas marcas principais: Byetta, de administração subcutânea duas vezes ao dia, e Bydureon, uma formulação de liberação prolongada de administração semanal. Ambas foram indicadas para o controlo glicémico na diabetes tipo 2, nunca como medicamento primariamente destinado à perda de peso, ao contrário do que aconteceu mais tarde com outros membros da classe.

Para um enquadramento mais amplo desta família de moléculas, consulte o nosso guia sobre o GLP-1 e o panorama dos agonistas GLP-1.

A história começa com a investigação sobre as secreções do monstro de Gila (Heloderma suspectum), um lagarto venenoso do sudoeste da América do Norte. Em 1992, John Eng e colaboradores publicaram no Journal of Biological Chemistry o isolamento e a caracterização da exendina-4 a partir do veneno deste animal, descrevendo-a como um análogo da exendina-3 e documentando a existência de um recetor de exendina em ácinos pancreáticos dispersos de cobaia.

O interesse científico inicial não era, portanto, a diabetes. Era compreender por que motivo um componente do veneno estimulava de forma tão marcada a atividade pancreática exócrina. Só posteriormente se percebeu que a exendina-4 atuava com elevada potência no recetor do GLP-1 das células beta produtoras de insulina.

O ponto crucial foi perceber que a exendina-4 possui, na posição 2 da sua cadeia, um aminoácido diferente do GLP-1 humano. O GLP-1 natural é rapidamente degradado pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), o que limita a sua semivida circulante a poucos minutos e o torna inutilizável como medicamento na sua forma nativa. A exendina-4 é substancialmente mais resistente a essa clivagem enzimática.

Esta resistência transformou um problema farmacocinético aparentemente insolúvel numa oportunidade terapêutica. A natureza havia já resolvido, por via evolutiva, o obstáculo que travava o desenvolvimento de terapias baseadas nas incretinas. A exenatida é a reprodução sintética dessa solução, produzida por síntese química e não por extração animal.

Vale a pena sublinhar um ponto que é frequentemente deformado em divulgação popular: a exenatida não é "saliva de lagarto" nem contém qualquer material de origem animal. É um peptídeo sintetizado em laboratório cuja sequência foi descoberta no estudo de um animal.

A exenatida liga-se ao recetor do GLP-1, um recetor acoplado a proteínas G expresso nas células beta pancreáticas, no estômago, no sistema nervoso central e noutros tecidos. A sua ativação desencadeia a produção de AMP cíclico e uma cascata intracelular que amplifica a resposta da célula beta à glicose.

O efeito mais característico é a secreção de insulina dependente da glicose. A exenatida não força a libertação de insulina de forma indiscriminada: potencia a resposta insulínica quando a glicemia está elevada e esse estímulo atenua-se à medida que a glicemia normaliza. É esta dependência da glicose que explica por que motivo, em monoterapia, os agonistas GLP-1 têm um risco intrínseco de hipoglicemia relativamente baixo comparado com as sulfonilureias ou a insulina.

Paralelamente, documentam-se vários outros mecanismos na literatura desta classe farmacológica:

• Supressão da secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas em situação de hiperglicemia, reduzindo a produção hepática de glicose.
• Atraso do esvaziamento gástrico, que suaviza as excursões glicémicas após as refeições e contribui para a sensação de enchimento.
• Ação em centros hipotalâmicos de regulação do apetite, associada à redução da ingestão calórica e a uma perda de peso modesta.

A diferença entre as duas formulações comercializadas era puramente farmacocinética e não farmacodinâmica. A formulação de ação curta produzia picos de concentração associados a um efeito pronunciado sobre o esvaziamento gástrico e a glicemia pós-prandial. A formulação de liberação prolongada, que encapsulava o peptídeo em microesferas de polímero biodegradável, mantinha concentrações relativamente estáveis ao longo da semana, com maior impacto na glicemia em jejum.

Todos os mecanismos aqui descritos resultam de investigação farmacológica e de ensaios clínicos conduzidos em contexto médico supervisionado. Nada neste artigo constitui orientação posológica ou protocolo de utilização.

