VIP(血管活性肠肽)

VIP(血管活性肠肽,vasoactive intestinal peptide)是一种内源性神经肽,由 28 个氨基酸组成,C 端经过酰胺化修饰。它的名字来自被发现时的首要药理表现:1970 年,Said 与 Mutt 在《Science》上报告,他们从猪小肠中分离出一种具有广泛生物活性的多肽,能够引起全身血管舒张、血压下降、心输出量增加和呼吸兴奋,并在化学性质上明确区别于激肽、P 物质、胰高血糖素和促胰液素。

从分类上看,VIP 属于促胰液素/胰高血糖素肽超家族。它与 PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活多肽)在序列上高度同源,两者共享部分受体,这也是文献中经常把 VIP 与 PACAP 放在一起讨论的原因。VIP 的人类序列(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH₂)在猪、大鼠和人之间完全一致,这种跨物种的高度保守性通常提示该分子承担着基础性的生理功能。

尽管名字里带着"肠",VIP 的分布远远超出消化道。它在肠神经系统中含量丰富,同时也广泛存在于中枢神经系统(尤其是下丘脑视交叉上核和大脑皮层)、肺和气道、心血管系统、泌尿生殖道,以及巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞周围的神经末梢。正因为这种分布广度,VIP 很难被归入某一个单一的功能类别,它同时扮演神经递质、神经调质和局部旁分泌因子的角色。

一个对理解其用药形式至关重要的特点是:VIP 在血浆中极不稳定,会被肽酶迅速降解,循环半衰期以分钟计。这意味着内源性 VIP 主要在释放部位附近发挥局部作用,而任何试图把 VIP 作为药物使用的方案,都必须面对给药途径和维持有效浓度的工程学难题。这也是为什么临床研究中的合成 VIP 多采用持续静脉输注、吸入或局部注射,而不是简单的皮下推注。

VIP 的作用由三种 B 类(分泌素家族)G 蛋白偶联受体介导:VPAC1、VPAC2 和 PAC1。VIP 对 VPAC1 和 VPAC2 具有高亲和力,而 PAC1 受体则优先结合 PACAP。这三种受体在组织中的分布并不重叠,这正是 VIP 效应呈现多样性的分子基础。

VPAC1 受体广泛表达于肺、肝、肠道上皮、肾脏和 T 淋巴细胞;VPAC2 受体则更多出现在中枢神经系统(特别是视交叉上核)、平滑肌、胰腺和部分免疫细胞上。文献中已在脑、肺、肾、胃肠道、舌,以及巨噬细胞和淋巴细胞这类免疫活性细胞上鉴定出这些受体。

在信号转导层面,VIP 与受体结合后主要偶联 Gs 蛋白,激活腺苷酸环化酶,使细胞内 cAMP 水平升高,继而激活蛋白激酶 A(PKA)。在部分细胞类型中,蛋白激酶 C(PKC)通路也参与其中。cAMP/PKA 通路的下游效应解释了 VIP 几乎所有的经典药理表现:平滑肌舒张(血管、支气管、消化道括约肌)、上皮细胞氯离子和水分泌增加,以及免疫细胞中 NF-κB 等促炎转录程序的抑制。

理解这一机制也有助于预判 VIP 的局限。cAMP 通路并不是 VIP 独有的,它同样被 β2 受体激动剂、前列环素类似物和磷酸二酯酶抑制剂所利用,这意味着 VIP 在临床上需要与已经成熟的药物竞争。同时,由于受体分布广泛,全身给药很难做到"只在想要的器官起效",血管舒张带来的低血压和潮红几乎是剂量相关的必然伴随效应,而不是可以通过配方优化消除的意外。

心血管系统。VIP 是已知最强效的内源性血管舒张物质之一,对体循环和肺循环均有作用。它通过直接作用于血管平滑肌和部分内皮依赖机制降低血管阻力,在生理状态下参与局部血流的精细调节。正是这一特性,使它在肺血管疾病领域长期被视为潜在的治疗靶点。

呼吸系统。VIP 能神经元分布于气道平滑肌和肺血管周围,具有支气管舒张作用。非临床研究还提示 VIP 可上调肺表面活性物质的生成、抑制细胞因子合成并减轻急性肺损伤,这正是新冠疫情期间多项 aviptadil 试验的理论依据。需要强调的是,这些作用大多来自动物模型和体外实验,不能直接外推到人体疗效。

