VIP

El péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés vasoactive intestinal peptide) es un neuropéptido producido de forma natural por el organismo humano. No se trata de una sustancia exótica ni de una molécula de diseño: es un mensajero químico endógeno presente en el sistema nervioso central, en el sistema nervioso entérico, en los nervios que inervan los vasos sanguíneos y las vías respiratorias, y en determinadas células inmunitarias.

Su historia comienza en 1970, cuando Sami Said y Viktor Mutt describieron en Science el aislamiento, a partir del intestino delgado porcino, de un polipéptido con una actividad biológica muy amplia. En aquel trabajo inicial los autores documentaron vasodilatación sistémica, descenso de la presión arterial, aumento del gasto cardiaco, estimulación respiratoria e hiperglucemia, y señalaron que la molécula era químicamente distinta de las cininas, de la sustancia P, del glucagón y de la secretina. De esa combinación de origen intestinal y efecto vascular procede su nombre.

Años más tarde se comprobó que el VIP está lejos de ser una hormona exclusivamente digestiva. Se identificaron fibras nerviosas inmunorreactivas al VIP en el corazón, el pulmón, el tracto digestivo y genitourinario, el ojo, la piel, los ovarios y la glándula tiroides. Hoy se considera un neurotransmisor y neuromodulador de distribución muy amplia, además de un péptido con funciones endocrinas y paracrinas.

Desde el punto de vista genético, el VIP procede de un precursor, la prepro-VIP, codificada por el gen VIP. Ese mismo precursor da origen a un segundo péptido emparentado, el péptido histidina-metionina (PHM) en humanos. El VIP pertenece además a la superfamilia secretina/glucagón, que incluye a la secretina, el glucagón, el GHRH y el PACAP, una molécula con la que comparte buena parte de sus receptores.

Este artículo tiene una finalidad exclusivamente informativa y educativa. No propone ninguna pauta de uso, ninguna dosis y ningún protocolo, y no sustituye en ningún caso el criterio de un profesional sanitario.

El VIP es un péptido lineal de 28 aminoácidos, con la secuencia HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN y una amidación en el extremo C-terminal (asparagina amidada) que resulta necesaria para su actividad biológica completa. Su peso molecular es de aproximadamente 3325,80 g/mol y su fórmula molecular es C₁₄₇H₂₃₈N₄₄O₄₂S. La secuencia humana es idéntica a la de varias especies de mamíferos, lo que ilustra hasta qué punto esta molécula ha sido conservada por la evolución.

El aviptadil es la forma sintética de este péptido, con la misma secuencia que el VIP humano. Cuando la literatura clínica habla de administrar VIP a un paciente, casi siempre se refiere al aviptadil producido por síntesis química.

El VIP ejerce sus efectos a través de dos receptores principales, VPAC1 y VPAC2, receptores acoplados a proteína G de la clase B que comparte con el PACAP. Su activación estimula la adenilato ciclasa, eleva el AMP cíclico intracelular y activa la vía de la proteína quinasa A. Esa cascada explica un rasgo característico del VIP: un mismo mensajero produce relajación del músculo liso vascular, bronquial e intestinal, modula la secreción exocrina y modifica el perfil de las células inmunitarias, según el tejido y el subtipo de receptor predominante.

La distribución de los receptores ayuda a entender esa diversidad. VPAC1 abunda en el epitelio intestinal, el pulmón y los linfocitos T, mientras que VPAC2 se expresa de forma notable en el músculo liso, en las células beta pancreáticas y en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En modelos experimentales, la unión a VPAC2 se ha asociado a una estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa.

La principal limitación farmacológica del VIP es su vida media muy corta, del orden de minutos en plasma, debido a la degradación rápida por peptidasas. Esto impide cualquier administración oral y obliga, en investigación clínica, a recurrir a perfusiones intravenosas continuas, a la vía inhalada, a la inyección local o a formulaciones intranasales. Es también la razón por la que buena parte del desarrollo farmacéutico se ha orientado hacia análogos modificados y sistemas de liberación prolongada.

La función más estudiada del VIP es la vasodilatación. Al relajar el músculo liso vascular por la vía del AMP cíclico, reduce las resistencias periféricas y, de manera particularmente marcada, las resistencias de la circulación pulmonar. Este perfil es el que motivó su exploración en la hipertensión arterial pulmonar y, más tarde, en la insuficiencia respiratoria.

En el aparato respiratorio, el VIP actúa como uno de los principales neurotransmisores del sistema no adrenérgico no colinérgico inhibitorio. Produce broncodilatación, modula la secreción de moco y participa en la regulación del tono de las vías aéreas. En el pulmón también se expresa en células epiteliales alveolares, un dato que se ha invocado para justificar los ensayos en el síndrome de distrés respiratorio agudo.

