VIP

Il VIP, acronimo di vasoactive intestinal peptide (peptide intestinale vasoattivo), è un neuropeptide endogeno composto da 28 aminoacidi. Venne isolato per la prima volta dal duodeno di maiale da Said e Mutt all'inizio degli anni Settanta e inizialmente classificato come ormone gastrointestinale dotato di effetti vasodilatatori, da cui il nome. Decenni di ricerca hanno poi mostrato che si tratta di una molecola molto più versatile, espressa in tutto l'organismo e coinvolta in numerose funzioni biologiche.

La sequenza del VIP umano (His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn, con estremità C-terminale amidata) è identica a quella di bovino, maiale e ratto, un indizio di forte conservazione evolutiva e di un ruolo fisiologico fondamentale. Il peso molecolare è di circa 3 327 g/mol, valore che colloca il VIP tra i peptidi di dimensioni medie.

Dal punto di vista strutturale il VIP appartiene alla superfamiglia glucagone/secretina, che comprende anche il PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide), la secretina, il glucagone e il GLP-1. VIP e PACAP condividono circa il 68% di omologia di sequenza e si legano in parte agli stessi recettori, motivo per cui vengono spesso studiati insieme.

Il VIP non è un peptide "da banco" né una molecola nata nei laboratori di performance: è un neurotrasmettitore e un ormone paracrino prodotto dai neuroni del sistema nervoso centrale e periferico, dai neuroni enterici e anche da cellule immunitarie. La sua emivita plasmatica è molto breve, nell'ordine dei minuti, perché il peptide viene rapidamente degradato dalle peptidasi circolanti. Questo dato spiega perché le formulazioni studiate in clinica siano infusioni continue, aerosol o spray nasali, e non semplici somministrazioni orali.

Questa guida ricostruisce ciò che la letteratura peer-reviewed documenta sul VIP: struttura, recettori, ruoli fisiologici, usi clinici studiati e autorizzati, impieghi controversi e profilo di sicurezza. Il contenuto ha finalità educative e non sostituisce in alcun modo il parere di un professionista sanitario.

Il VIP esercita i suoi effetti legandosi a tre recettori accoppiati a proteine G della classe B (famiglia secretina): VPAC1, VPAC2 e PAC1. VPAC1 e VPAC2 legano VIP e PACAP con affinità elevata e comparabile, mentre PAC1 è preferenzialmente attivato dal PACAP. Questa distribuzione recettoriale, insieme alla localizzazione tissutale, determina quale effetto prevale in un dato organo.

Nonostante la simile affinità per il VIP, VPAC1 e VPAC2 condividono soltanto circa il 55% di similarità nelle sequenze aminoacidiche. I sette domini transmembrana sono ben conservati, mentre le differenze si concentrano nel dominio N-terminale e nelle anse extracellulari, le regioni che determinano la specificità di legame del ligando e l'attivazione del recettore. Questa divergenza è il punto di partenza per lo sviluppo di agonisti selettivi, un filone di ricerca ancora largamente preclinico.

La via di segnalazione classica è canonica: il legame del VIP attiva la subunità Gs della proteina G, che stimola l'adenilato ciclasi con conseguente aumento del cAMP intracellulare e attivazione della protein chinasi A. Da qui derivano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, bronchiale e intestinale, la modulazione della trascrizione genica nelle cellule immunitarie e la riprogrammazione dei neuroni dell'orologio biologico. In alcuni tessuti sono documentate anche vie dipendenti da fosfolipasi C e protein chinasi C.

I recettori del VIP sono stati identificati in cervello, polmone, rene, tratto gastrointestinale, lingua e su cellule immunocompetenti come macrofagi e linfociti, secondo la revisione di White e colleghi pubblicata su CNS & Neurological Disorders Drug Targets nel 2010. Questa ubiquità è la ragione per cui il VIP viene studiato in ambiti apparentemente distanti, dalla pneumologia alla neurologia, e al tempo stesso la ragione principale dei suoi effetti indesiderati sistemici: un agonista non selettivo somministrato per via sistemica agisce contemporaneamente su molti bersagli.