消化系统。在肠神经系统中,VIP 是最重要的非肾上腺素能非胆碱能(NANC)抑制性神经递质之一。它介导食管下括约肌、胃底和肛门内括约肌的舒张,参与蠕动反射的下行抑制,并通过增加上皮氯离子分泌带动水分进入肠腔。VIP 能神经元的缺失或功能异常,与贲门失弛缓症和先天性巨结肠等动力障碍疾病的病理生理相关。想进一步了解肽类与消化健康的关系,可参阅肠道健康相关肽类的综述。

这一分泌作用在病理状态下的极端表现是 VIP 瘤(VIPoma),又称 Verner-Morrison 综合征或 WDHA 综合征(水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏)。这是一类由胰腺或神经源性肿瘤过量分泌 VIP 引起的罕见副肿瘤综合征,患者可出现难以纠正的大量水样腹泻、严重电解质紊乱和代谢性酸中毒。VIP 瘤是一个重要的"自然实验":它清楚地说明,长期、过量的 VIP 暴露并非无害,而是会产生严重的全身后果。

泌尿生殖系统。VIP 参与阴茎海绵体平滑肌的舒张和静脉闭塞机制,这是其被开发为勃起功能障碍局部用药的生理基础。此外,VIP 还在垂体激素释放的调节、泪腺与唾液腺分泌以及子宫血流调节中发挥作用。

在所有已知的 VIP 功能中,证据最扎实、机制最清晰的可能是它在昼夜节律中的角色。哺乳动物的主时钟位于下丘脑的视交叉上核(SCN),其腹外侧"核心区"由一群表达 VIP 的神经元构成。这些神经元直接接收来自视网膜下丘脑束的光信号输入,并把信息传递给 SCN 内其他细胞。

SCN 中的每一个神经元都拥有自己的分子时钟,但单个细胞的振荡周期略有差异。如果没有细胞间的耦合信号,整个核团会逐渐"失相",群体节律随之瓦解。VIP 正是这一耦合过程的核心介质:它通过 VPAC2 受体把一个细胞的转录翻译反馈环路与邻近神经元的胞质信号通路连接起来,从而维持数千个细胞之间的相位同步。

决定性的遗传学证据来自 Harmar 及其同事 2002 年发表于《Cell》的研究。携带 VPAC2 受体无效突变的小鼠无法维持正常的静息/活动昼夜节律,SCN 内的时钟基因表达节律也随之崩解。后续研究进一步表明,VIP-VPAC2 信号可能承担双重职能:既让 SCN 神经元彼此同步,也共同设定整个核团的内在周期长度。外源性 VIP 在体外能以相位依赖的方式重置啮齿动物 SCN 的起搏节律,其相位反应曲线与光对行为节律的重置模式相似。

这些发现在神经科学上极具价值,但必须谨慎解读其临床含义。目前没有任何获批的 VIP 类药物用于治疗人类睡眠障碍或节律紊乱,相关数据几乎全部来自小鼠、大鼠和离体脑片。把"VIP 调控生物钟"直接理解为"补充 VIP 可以改善睡眠",是一种缺乏人体证据支撑的推论。

自 1990 年代起,VIP 与 PACAP 被系统地归类为内源性抗炎神经肽。Ganea、Rodriguez 与 Delgado 在 2003 年的综述中总结了它们在固有免疫与适应性免疫中的双重作用:在固有免疫方面,VIP/PACAP 抑制巨噬细胞、小胶质细胞和树突状细胞产生促炎细胞因子与趋化因子;在适应性免疫方面,它们倾向于促进 Th2 型应答,同时削弱促炎的 Th1 型应答。

具体机制包括抑制 TNF-α、IL-6、IL-12 等促炎介质的转录,下调抗原提呈细胞的共刺激分子表达,并促使树突状细胞向诱导调节性 T 细胞(Treg)的方向分化。后续研究还报告 VIP 可通过 PKA 和 PKC 依赖途径下调巨噬细胞介导炎症中的 IL-17A 表达,并影响巨噬细胞的促炎极化表型。

在动物模型层面,VIP 在内毒素休克、胶原诱导性关节炎、实验性结肠炎和自身免疫性脑脊髓炎等多种炎症模型中显示出保护作用。这些数据构成了把 VIP 作为免疫调节剂开发的理论基础,也解释了为什么 VIP 经常出现在抗炎肽类的讨论中。关于这一类别的整体格局,可以参考抗炎方向肽类的概览文章。