A exenatida ocupa um lugar fundador: foi o primeiro agonista do recetor GLP-1 autorizado para uso humano. O Byetta, de administração subcutânea duas vezes ao dia, recebeu aprovação da FDA em 2005, inaugurando toda uma classe terapêutica que hoje domina o tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade.

Seguiram-se as formulações de liberação prolongada. O Bydureon, de administração semanal, foi aprovado pela FDA em 2012, e uma apresentação posterior em autoinjetor, o Bydureon BCise, obteve aprovação em 2017. Esta progressão, de duas injeções diárias para uma injeção semanal, antecipou a trajetória que toda a classe seguiria.

O desfecho comercial foi, no entanto, um declínio progressivo. A AstraZeneca descontinuou a comercialização das formulações de exenatida, e em 9 de março de 2026 o Federal Register publicou o aviso de retirada de aprovação de um conjunto de pedidos de novo medicamento que incluía o Bydureon (NDA 022200) e o Bydureon BCise (NDA 209210). A retirada tornou-se efetiva em 8 de abril de 2026.

É essencial compreender o fundamento jurídico desta retirada. Não decorreu de qualquer preocupação de segurança nem de uma reavaliação desfavorável da eficácia. Decorreu de um pedido formal do titular da autorização, que informou a agência de que os produtos já não eram comercializados. Trata-se de um procedimento administrativo de rotina aplicado a medicamentos retirados do mercado por decisão empresarial.

A consequência prática é que a exenatida deixou de estar disponível como medicamento prescrito nos mercados onde era comercializada. A molécula continua a ser objeto de investigação académica, mas o seu estatuto atual é o de um fármaco descontinuado, e não de uma opção terapêutica acessível.

O programa de desenvolvimento clínico da exenatida organizou-se em torno de dois grandes conjuntos de ensaios: o programa AMIGO, que sustentou a aprovação da formulação de duas vezes ao dia, e o programa DURATION, dedicado à formulação semanal de liberação prolongada.

O ensaio mais citado deste segundo programa é o DURATION-1, publicado por Drucker e colaboradores no The Lancet em 2008. Tratou-se de um estudo aleatorizado, aberto e de não inferioridade que comparou diretamente as duas formulações ao longo de 30 semanas. Os resultados favoreceram a administração semanal: a redução da HbA1c foi de 1,9% contra 1,5% na formulação duas vezes ao dia (IC 95% da diferença: -0,54% a -0,12%; p=0,0023).

A proporção de participantes que alcançou o alvo de HbA1c igual ou inferior a 7,0% foi igualmente superior com a administração semanal, 77% contra 61% dos participantes avaliáveis (p=0,0039). Os autores concluíram que a formulação semanal produzia melhorias do controlo glicémico significativamente maiores, sem risco acrescido de hipoglicemia e com reduções de peso semelhantes.

Este resultado foi importante por duas razões. Confirmou que a comodidade posológica não implicava sacrificar eficácia, e estabeleceu o paradigma da administração semanal que o semaglutido e o tirzepatido viriam a adotar. A tabela seguinte resume os dados do DURATION-1 a 30 semanas:

Importa notar o que estes ensaios não avaliaram. Foram concebidos para medir controlo glicémico em pessoas com diabetes tipo 2 diagnosticada, não perda de peso em pessoas sem diabetes. A redução ponderal observada era real mas modesta, um efeito secundário benéfico e não o objetivo primário.

O EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) é o maior ensaio conduzido com a exenatida e um dos maiores de toda a classe. Foi publicado por Holman e colaboradores no New England Journal of Medicine em 2017 e concebido para responder a uma pergunta exigida pelos reguladores após as controvérsias sobre a segurança cardiovascular dos antidiabéticos.