Vale la pena sottolineare un limite metodologico ricorrente: la maggior parte delle conoscenze sulla farmacologia recettoriale del VIP deriva da modelli cellulari e animali. L'estrapolazione all'uomo richiede cautela, come illustrato nelle sezioni cliniche che seguono.

Il primo ruolo descritto, e quello che ha dato il nome alla molecola, è la vasodilatazione. Il VIP è un vasodilatatore potente sia a livello sistemico sia a livello del circolo polmonare, dove agisce rilassando la muscolatura liscia dei vasi attraverso l'aumento del cAMP. Questa proprietà è la base razionale degli studi nell'ipertensione arteriosa polmonare descritti più avanti.

Un secondo ambito riguarda l'apparato respiratorio. Il VIP è considerato uno dei principali neurotrasmettitori non adrenergici e non colinergici responsabili del rilassamento delle vie aeree, quindi un broncodilatatore endogeno. Studi non clinici hanno inoltre descritto un effetto di stimolazione sulla produzione di surfattante da parte delle cellule alveolari di tipo II, un meccanismo ripreso come ipotesi di lavoro negli studi sull'insufficienza respiratoria acuta.

Il terzo ambito è endocrino e metabolico: il VIP partecipa alla regolazione del rilascio di diversi ormoni e citochine, stimola la secrezione pancreatica di bicarbonato e inibisce la secrezione acida gastrica stimolata dalla gastrina. Il recettore VPAC2, espresso nelle isole pancreatiche, è stato indagato come possibile bersaglio nel diabete di tipo 2, ma si tratta di una linea di ricerca ancora preliminare.

Il quarto ambito è neurologico. Il VIP è implicato nella neurogenesi, nella neuroprotezione e nella trasmissione sinaptica in diverse aree cerebrali. La revisione di White e colleghi documenta alterazioni dell'espressione e della segnalazione del VIP in numerosi disturbi neurologici e discute i recettori VPAC come potenziali bersagli in condizioni del sistema nervoso centrale quali la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e i disturbi dello spettro autistico. È importante leggere questo dato per quello che è: l'identificazione di un bersaglio biologico plausibile, non la dimostrazione di un'efficacia clinica.

Infine, il VIP contribuisce alla regolazione della secrezione di acqua ed elettroliti e, come descritto nelle sezioni successive, svolge un ruolo rilevante nella modulazione immunitaria e nella generazione dei ritmi circadiani. Pochi peptidi endogeni presentano uno spettro funzionale così ampio, e questa pleiotropia è al tempo stesso il motivo dell'interesse scientifico e la ragione per cui trasformare il VIP in un farmaco mirato resta difficile.

Nel tratto gastrointestinale il VIP è uno dei principali neurotrasmettitori inibitori non adrenergici e non colinergici del sistema nervoso enterico. È rilasciato dai neuroni enterici e provoca un rilassamento dose-dipendente delle cellule muscolari lisce, con aumento del cAMP intracellulare e iperpolarizzazione della membrana. Questo meccanismo è stato documentato in preparati isolati di stomaco, intestino e sfintere anale interno.

Sul versante secretorio, il VIP stimola la secrezione di acqua ed elettroliti nel lume intestinale. Si tratta di una funzione fisiologica fondamentale per mantenere l'omeostasi dei fluidi intestinali, ma anche del meccanismo che spiega la manifestazione clinica più drammatica associata a questo peptide, cioè la diarrea secretoria massiva in caso di eccesso di VIP circolante.

Il caso paradigmatico è il VIPoma, noto anche come sindrome di Verner-Morrison o colera pancreatico. Si tratta di un tumore neuroendocrino, nella maggior parte dei casi di origine pancreatica, caratterizzato da ipersecrezione di VIP. La sindrome, descritta per la prima volta da Verner e Morrison nel 1958, si manifesta con diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria, come riassunto nella revisione della letteratura di Belei e colleghi pubblicata sul Romanian Journal of Morphology and Embryology nel 2017. Il VIPoma è una condizione estremamente rara, ma clinicamente istruttiva: dimostra che un eccesso cronico di VIP non è innocuo.