然而,证据链在从动物走向人体时出现了明显断裂。截至目前,没有任何监管机构批准 VIP 或其类似物用于任何自身免疫性或慢性炎症性疾病。动物模型中的免疫抑制效应同时也提示一个需要认真对待的理论风险:一种能够系统性削弱 Th1 应答和巨噬细胞功能的分子,在长期使用时对感染防御和肿瘤免疫监视的影响尚未在人体中得到评估。在缺乏长期人体安全性数据的情况下,这一点不应被忽略。

Aviptadil 是人 VIP 的合成形式,是迄今为止被研究得最充分的 VIP 药物形态,商品名包括 Invicorp(与酚妥拉明的复方)和在新冠研究中使用的 ZYESAMI。不同适应症的证据强度差异极大,需要分别评估。

肺动脉高压。2003 年,Petkov 等人在《Journal of Clinical Investigation》上报告,原发性肺动脉高压患者的血清和肺组织中存在 VIP 缺乏,而对 8 名患者给予 VIP 后,平均肺动脉压下降、心输出量和混合静脉血氧饱和度升高。这项研究样本量小且为开放标签设计,其早期信号此后并未被更大规模的对照试验转化为获批适应症。Aviptadil 至今未在任何主要监管机构获批用于肺动脉高压。

新冠相关呼吸衰竭。基于 VIP 上调表面活性物质、抑制细胞因子合成并在肺细胞中阻断病毒复制的非临床数据,aviptadil 在疫情期间进入了快速临床开发。Youssef 等人 2022 年发表于《Critical Care Medicine》的研究在美国 10 家医院纳入 196 名危重型新冠呼吸衰竭患者,按 2:1 随机接受静脉 aviptadil 或安慰剂,60 天时存活且脱离呼吸衰竭这一主要终点未达到统计学显著性。规模更大的 TESICO 试验(Brown 等,2023 年《Lancet Respiratory Medicine》)在美国 28 个中心随机分配了 471 名参与者,结论是 aviptadil 相比安慰剂未能显著改善截至第 90 天的临床结局。同期发表的评论文章将其明确定性为一项阴性试验。

勃起功能障碍。这是 VIP 唯一进入常规临床使用的领域。VIP 与 α 受体阻滞剂酚妥拉明的海绵体内注射复方制剂具有互补机制:VIP 主要作用于静脉闭塞机制,酚妥拉明则增加动脉血流。Dinsmore 等人 1999 年发表于《BJU International》的多中心双盲安慰剂对照研究纳入 236 名以非心因性为主的勃起功能障碍男性,报告总体应答率为 82%。该复方制剂在少数国家获批上市,并非全球通用。对于另一类作用机制完全不同的性功能相关肽,可参阅 PT-141 指南。

把这三条线索放在一起看,结论相当清晰:VIP 的药理活性真实存在且强大,但强大的药理活性并不自动等同于临床获益。两项设计良好的新冠随机对照试验是这一区别最直接的例证。

在公众讨论中,VIP 近年的知名度很大程度上来自它在 CIRS(慢性炎症反应综合征)方案中的位置。该方案由 Ritchie Shoemaker 医生提出,针对据称因暴露于水损建筑及其生物毒素而出现的慢性多系统症状,包含多个依次推进的步骤,而 VIP 鼻喷雾被置于整个流程的最后一步,用于在其他步骤完成后"纠正"TGF-β1、MMP-9、C4a、VEGF 等炎症标志物。

支持这一用法的原始数据来自 Shoemaker、House 与 Ryan 2013 年发表于期刊《Health》的报告:20 名难治性患者使用 VIP 鼻喷雾至少 18 个月,作者报告症状减轻、炎症标志物改善且未出现显著副作用。

这项研究的证据等级必须被如实说明。它是一项开放标签、无对照组、仅 20 人的小样本研究,没有盲法,也没有随机化,因此无法区分药物效应与自然病程、回归均值或安慰剂效应。该期刊并未被 PubMed/MEDLINE 收录,这意味着它未经过该数据库所要求的编辑与同行评议审核标准。此外,所使用的生物标志物组合并非国际公认的诊断标准,而 CIRS 本身尚未被主流医学组织普遍接受为一个独立的疾病实体,相关争议在过敏与临床毒理学界持续存在。

