VIP

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP, от англ. vasoactive intestinal peptide) представляет собой нейропептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Его история началась в 1970 году, когда Сами Саид и Виктор Мутт выделили из тонкой кишки свиньи вещество, обладавшее выраженным сосудорасширяющим действием. В публикации в журнале Science авторы описали полипептид с системной вазодилатацией, снижением артериального давления, увеличением сердечного выброса, стимуляцией дыхания и гипергликемией, подчеркнув, что он химически отличается от кининов, субстанции P, глюкагона и секретина.

Название оказалось исторически обусловленным и сегодня слегка вводит в заблуждение. Кишечник был лишь той тканью, из которой пептид удалось выделить первым. Последующие работы показали, что VIP широко распределён по организму: он присутствует в центральной и периферической нервной системе, в энтеральных нервных сплетениях, в лёгких, в сердечно-сосудистой системе, в мочеполовом тракте и в клетках иммунной системы.

С биохимической точки зрения VIP относится к суперсемейству секретина и глюкагона. Он имеет заметное структурное сходство с секретином (27 аминокислот) и глюкагоном (29 аминокислот), а ближайшим его родственником считается PACAP (гипофизарный аденилатциклаза-активирующий полипептид). Это родство имеет практические последствия, поскольку оба пептида конкурируют за одни и те же рецепторы.

У человека VIP кодируется геном VIP, расположенным на хромосоме 6. Зрелый пептид образуется из более крупного предшественника (препро-VIP), из которого также вырезается родственный пептид PHM-27. В организме VIP функционирует одновременно как нейротрансмиттер, как нейромодулятор и как местный гормон, что отличает его от классических эндокринных пептидов с одной мишенью.

Важно сразу обозначить рамки: несмотря на более чем пятьдесят лет исследований, перевод знаний о физиологии VIP в одобренные лекарственные препараты оказался крайне трудным. Причины этого разбираются ниже.

Человеческий VIP имеет последовательность His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn с амидированным C-концом. Молекулярная формула синтетической формы обычно указывается как C₁₄₇H₂₃₈N₄₄O₄₂S при молекулярной массе около 3326 Да. Последовательность высоко консервативна: у человека, свиньи, крысы и овцы она идентична, что указывает на древнюю и важную биологическую функцию.

Пептид реализует свои эффекты через рецепторы, связанные с G-белком, из класса B. Согласно обзору IUPHAR под редакцией Хармара и соавторов, VIP и PACAP действуют через три рецептора: PAC1, VPAC1 и VPAC2. Рецептор PAC1 избирателен к PACAP, тогда как VPAC1 и VPAC2 связывают и VIP, и PACAP с высокой аффинностью. Именно поэтому фармакологическое разделение эффектов этих двух нейропептидов остаётся технически сложной задачей.

Активация VPAC1 и VPAC2 приводит прежде всего к стимуляции аденилатциклазы и росту внутриклеточного цAMP с последующей активацией протеинкиназы A. Дополнительно задействуются сигнальные пути с участием фосфолипазы C и протеинкиназы C. Распределение рецепторов отличается: VPAC1 преобладает в лёгких, печени, кишечнике и на T-лимфоцитах, тогда как VPAC2 более выражен в гладкой мускулатуре сосудов, в супрахиазматическом ядре гипоталамуса и в ряде периферических тканей.

Ключевое фармакокинетическое ограничение VIP состоит в его крайне короткой жизни в кровотоке. По данным литературы, период полувыведения нативного пептида в плазме измеряется примерно одной или двумя минутами: он быстро расщепляется пептидазами и выводится почками. Лёгкие дополнительно захватывают и инактивируют значительную часть пептида при однократном прохождении крови.

Это объясняет, почему исследовательские программы сосредоточились на модифицированных аналогах, ингаляционных и липосомальных формах, а также на комбинациях с ингибиторами нейтральной эндопептидазы. Нативный VIP, введённый системно, попросту не успевает оказать устойчивое действие.

Самая узнаваемая функция VIP, давшая ему название, это вазодилатация. Пептид расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки, снижая системное и лёгочное сосудистое сопротивление. В лёгочном круге кровообращения этот эффект изучался особенно внимательно, поскольку дефицит VIP в сыворотке и лёгочной ткани был описан у пациентов с идиопатической лёгочной артериальной гипертензией.