Questa osservazione ha una conseguenza pratica importante per chi si interessa di peptidi: la logica "più VIP equivale a un intestino più sano" non è sostenuta dalla fisiologia. Il VIP agisce all'interno di circuiti regolati con precisione, e il profilo di effetti del peptide dipende da concentrazione, sede e durata dell'esposizione. Chi desidera approfondire il rapporto tra peptidi e funzione digestiva può consultare la nostra panoramica sui peptidi studiati per la salute intestinale, dove le differenze tra dati preclinici e prove nell'uomo vengono discusse in dettaglio.

Nessuno dei meccanismi descritti in questa sezione costituisce una base sufficiente per un uso autonomo del VIP a scopo digestivo. Nessun ente regolatorio ha autorizzato il VIP per disturbi gastrointestinali.

Il VIP è oggi considerato un vero e proprio mediatore neuroimmune. La revisione di Delgado e Ganea pubblicata su Amino Acids nel 2013 lo descrive come un neuropeptide ampiamente distribuito nel sistema nervoso centrale e periferico, rilasciato sia dai neuroni sia dalle cellule immunitarie, con effetti pleiotropici come neurotrasmettitore, regolatore immunitario, vasodilatatore e secretagogo.

Il profilo immunologico descritto in letteratura è prevalentemente antinfiammatorio. Nei modelli sperimentali il VIP riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie da parte di macrofagi e cellule dendritiche, favorisce un fenotipo tollerogenico delle cellule presentanti l'antigene e influenza l'equilibrio tra i diversi sottotipi di linfociti T, incluse le cellule T regolatorie. Studi successivi hanno descritto la soppressione dell'infiammazione mediata dai macrofagi attraverso la riduzione dell'espressione di interleuchina-17A per vie dipendenti da PKA e PKC.

Questi dati hanno alimentato l'interesse per il VIP e i suoi analoghi in modelli di artrite, colite, encefalomielite autoimmune sperimentale e sepsi. È tuttavia essenziale distinguere i piani: la quasi totalità di queste evidenze proviene da modelli animali e da sistemi cellulari in vitro. Non esistono studi clinici randomizzati di grandi dimensioni che dimostrino un beneficio del VIP in una malattia infiammatoria o autoimmune umana.

La prudenza è ulteriormente giustificata dal fatto che un'immunomodulazione non selettiva può essere indesiderabile. Un peptide che smorza la risposta infiammatoria agisce su un sistema che serve anche a difendere l'organismo, e il bilancio tra beneficio e rischio in un essere umano non può essere dedotto da un modello murino. Per un confronto tra le diverse molecole studiate in questo campo e il rispettivo livello di prova rimandiamo all'articolo dedicato ai peptidi studiati nell'infiammazione.

In sintesi, il VIP è uno strumento di ricerca molto interessante per comprendere il dialogo tra sistema nervoso e sistema immunitario, ma non è un antinfiammatorio approvato né una terapia immunomodulante validata nell'uomo.

Uno dei contributi più solidi della ricerca sul VIP riguarda la cronobiologia. Nel nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo, l'orologio biologico principale dei mammiferi, una popolazione di neuroni che riceve le afferenze retiniche esprime e rilascia VIP. Questa segnalazione è il meccanismo attraverso cui le singole cellule dell'orologio restano sincronizzate tra loro e con l'alternanza luce-buio.

Lo studio di Aton e colleghi pubblicato su Nature Neuroscience nel 2005 ha mostrato che il VIP media la ritmicità circadiana e la sincronia nei neuroni dell'orologio dei mammiferi. Nei topi privi del gene del VIP o del recettore VPAC2 i ritmi comportamentali risultano compromessi e la sincronia tra i neuroni ritmici del nucleo soprachiasmatico viene meno, con perdita dei ritmi di scarica elettrica in una quota rilevante delle cellule. Ricerche successive hanno chiarito il ruolo della segnalazione ERK1/2 e del suo regolatore negativo DUSP4 nella riprogrammazione circadiana diretta dal VIP.