还有两点实际层面的提示。第一,CIRS 方案中使用的 VIP 鼻喷雾通常由复方调配药房制备,不是任何监管机构批准的药品,其成分含量、稳定性和无菌性不受上市药品的质量体系约束。第二,鼻腔给药途径的长期安全性在人体中几乎没有系统性数据,而前文提到的免疫抑制作用提示这并非一个可以默认无害的使用方式。

这一节的目的不是否定患者的真实痛苦,而是把证据摆在应有的位置:目前的数据只能支持"值得进行设计严谨的对照研究"这一结论,不足以支持疗效主张。任何考虑此类方案的人都应与具备资质的医生充分讨论,而不是依据网络信息自行决定。

VIP 的不良反应谱可以直接从其药理学推导出来,这也使它相对容易预测。最常见的是血管舒张相关效应:低血压、反射性心动过速和面部潮红。在海绵体内注射的临床研究中,一过性面部潮红是最主要的不良事件,而该给药方式下阴茎疼痛发生率低、异常勃起风险极小。

第二类是消化道效应。由于 VIP 直接刺激肠上皮的氯离子和水分泌,腹泻是全身给药时可预期的反应。VIP 瘤患者出现的大量水样腹泻、低钾血症和代谢性酸中毒,是这一机制在极端暴露下的完整表现,也提醒人们过量 VIP 暴露可能导致严重的电解质紊乱。

第三类风险与给药形式和产品质量有关。标注为"仅供研究使用"的冻干肽并非药品:其纯度、内毒素水平、无菌状态和实际含量都不受药品生产质量管理规范约束,不同批次之间可能存在显著差异。自行重构和注射此类产品还会带来污染和注射部位感染的额外风险。关于这一类别的整体风险框架,可参阅肽类安全性的综合分析。

最后是证据的空白本身构成的风险。VIP 没有长期人体安全性数据库,其免疫调节作用对感染易感性和免疫监视的长期影响尚未在人体中被评估;与降压药、硝酸酯类、磷酸二酯酶 5 抑制剂等同样作用于血管张力的药物联用时,存在叠加性低血压的理论风险。心血管疾病患者、正在服用血管活性药物者、孕期或哺乳期人群,以及免疫功能受损者,属于需要特别审慎的人群。

医学免责声明:本文仅供教育与信息参考,不构成医疗建议、诊断或治疗方案。文中不提供任何剂量、给药途径或使用流程建议。在考虑任何涉及 VIP 或其他肽类的干预之前,请咨询具备资质的医疗专业人员。

VIP 的法规状态因分子形态、适应症和国家而异,这是理解其市场现状的关键。作为内源性激素,VIP 本身无需批准即存在于每个人体内;作为药物,只有特定的合成制剂才进入监管体系。

合成 VIP(aviptadil)与酚妥拉明的海绵体内复方注射剂在少数国家获批用于勃起功能障碍,属于处方药,需在医生指导下使用。除此之外,aviptadil 未在美国 FDA 或欧盟 EMA 获批用于新冠、急性呼吸窘迫综合征、肺动脉高压或任何炎症性适应症。疫情期间的临床开发并未转化为批准,两项随机对照试验的阴性结果是主要原因。

市面上以"VIP 肽"名义销售的冻干粉剂几乎全部标注为"仅供研究使用"(research use only)。这一标签具有明确的法律含义:产品未经人用审批,不得用于人体,也不受药品质量体系的监管。在许多司法辖区,向个人销售用于人体使用的此类产品属于违规行为,而相关法规在不同国家之间差异很大。另一类来源是复方调配药房制备的鼻喷雾或注射剂,其合法性取决于当地对调配药品的具体规定以及是否存在有效处方。

对读者而言,有三点实际结论值得记住。第一,VIP 的科学价值与其作为消费品的成熟度完全是两回事:它在神经科学和免疫学中的地位稳固,但这并不构成人体使用的依据。第二,凡是宣称 VIP 能够"治愈"某种疾病的营销表述,都缺乏现有临床数据的支持。第三,法规状态随时间和地区变化,应以所在国监管机构的最新信息为准。

本文不包含任何产品推荐或购买链接。若您正在应对本文提及的任何健康问题,正确的下一步是与具备资质的医生讨论有循证依据的治疗选择,而非自行获取研究级肽类。