O desenho aleatorizou 14 752 participantes com diabetes tipo 2, com ou sem doença cardiovascular prévia, para receber exenatida de liberação prolongada 2 mg por semana (n=7 356) ou placebo semanal (n=7 396), em acréscimo aos cuidados habituais. Cerca de 73% da população tinha doença cardiovascular estabelecida no início do estudo.

O resultado primário combinado, que agregava morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal, ocorreu em 11,4% do grupo exenatida contra 12,2% do grupo placebo. O hazard ratio foi de 0,91 (IC 95% 0,83 a 1,00) com um valor de p=0,06 para a superioridade.

A leitura correta deste resultado exige precisão. A exenatida cumpriu o critério de não inferioridade em termos de segurança, ou seja, demonstrou que não aumentava o risco cardiovascular. Não cumpriu, porém, o critério de superioridade em termos de eficácia: a incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores não diferiu de forma estatisticamente significativa entre os grupos.

Este desfecho marcou uma divergência dentro da classe. Vários outros agonistas GLP-1 demonstraram benefício cardiovascular inequívoco nos respetivos ensaios dedicados, enquanto a exenatida ficou no limiar da significância sem o atravessar. A diferença contribuiu para que as recomendações clínicas passassem a privilegiar as moléculas com benefício cardiovascular comprovado.

A hipótese neuroprotetora dos agonistas GLP-1 gerou uma das linhas de investigação mais acompanhadas da neurologia recente. O racional biológico apoiava-se na expressão de recetores GLP-1 em neurónios dopaminérgicos e em dados pré-clínicos sugestivos de efeitos sobre a inflamação e a função mitocondrial.

Em 2017, Athauda e colaboradores publicaram no The Lancet um ensaio de fase 2 monocêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo. Foram incluídos 62 participantes com doença de Parkinson moderada, aleatorizados para exenatida 2 mg por semana (n=32) ou placebo (n=30) durante 48 semanas, seguidas de 12 semanas de eliminação do fármaco. O grupo exenatida apresentou uma vantagem de 3,5 pontos na subescala motora MDS-UPDRS parte III em estado sem medicação, medida 12 semanas após a cessação do tratamento.

Esse resultado foi notável porque a vantagem persistia depois da suspensão do fármaco, um padrão compatível com modificação da doença e não com simples alívio sintomático. Gerou considerável expectativa e justificou o avanço para fase 3.

O ensaio Exenatide-PD3, publicado por Vijiaratnam e colaboradores no The Lancet em 2025, foi concebido para confirmar esse sinal. Incluiu 194 participantes em seis hospitais do Reino Unido ao longo de 96 semanas. O resultado foi claramente negativo: às 96 semanas, as pontuações MDS-UPDRS parte III sem medicação agravaram-se 5,7 pontos (DP 11,2) no grupo exenatida e 4,5 pontos (DP 11,4) no grupo placebo, com um coeficiente ajustado para o efeito da exenatida de 0,92 (IC 95% -1,56 a 3,39; p=0,47). Os autores concluíram que a exenatida era segura e bem tolerada, mas que não havia evidência que a sustentasse como tratamento modificador da doença de Parkinson.

Existe um elemento adicional que qualquer leitura honesta deste dossiê deve incluir. Em junho de 2026, o The Lancet publicou uma Declaração de Preocupação (Expression of Concern) sobre o artigo do Exenatide-PD3, após ter sido informado de conclusões de uma inspeção regulamentar num dos centros participantes, o King's College Hospital NHS Foundation Trust. A revista indicou que aguardava o resultado da investigação e a avaliação do eventual impacto nos dados e nas conclusões publicadas. À data deste artigo, o estudo não foi corrigido nem retratado, e a declaração não aponta para qualquer resultado positivo oculto. A integridade dos dados encontra-se, ainda assim, formalmente sob revisão, o que recomenda prudência adicional na interpretação.

A conclusão razoável no estado atual do conhecimento é que a exenatida não demonstrou eficácia modificadora da doença na doença de Parkinson em fase 3, e que o enquadramento metodológico desse próprio ensaio está sob escrutínio.