Questo ruolo ha implicazioni che vanno oltre il sonno. Poiché l'orologio circadiano regola pressione arteriosa, metabolismo, secrezione ormonale e funzione immunitaria, il VIP si colloca all'incrocio tra cronobiologia e fisiologia cardiovascolare, un tema esplorato in letteratura come possibile collegamento tra ritmi biologici e regolazione cardiovascolare.

Anche in questo caso va evitato un passaggio logico frequente e scorretto. Il fatto che il VIP sia necessario per un orologio circadiano funzionante nei modelli animali non implica che somministrare VIP a un essere umano con sonno disturbato produca un beneficio. I topi knockout dimostrano la necessità fisiologica del peptide, non l'utilità di una sua supplementazione. Non esistono studi clinici che supportino l'uso del VIP per disturbi del sonno o del ritmo circadiano.

La cronobiologia del VIP resta però uno dei filoni più robusti e riproducibili della ricerca su questo peptide, e probabilmente quello in cui la comprensione meccanicistica è più avanzata.

L'aviptadil è la denominazione comune internazionale del VIP sintetico, cioè di una molecola identica al peptide umano di 28 aminoacidi prodotta per sintesi chimica. È la forma con cui il VIP è stato studiato in clinica e, in alcune giurisdizioni, autorizzata.

Disfunzione erettile. L'unico impiego autorizzato di cui esista una documentazione regolatoria consolidata è l'associazione fissa di aviptadil e fentolamina per iniezione intracavernosa, commercializzata con il nome Invicorp. I due principi attivi hanno meccanismi complementari: l'aviptadil agisce principalmente sul meccanismo veno-occlusivo, la fentolamina, un antagonista alfa-adrenergico a breve durata d'azione, aumenta il flusso arterioso. Il prodotto è disponibile solo in alcuni Paesi europei (tra cui Regno Unito, Germania e i Paesi scandinavi) e viene usato tipicamente come opzione di seconda linea nei pazienti che non rispondono all'alprostadil. L'evento avverso principale riportato è una vampata al volto transitoria. Per un confronto con un peptide a meccanismo del tutto diverso nello stesso ambito, si veda la nostra monografia sul PT-141.

Ipertensione polmonare. Il razionale nasce dalla documentazione di una carenza di VIP nel siero e nel tessuto polmonare di pazienti con ipertensione polmonare primitiva. Nello studio pilota di Petkov e colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation nel 2003, la somministrazione del peptide in otto pazienti ha ridotto la pressione arteriosa polmonare media e aumentato la gittata cardiaca e la saturazione venosa mista di ossigeno. Si tratta però di una casistica molto piccola, in aperto e senza gruppo di controllo. Lo studio successivo di Leuchte e colleghi, pubblicato sull'European Respiratory Journal nel 2008, ha somministrato aviptadil per via inalatoria a 20 pazienti con ipertensione polmonare durante cateterismo cardiaco destro: la vasodilatazione polmonare selettiva è stata significativa ma modesta e di breve durata, con una riduzione delle resistenze vascolari polmonari superiore al 20% in sei pazienti. L'aviptadil non è autorizzato per l'ipertensione polmonare.

COVID-19 e insufficienza respiratoria. Durante la pandemia l'aviptadil è stato studiato sulla base di dati non clinici che indicavano effetti sulla produzione di surfattante e sulla sintesi di citochine. Lo studio randomizzato di Youssef e colleghi, pubblicato su Critical Care Medicine nel 2022, ha arruolato 196 pazienti con insufficienza respiratoria da COVID-19 in dieci ospedali statunitensi, randomizzati 2:1 ad aviptadil endovenoso o placebo. L'endpoint primario (essere vivi e liberi da insufficienza respiratoria al giorno 60) non ha raggiunto la significatività statistica, con un odds ratio di 1,6 (intervallo di confidenza 95%: 0,86-3,11). Lo studio TESICO di Brown e colleghi, pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine nel 2023, ha arruolato 473 partecipanti in 28 centri statunitensi e non ha dimostrato un beneficio clinico dell'aviptadil nell'insufficienza respiratoria ipossiemica associata a COVID-19. Un editoriale della stessa rivista ha definito esplicitamente il risultato come uno studio negativo per il VIP in questa indicazione.