En el aparato digestivo, el VIP es liberado por neuronas entéricas inhibitorias y contribuye a la relajación del músculo liso, a la coordinación del peristaltismo, a la relajación del esfínter esofágico inferior y a la secreción de agua y electrolitos. Estimula asimismo la secreción pancreática de bicarbonato. Una ilustración clínica extrema de esta fisiología es el VIPoma, un tumor neuroendocrino raro que secreta VIP en exceso y provoca el síndrome de Verner-Morrison: diarrea acuosa profusa, hipopotasemia y aclorhidria. Ese cuadro recuerda que los efectos del VIP son potentes y dependientes de la dosis.

El VIP interviene además en la función endocrina y metabólica. Influye en la liberación de hormonas hipofisarias, en particular la prolactina, y participa en la regulación de la secreción de insulina a través de VPAC2. Se le han atribuido también efectos sobre la lipólisis en los adipocitos.

Por último, el VIP es un mediador del flujo sanguíneo genital y participa en la fisiología de la erección, donde contribuye a la relajación del músculo liso cavernoso. Esta propiedad es la base del único uso terapéutico realmente autorizado de su forma sintética, que se detalla más adelante. Otros péptidos que se investigan en el campo de la función sexual actúan por mecanismos completamente distintos, como el PT-141 (bremelanotida), que es un agonista melanocortinérgico de acción central y no un vasodilatador periférico.

El intestino es el tejido donde el VIP fue descubierto y sigue siendo uno de los sistemas donde mejor se comprende su papel. Una revisión de 2019 firmada por Iwasaki, Akiba y Kaunitz en F1000Research recoge los avances recientes en la fisiología y la fisiopatología del VIP en el tubo digestivo, incluidos los datos procedentes de ratones con deleción genética del péptido y de sus receptores, que han permitido precisar su contribución a la señalización fisiológica y a la patogenia de diversas enfermedades.

Entre las funciones digestivas descritas figuran la regulación de la motilidad, el control de la secreción de agua y electrolitos, el mantenimiento de la barrera epitelial y la producción de moco. El VIP también forma parte del diálogo entre el sistema nervioso entérico, el epitelio y la microbiota, una interfaz que concentra hoy buena parte del interés investigador en gastroenterología. Para una visión más general de este campo, puede consultarse nuestro artículo sobre los péptidos estudiados en salud intestinal.

En el plano inmunitario, el VIP se comporta como un neuropéptido antiinflamatorio. La revisión de Delgado y Ganea publicada en Amino Acids resume sus funciones inmunitarias pleiotrópicas: los receptores VPAC se expresan en linfocitos T, macrófagos y células dendríticas, y la activación de esa vía se ha asociado en modelos experimentales a una reducción de la producción de citocinas proinflamatorias y a una desviación de la respuesta hacia un perfil regulador.

Trabajos posteriores han descrito, por ejemplo, la supresión de la inflamación mediada por macrófagos a través de una regulación a la baja de la interleucina 17A por vías dependientes de PKA y PKC. Es importante subrayar que la mayor parte de estos resultados proceden de modelos celulares y animales. La traslación a enfermedades inflamatorias humanas no está demostrada, y ningún producto basado en VIP está autorizado con una indicación antiinflamatoria.

Esta distinción entre mecanismo plausible y eficacia clínica probada es esencial en todo el campo de los péptidos. La misma prudencia se aplica a las moléculas que aparecen en nuestra revisión de los péptidos estudiados en el contexto de la inflamación: un efecto reproducible en un modelo preclínico no equivale a un beneficio terapéutico en pacientes.

Una de las funciones más fascinantes del VIP se sitúa en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, la estructura que actúa como reloj biológico maestro de los mamíferos. Las neuronas que expresan VIP se concentran en la zona de ese núcleo que recibe la información luminosa procedente de la retina a través del tracto retinohipotalámico, y proyectan hacia otras células del propio núcleo y hacia áreas hipotalámicas adyacentes.

La revisión de Vosko, Schroeder y Colwell en General and Comparative Endocrinology sintetiza el papel del VIP en el sistema circadiano de los mamíferos. El péptido no se limita a transmitir la señal luminosa: contribuye a sincronizar entre sí a las neuronas del reloj, de modo que miles de osciladores individuales generen una señal coherente. Sin esa sincronización, el ritmo colectivo se degrada.

Los modelos genéticos han sido especialmente informativos. Los ratones que carecen de VIP o de su receptor VPAC2 (gen Vipr2) presentan alteraciones importantes de los ritmos de actividad y de la expresión de genes reloj, tanto en el núcleo supraquiasmático como en órganos periféricos. En estudios electrofisiológicos, la aplicación de VIP sobre cortes de núcleo supraquiasmático aumenta la actividad eléctrica durante varias horas, un efecto que desaparece en presencia de un antagonista del receptor o en animales deficientes en dicho receptor.