O perfil de tolerabilidade da exenatida é, no essencial, o perfil da classe dos agonistas GLP-1, com algumas particularidades ligadas às suas formulações. Os efeitos mais frequentes são gastrointestinais: náusea, vómito e diarreia. A náusea foi a reação adversa relatada com maior frequência nos programas clínicos e manifestou-se de forma dependente da dose.

As reações no local de injeção foram um aspeto distintivo da formulação de liberação prolongada. Nos ensaios do autoinjetor, o nódulo no local de injeção foi a reação adversa mais frequentemente notificada, afetando 10,5% dos participantes numa população de 526 pessoas. Estes nódulos eram tipicamente pequenos, de 1 a 2 cm, duros, móveis e da cor da pele, reabsorvendo-se em algumas semanas sem deixar cicatriz. A causa está na matriz polimérica de microesferas que assegurava a liberação lenta do peptídeo.

A questão da pancreatite aguda foi objeto de vigilância intensa em toda a classe. Uma análise agrupada de 35 ensaios clínicos, publicada em Diabetes Therapy em 2019, reuniu 10 058 participantes, dos quais 5 596 receberam exenatida e 4 462 integraram grupos sem exenatida, com durações entre 4 e 234 semanas. As taxas de incidência ajustadas à exposição foram baixas e semelhantes entre grupos: 0,1195 eventos por 100 doentes-ano com exenatida contra 0,1276 por 100 doentes-ano sem exenatida. Os autores não encontraram evidência de associação entre a exenatida e a pancreatite.

Outros elementos de segurança constavam da informação aprovada do medicamento, incluindo advertências relativas a tumores de células C da tiroide observados em roedores com as formulações de liberação prolongada, precauções em caso de doença renal e cautela na associação com fármacos que aumentam o risco de hipoglicemia, como as sulfonilureias e a insulina.

Para uma análise transversal dos efeitos adversos desta família de moléculas, consulte o nosso artigo dedicado aos efeitos secundários dos agonistas GLP-1. Esta informação é apresentada com finalidade educativa. Qualquer decisão relativa a terapêuticas desta classe deve ser tomada com um profissional de saúde qualificado, que avaliará o contexto clínico individual.

A resposta mais útil a esta pergunta não vem de comparações indiretas, mas de um ensaio de comparação direta. O SUSTAIN 3, publicado por Ahmann e colaboradores em Diabetes Care em 2018, foi um estudo aleatorizado e aberto de 56 semanas que confrontou o semaglutido 1,0 mg semanal com a exenatida de liberação prolongada 2,0 mg semanal em pessoas com diabetes tipo 2.

Os resultados foram favoráveis ao semaglutido em ambos os desfechos principais. A partir de uma HbA1c média inicial de 8,3% (67,7 mmol/mol), a redução foi de 1,5% com semaglutido e de 0,9% com exenatida de liberação prolongada. A proporção de participantes que atingiu HbA1c inferior a 7,0% foi de 67% com semaglutido contra 40% com exenatida. Quanto ao peso, a partir de um valor médio inicial de 95,8 kg, a redução foi de 5,6 kg com semaglutido e de 1,9 kg com exenatida.

Estes dados explicam em boa medida o destino comercial da exenatida. Uma molécula pioneira foi superada, em comparação direta e no seu próprio terreno, por um agonista GLP-1 de geração posterior. O tirzepatido, que atua simultaneamente nos recetores GIP e GLP-1 e não apenas no recetor GLP-1, acentuou ainda mais essa distância em termos de eficácia metabólica.

Convém, porém, não confundir obsolescência comercial com irrelevância científica. A exenatida demonstrou que a classe era viável, validou o recetor GLP-1 como alvo terapêutico em seres humanos e estabeleceu o paradigma da administração semanal. Sem ela, é improvável que o semaglutido ou o tirzepatido existissem na forma que hoje conhecemos.

Para aprofundar as moléculas que a sucederam, consulte os nossos guias sobre o semaglutido e o tirzepatido, bem como a comparação entre Ozempic e Saxenda.