La lettura complessiva è quindi la seguente: un'indicazione autorizzata e circoscritta in alcuni Paesi, un segnale fisiologico interessante ma non confermato nell'ipertensione polmonare, e un programma clinico ampio e ben condotto che non ha dimostrato efficacia nel COVID-19. Questo profilo deve essere tenuto presente prima di attribuire al VIP capacità terapeutiche generali.

Il VIP intranasale è noto a un pubblico non specialistico soprattutto per il suo impiego nel protocollo della CIRS (Chronic Inflammatory Response Syndrome, sindrome da risposta infiammatoria cronica) proposto dal medico statunitense Ritchie Shoemaker, in particolare nella variante attribuita all'esposizione a edifici danneggiati dall'acqua e alle muffe. In questo quadro concettuale il VIP viene presentato come l'ultimo passo di una sequenza di interventi, da utilizzare dopo la correzione di altri parametri.

La base pubblicata è limitata. Il riferimento principale è un lavoro di Shoemaker, House e Ryan apparso nel 2013 sulla rivista Health, che riporta l'uso prolungato di VIP in spray nasale in una ventina di pazienti con CIRS refrattaria, con descrizione di una riduzione dei sintomi e di variazioni di biomarcatori come C4a, TGF beta-1, VEGF e MMP-9. Un lavoro successivo del gruppo ha descritto variazioni volumetriche di nuclei di sostanza grigia alla risonanza magnetica dopo terapia prolungata.

Il livello di prova di questi dati è basso, per ragioni metodologiche precise e verificabili. Le casistiche sono molto piccole, non vi è randomizzazione né gruppo di controllo concorrente, gli esiti sono in parte auto-riportati, gli autori sono gli stessi proponenti del protocollo e le pubblicazioni non compaiono nelle principali riviste indicizzate di pneumologia, immunologia o medicina interna. Inoltre, la CIRS come entità nosologica non è riconosciuta in modo uniforme dalla medicina accademica, e alcuni dei biomarcatori utilizzati per definirla non sono validati come criteri diagnostici indipendenti.

Questo non equivale a dire che i pazienti descritti non avessero sintomi reali, né che l'ipotesi biologica sia priva di interesse. Significa che, allo stato attuale, l'uso del VIP nella CIRS si colloca nell'ambito della medicina sperimentale o personalizzata e non in quello delle terapie supportate da prove solide. Chiunque consideri questa opzione dovrebbe farlo esclusivamente nel contesto di un rapporto clinico con un medico in grado di valutare diagnosi alternative, interazioni e rischi.

Per inquadrare in modo più generale come valutare la sicurezza di un peptide in assenza di studi di fase III, può essere utile la nostra analisi dedicata alla domanda i peptidi sono sicuri?.

Gli effetti indesiderati del VIP sono in larga parte prevedibili a partire dalla sua farmacologia. Negli studi su aviptadil endovenoso nell'insufficienza respiratoria, ipotensione, diarrea e vampate al volto sono stati gli eventi più comuni e più evidenti associati all'infusione. Si tratta della traduzione clinica diretta della vasodilatazione sistemica e della stimolazione della secrezione intestinale di acqua ed elettroliti.

Per la via intracavernosa in associazione con fentolamina, la letteratura e la documentazione regolatoria riportano come evento avverso principale una vampata facciale transitoria, con un'incidenza rilevante delle iniezioni. Rispetto all'alprostadil è stata descritta una minore frequenza di dolore penieno post-iniezione, ma le iniezioni intracavernose comportano rischi propri, inclusi priapismo, fibrosi e complicanze locali, che richiedono supervisione urologica.