В пищеварительном тракте VIP выступает одним из главных тормозных нейротрансмиттеров энтеральной нервной системы. Он расслабляет гладкие мышцы, участвует в работе нисходящего тормозного рефлекса при перистальтике, расслабляет сфинктеры и стимулирует секрецию воды и электролитов эпителием кишечника. Он также усиливает кровоток в слизистой оболочке. Для читателей, которых интересует более широкий контекст пептидной регуляции пищеварения, полезен обзор пептидов и здоровья кишечника.

В дыхательной системе VIP расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и расширяет лёгочные сосуды. Он входит в состав неадренергической нехолинергической тормозной иннервации дыхательных путей. Именно это сочетание бронходилатации, лёгочной вазодилатации и противовоспалительного действия долгое время привлекало внимание исследователей в области астмы, ХОБЛ и острого респираторного дистресс-синдрома.

Менее известны, но хорошо документированы роли VIP в мочеполовой системе, где он участвует в расслаблении гладкой мускулатуры и в механизмах эрекции, а также в экзокринной секреции, включая слёзные и слюнные железы. В костной ткани и в суставах описано участие VIP в модуляции локального воспаления.

Наконец, VIP выполняет трофические и нейропротективные функции в развивающейся нервной системе. У мышей с направленной мутацией гена VIP описаны нарушения моторики кишечника, что подтверждает физиологическую значимость пептида, выходящую за рамки острого сосудистого эффекта.

Супрахиазматическое ядро гипоталамуса (СХЯ) служит главным водителем циркадных ритмов у млекопитающих. Каждый его нейрон содержит автономные молекулярные часы, однако согласованный суточный ритм возникает только тогда, когда эти клетки синхронизируются между собой. VIP оказался одной из ключевых молекул такой синхронизации.

В работе Атона, Колуэлла, Хармара, Вашека и Херцога, опубликованной в Nature Neuroscience в 2005 году, исследовались мыши с выключенным геном VIP и мыши без рецептора VPAC2. У таких животных при содержании в постоянной темноте наблюдались множественные циркадные периоды, а в условиях скелетного фотопериода возникали два отдельных эпизода активности в сутки. На клеточном уровне утрата VIP или VPAC2 отменяла циркадный ритм электрической активности примерно у половины нейронов СХЯ и нарушала синхронность между оставшимися ритмичными клетками.

Авторы сделали вывод, что VIP координирует суточные ритмы, одновременно синхронизируя небольшую популяцию истинно пейсмейкерных нейронов и поддерживая ритмичность у более крупной группы клеток. Это одна из наиболее убедительно воспроизведённых функций пептида в нейробиологии.

Важно правильно интерпретировать эти данные. Они получены на генетически модифицированных животных и описывают физиологическую роль эндогенного пептида. Из них не следует, что введение VIP извне улучшает сон или корректирует нарушения циркадного ритма у человека. Прямых клинических исследований, демонстрирующих такой эффект, в настоящее время нет.

Тем не менее система VIP и VPAC2 остаётся активной мишенью фундаментальных исследований хронобиологии, в том числе при изучении последствий сменной работы, десинхроноза и возрастного ослабления циркадной амплитуды.

Иммуномодулирующее действие VIP описано в обширной экспериментальной литературе. Пептид секретируется не только нервными окончаниями, иннервирующими лимфоидные органы, но и самими активированными T-лимфоцитами, что позволяет говорить о нём как о локальном медиаторе иммунного ответа. Делгадо и Ганеа в обзоре в журнале Amino Acids характеризуют VIP как нейропептид с плейотропными иммунными функциями.

На уровне врождённого иммунитета VIP преимущественно снижает выработку провоспалительных медиаторов макрофагами, включая TNF-альфа, IL-6 и IL-12, и одновременно поддерживает продукцию противовоспалительного IL-10. На уровне адаптивного иммунитета он смещает баланс в сторону Th2-ответа и способствует формированию толерогенных дендритных клеток и регуляторных T-лимфоцитов.

Эти механизмы объясняют интерес к VIP как к потенциальной мишени при аутоиммунных и воспалительных состояниях. В экспериментальных моделях коллаген-индуцированного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и септического шока введение VIP уменьшало тяжесть процесса. Читателям, интересующимся этим направлением шире, может быть полезен материал о пептидах и воспалении.