De ahí procede el interés teórico por el VIP en relación con el sueño, el desfase horario o el trabajo por turnos. Conviene ser claro: se trata de investigación fundamental realizada en animales y en tejido aislado. No existen ensayos clínicos que demuestren que administrar VIP exógeno mejore el sueño o reajuste el ritmo circadiano en seres humanos, y ningún organismo regulador ha evaluado el péptido con esa finalidad.

El único uso terapéutico del VIP sintético que ha alcanzado una autorización de comercialización es la asociación de aviptadil y fentolamina para inyección intracavernosa en la disfunción eréctil. Esta combinación a dosis fija se comercializa con el nombre Invicorp y ha sido autorizada en un número reducido de países, entre ellos Dinamarca, el Reino Unido y Nueva Zelanda. En el sistema sanitario escocés su uso está aceptado con restricciones, reservado a hombres en los que han fracasado los inhibidores orales de la fosfodiesterasa tipo 5 y otras formulaciones no inyectables.

La revisión de Dinsmore y Wyllie publicada en BJU International en 2008 describe el fundamento de esta asociación: el aviptadil relaja el músculo liso cavernoso y la fentolamina, antagonista alfa-adrenérgico, actúa de forma complementaria sobre el tono vascular. Según esa revisión, los estudios clínicos mostraron eficacia en al menos un 80 % de los hombres tratados, incluidos pacientes que habían fracasado con otras terapias, con una incidencia muy baja de dolor peneano y un riesgo de priapismo prácticamente insignificante en comparación con el alprostadil.

En hipertensión pulmonar, el interés nació de la observación, publicada por Petkov y colaboradores en The Journal of Clinical Investigation en 2003, de un déficit de VIP en el suero y en el tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar primaria. Ese mismo trabajo exploró la administración de VIP por vía inhalada en una serie abierta de pacientes, con resultados hemodinámicos descritos como favorables. Se trataba de un estudio pequeño y sin grupo control. Pese a la concesión de designaciones de medicamento huérfano, ningún producto a base de aviptadil ha obtenido autorización de comercialización para la hipertensión pulmonar ni en Estados Unidos ni en la Unión Europea.

En COVID-19, el aviptadil intravenoso fue uno de los candidatos más mediáticos de la pandemia. El ensayo TESICO (ACTIV-3b), aleatorizado y controlado con placebo, publicado por Brown y colaboradores en The Lancet Respiratory Medicine en 2023, aportó la respuesta más sólida. Se asignaron aleatoriamente 471 participantes con insuficiencia respiratoria hipoxémica asociada a COVID-19, de los cuales 461 recibieron al menos una perfusión parcial (231 en el grupo aviptadil y 230 en el grupo placebo). El criterio principal, una escala ordinal de seis categorías evaluada a los 90 días, no mostró diferencia significativa: odds ratio 1,11 (IC 95 % 0,80 a 1,55; p = 0,54). El componente de aviptadil del ensayo se detuvo por futilidad en mayo de 2022. La Agencia estadounidense del medicamento rechazó además las solicitudes de autorización de uso de emergencia presentadas para este producto.

En determinados círculos de medicina funcional, el VIP administrado por vía intranasal ocupa un lugar destacado dentro del protocolo CIRS, acrónimo de chronic inflammatory response syndrome o síndrome de respuesta inflamatoria crónica, formulado por el médico estadounidense Ritchie Shoemaker. Este marco conceptual atribuye un conjunto de síntomas crónicos a la exposición a biotoxinas, en particular en edificios con daños por agua y proliferación de mohos, y propone una secuencia de intervenciones en la que el VIP intranasal figura como uno de los pasos finales.

La referencia habitualmente citada es un trabajo de Shoemaker, House y Ryan publicado en 2013 en la revista Health, en el que 20 pacientes con enfermedad refractaria recibieron VIP en espray nasal durante un periodo prolongado. Los autores describieron una mejoría de las puntuaciones de síntomas y cambios en una serie de parámetros biológicos como C4a, TGF beta-1, VEGF y MMP9, sin efectos adversos significativos.

Las limitaciones metodológicas de esa publicación deben exponerse con claridad, porque condicionan por completo la interpretación de los resultados. Se trata de un estudio abierto, sin grupo control y sin aleatorización, con un tamaño muestral de 20 pacientes, realizado por los propios promotores del protocolo y publicado en una revista que no está indexada en PubMed. En ese diseño resulta imposible separar un efecto farmacológico real del efecto placebo, de la evolución natural del cuadro o de las demás intervenciones aplicadas de forma simultánea.