Per lo spray nasale non esistono dati di sicurezza derivati da studi randomizzati di dimensioni adeguate. Le casistiche disponibili descrivono una buona tollerabilità soggettiva, ma il numero di soggetti è troppo ridotto per rilevare eventi avversi poco frequenti, e la mancanza di un gruppo di controllo impedisce di attribuire con certezza al peptide sia i benefici sia i disturbi riferiti.

Esistono inoltre considerazioni di qualità farmaceutica. Il VIP è un peptide fragile, sensibile a temperatura e degradazione enzimatica, e la sua stabilità in formulazione non è banale. I prodotti venduti come "materiale da ricerca" al di fuori di una filiera farmaceutica non offrono garanzie verificabili di identità, purezza, contenuto effettivo, sterilità o assenza di endotossine. Per un peptide destinato a mucose o a somministrazione parenterale questo è un problema sostanziale, non formale.

Infine, mancano quasi del tutto dati sull'uso prolungato nell'uomo al di fuori delle indicazioni autorizzate, sulle interazioni con farmaci vasoattivi e antipertensivi, sull'impiego in gravidanza e allattamento e sull'uso in età pediatrica. In assenza di questi dati, l'uso autonomo non è giustificabile. Avvertenza medica: questo articolo ha finalità esclusivamente informative, non contiene dosaggi né protocolli e non costituisce un consiglio medico. Consultare sempre un professionista sanitario qualificato prima di prendere qualsiasi decisione riguardante la propria salute.

Lo stato normativo del VIP è più articolato di quello della maggior parte dei peptidi di cui si discute online, perché la stessa molecola occupa posizioni diverse a seconda del Paese, della formulazione e dell'indicazione.

In Europa, l'aviptadil in associazione con fentolamina per iniezione intracavernosa è un medicinale autorizzato in alcuni Stati per la disfunzione erettile, soggetto a prescrizione medica. Non esiste invece alcuna autorizzazione europea del VIP per via endovenosa, inalatoria o nasale per indicazioni respiratorie, immunologiche o neurologiche. Negli Stati Uniti l'aviptadil non ha ottenuto l'approvazione della FDA per il COVID-19 né per altre indicazioni, nonostante l'ampio programma di studi condotto durante la pandemia; il VIP figura tra le sostanze considerate nell'ambito delle liste FDA relative alle preparazioni galeniche, un quadro che è stato oggetto di revisioni successive e che conviene verificare presso la fonte ufficiale aggiornata prima di trarre conclusioni.

Da questa situazione derivano alcune conseguenze pratiche. Il VIP venduto come materiale da ricerca non è un medicinale e non è destinato all'uso umano. L'acquisto, il possesso e l'importazione di peptidi non autorizzati sono regolati in modo molto diverso da Paese a Paese, e in diverse giurisdizioni europee l'importazione di medicinali o di sostanze ad azione farmacologica per uso personale è limitata o vietata. Verificare la normativa applicabile nel proprio Paese è responsabilità dell'utilizzatore.

Chi pratica sport a livello agonistico deve inoltre considerare i regolamenti antidoping. Le liste delle sostanze proibite vengono aggiornate ogni anno e includono categorie ampie relative a ormoni peptidici, fattori di crescita e sostanze correlate, con clausole che possono coprire molecole non elencate nominalmente. La verifica va fatta sulla lista ufficiale in vigore e, se necessario, con l'organizzazione antidoping competente.

In sintesi: il VIP è un peptide endogeno di grande rilevanza fisiologica, con un'indicazione autorizzata molto circoscritta, un programma clinico recente dall'esito negativo nell'indicazione più discussa e un insieme di impieghi alternativi sostenuti da prove deboli. È una molecola che merita attenzione scientifica, non una scorciatoia terapeutica. Qualsiasi considerazione d'uso deve passare attraverso un medico e tenere conto del quadro normativo locale.