Здесь необходима строгая оговорка. Подавляющее большинство этих данных получено на клеточных культурах и грызунах. Перенос результатов доклинических моделей воспаления на человека исторически даёт высокий процент неудач, и VIP не является исключением. Ни по одному аутоиммунному или воспалительному показанию VIP или его аналоги не получили регистрации.

Кроме того, иммуносупрессивный профиль действия сам по себе не является безусловным преимуществом. Снижение продукции провоспалительных цитокинов теоретически может ухудшать противоинфекционную и противоопухолевую защиту, и этот аспект при системном применении VIP у человека изучен недостаточно.

Авиптадил представляет собой синтетическую форму человеческого VIP. Это единственная версия пептида, прошедшая формальные клинические исследования, поэтому именно по ней доступны наиболее качественные данные.

Первым направлением стала лёгочная гипертензия. Петков и соавторы в 2003 году опубликовали в Journal of Clinical Investigation работу, в которой у пациентов с первичной лёгочной гипертензией был обнаружен дефицит VIP в сыворотке и лёгочной ткани. В открытом исследовании с участием восьми пациентов введение пептида сопровождалось снижением среднего давления в лёгочной артерии, ростом сердечного выброса и повышением насыщения смешанной венозной крови кислородом. Это небольшое неконтролируемое исследование, и его результаты не были подтверждены в последующих крупных рандомизированных испытаниях. Авиптадил не одобрен для лечения лёгочной гипертензии ни в США, ни в Европейском союзе.

Вторым и наиболее заметным направлением стал COVID-19. Биологическое обоснование выглядело привлекательным: альвеолоциты II типа несут рецепторы VPAC и одновременно являются мишенью SARS-CoV-2. В исследовании Юсефа и соавторов, опубликованном в Critical Care Medicine в 2022 году, 196 пациентов с критической дыхательной недостаточностью при COVID-19 в десяти американских больницах получали внутривенный авиптадил или плацебо. Первичная конечная точка (выживание без дыхательной недостаточности к 60-му дню) не достигла статистической значимости.

Решающим оказалось исследование TESICO в рамках программы ACTIV-3b, опубликованное в Lancet Respiratory Medicine в 2023 году. Это рандомизированное плацебо-контролируемое испытание внутривенного авиптадила при гипоксемической дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, дало отрицательный результат, что было отражено и в сопроводительном редакционном комментарии журнала. Авиптадил не получил одобрения FDA по этому показанию.

Третье направление касается эректильной дисфункции. Комбинация VIP с фентоламина мезилатом для внутрикавернозного введения изучалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Sandhu и соавторы, International Journal of Impotence Research, 1999) у пациентов с преимущественно непсихогенной эректильной дисфункцией. Эта комбинация зарегистрирована в ряде европейских стран, но не является системным препаратом VIP и применяется строго по назначению врача. Другие пептидные подходы к сексуальной функции рассматриваются в руководстве по PT-141, который действует через совершенно иной, меланокортиновый механизм.

Этот раздел описывает результаты исследований и не является рекомендацией к применению. Никакие дозировки и схемы здесь намеренно не приводятся.

Отдельного и осторожного разговора заслуживает использование интраназального VIP в так называемом протоколе CIRS (chronic inflammatory response syndrome, синдром хронического воспалительного ответа), разработанном американским врачом Ричардом Шумейкером. Концепция CIRS описывает стойкое воспалительное состояние, которое, по мнению её автора, развивается после экспозиции к биоаэрозолям в зданиях с водными повреждениями.

В рамках этого подхода VIP в виде назального спрея позиционируется как завершающий этап протокола, применяемый после других шагов. Шумейкер и соавторы опубликовали открытую серию наблюдений пациентов, получавших назальный VIP в течение длительного периода, и сообщили об улучшении клинических показателей и об отсутствии значимых нежелательных явлений. Позднее группа сообщила о данных визуализации, указывающих на изменение объёма ряда структур серого вещества.

При оценке этих публикаций необходимо учитывать несколько методологических ограничений. Исследования были открытыми, без ослепления и без контрольной группы, с небольшим числом участников. Часть материалов опубликована в изданиях, не индексируемых в PubMed и не относящихся к ведущим рецензируемым журналам. Сама нозологическая единица CIRS не признана в качестве самостоятельного диагноза основными профессиональными медицинскими организациями и остаётся предметом дискуссии.