A esto se añade un segundo problema: el propio constructo diagnóstico CIRS y los biomarcadores utilizados para definirlo no están validados ni reconocidos por las sociedades científicas de referencia en inmunología o en medicina ambiental. Las preparaciones de VIP intranasal empleadas en ese contexto proceden además de farmacias de formulación magistral, con una variabilidad potencial en cuanto a concentración, estabilidad y esterilidad.

La conclusión razonable no es que el VIP intranasal sea necesariamente inútil, sino que la evidencia disponible es insuficiente para afirmar que sea eficaz o seguro a largo plazo en esta indicación. Ninguna agencia reguladora ha autorizado el VIP para el CIRS. Toda persona que considere esta vía debería tratarla con un médico, con pleno conocimiento del nivel real de evidencia que la sustenta.

Los efectos indeseados del VIP se deducen en buena medida de su propia farmacología. Al tratarse de un vasodilatador potente, la administración sistémica puede acompañarse de hipotensión arterial, bofetadas de calor o rubor facial, taquicardia refleja y cefalea. Por su acción sobre la secreción intestinal, también puede inducir diarrea, el mismo mecanismo que explica el cuadro clínico del VIPoma.

En la administración intracavernosa autorizada, el perfil descrito en la literatura incluye reacciones locales en el punto de inyección y rubor facial, con una frecuencia de dolor peneano y de priapismo notablemente baja en comparación con el alprostadil. En las formas inhaladas evaluadas en investigación se han descrito irritación de las vías aéreas y tos. Para las presentaciones intranasales utilizadas fuera de un marco autorizado no existen datos de seguridad a largo plazo recogidos de forma sistemática.

Las interacciones potenciales merecen atención. Asociar un vasodilatador peptídico a antihipertensivos, nitratos o inhibidores de la PDE5 puede amplificar el descenso de la presión arterial. Las personas con cardiopatía inestable, hipotensión, deshidratación o patología digestiva activa constituyen situaciones de riesgo particular. Solo un médico que conozca el historial completo puede valorar esos escenarios.

Existe también una limitación de calidad farmacéutica. El VIP vendido en línea como péptido de investigación no se somete a los controles de las autoridades sanitarias: pureza, identidad, carga de endotoxinas y esterilidad pueden variar de un lote a otro, y una molécula tan sensible a la degradación plantea además problemas de conservación. Estos aspectos generales se abordan con más detalle en nuestro artículo sobre la seguridad de los péptidos.

Por último, la vida media de pocos minutos sigue siendo el obstáculo farmacológico central. Explica por qué los ensayos clínicos han recurrido a perfusiones prolongadas o a la vía inhalada, y por qué cualquier presentación que prometa un efecto sistémico duradero por una vía de absorción incierta debería considerarse con escepticismo.

Conviene distinguir tres situaciones muy distintas. La primera es la del VIP endógeno, una molécula fisiológica que el organismo produce y que, en el contexto clínico, se mide ocasionalmente en sangre con fines diagnósticos, sobre todo ante la sospecha de un tumor neuroendocrino secretor.

La segunda es la del aviptadil como medicamento autorizado. Su única autorización de comercialización relevante corresponde a la asociación con fentolamina para inyección intracavernosa en la disfunción eréctil, disponible solo en algunos países y sujeta a condiciones de prescripción restrictivas. Fuera de esos territorios y de esa indicación, no existe una forma autorizada de VIP.

La tercera es la del aviptadil en investigación o fuera de autorización. Ni la Agencia estadounidense del medicamento ni la Agencia Europea de Medicamentos han aprobado el aviptadil para la COVID-19, el síndrome de distrés respiratorio agudo, la hipertensión pulmonar, la sarcoidosis o cualquier indicación inflamatoria. Las designaciones de medicamento huérfano obtenidas en algunos de esos campos reconocen un interés potencial en una enfermedad rara, pero no constituyen en ningún caso una prueba de eficacia ni una autorización de comercialización.

Los viales vendidos en internet bajo la mención for research use only no están destinados al uso humano. El estatus legal de la compra, la posesión y la administración de estos productos varía considerablemente de un país a otro, y la publicidad de un uso terapéutico es ilegal en la mayoría de las jurisdicciones. En el ámbito deportivo, los deportistas sujetos a controles deben verificar cada temporada la lista de la Agencia Mundial Antidopaje antes de considerar cualquier péptido.

Advertencia médica: este contenido tiene una finalidad exclusivamente educativa y no constituye un consejo médico. El VIP no es un suplemento de venta libre ni un producto de bienestar. Cualquier decisión relativa a una patología cardiovascular, respiratoria, digestiva, inmunitaria o sexual debe tomarse con un profesional sanitario cualificado, que podrá evaluar el balance entre beneficio y riesgo en su situación concreta.