Это не означает, что сообщённые наблюдения заведомо ошибочны. Это означает, что уровень доказательности здесь соответствует серии клинических случаев, то есть находится в нижней части иерархии доказательств. Для подтверждения или опровержения заявленной эффективности требуются рандомизированные контролируемые исследования, которых на сегодняшний день не опубликовано.

Практический вывод для читателя прост: широкое использование интраназального VIP в этом контексте опережает доказательную базу. Любые решения такого рода должны приниматься только совместно с квалифицированным врачом, который оценит индивидуальные риски, альтернативы и достоверность исходного диагноза.

Наиболее информативный источник сведений о последствиях избытка VIP в организме это не клинические испытания, а редкая патология. VIPoma, нейроэндокринная опухоль, секретирующая VIP, вызывает синдром, описанный Вернером и Моррисоном в 1958 году: профузная водянистая диарея, гипокалиемия и гипохлоргидрия. Нелеченое состояние ведёт к обезвоживанию, тяжёлым электролитным и кислотно-основным нарушениям.

Этот естественный эксперимент прямо указывает на дозозависимый профиль риска при фармакологическом введении пептида: секреторная диарея, потеря калия и дегидратация относятся к ожидаемым нежелательным эффектам.

Второй предсказуемый класс нежелательных явлений связан с сосудорасширяющим действием. При внутривенном введении описаны артериальная гипотензия, рефлекторная тахикардия, приливы и покраснение лица. В клинических исследованиях при COVID-19 инфузии авиптадила сопровождались необходимостью контроля гемодинамики. Для пациентов с нестабильным артериальным давлением такой профиль представляет самостоятельный риск.

Третий аспект касается качества и происхождения вещества. Пептиды, продаваемые с пометкой «только для исследований», не проходят фармацевтический контроль: содержание действующего вещества, стерильность, уровень эндотоксинов и состав примесей не гарантированы. Общие принципы оценки рисков при работе с исследовательскими пептидами разобраны в материале о безопасности пептидов.

Четвёртый момент это взаимодействия и противопоказания. Системное применение VIP теоретически может усиливать действие других вазодилататоров и антигипертензивных средств. Иммуносупрессивный компонент действия требует осторожности при активных инфекциях. Данные о применении при беременности, лактации и в педиатрической практике отсутствуют.

Данный раздел носит образовательный характер. При любых симптомах или сомнениях обращайтесь к врачу. Самостоятельное применение исследовательских пептидов не рекомендуется.

Регуляторная картина вокруг VIP требует точности, поскольку в интернете она часто искажается. Сам VIP представляет собой естественный пептид человеческого организма, а не лекарственное средство. Регулируется не молекула как таковая, а конкретные лекарственные препараты на её основе.

Синтетический авиптадил в комбинации с фентоламина мезилатом зарегистрирован в ряде европейских стран как препарат для внутрикавернозного введения при эректильной дисфункции. Это узкое показание, конкретная лекарственная форма и рецептурный отпуск. Наличие такой регистрации не означает одобрения VIP для системного применения по каким-либо иным показаниям.

По COVID-19 внутривенный авиптадил не получил одобрения FDA. Он изучался в рамках исследовательских протоколов и программ расширенного доступа, и крупнейшее рандомизированное испытание TESICO дало отрицательный результат. По лёгочной артериальной гипертензии зарегистрированных препаратов VIP также не существует ни в США, ни в ЕС.

Таким образом, подавляющее большинство продуктов, предлагаемых под названием «VIP пептид», относится к категории исследовательских химикатов и не является одобренными лекарственными средствами. Их правовой статус различается в зависимости от юрисдикции, а продажа для потребления человеком в большинстве стран не разрешена. Отдельно отметим, что VIP и его аналоги попадают в сферу внимания антидопинговых организаций в категории пептидных гормонов и факторов роста, что имеет значение для спортсменов, подлежащих тестированию.

Итоговая оценка выглядит так. VIP представляет собой фундаментально важный и хорошо изученный физиологический регулятор с убедительно документированными функциями в сосудистой, пищеварительной, дыхательной, иммунной и циркадной системах. При этом его терапевтическое применение у человека остаётся предметом исследований, а не установленной практикой, и короткий период полувыведения вместе с широким спектром рецепторных эффектов продолжает оставаться главным препятствием.

Эта статья предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Перед принятием любых решений, касающихся здоровья, проконсультируйтесь с квалифицированным специалистом.