Liraglutida

La liraglutida es un análogo acilado del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), desarrollada por Novo Nordisk bajo el código de investigación NN2211. Su rasgo definitorio es la proximidad estructural al péptido humano: conserva un 97 % de identidad de secuencia con el GLP-1 humano 7-37, la forma activa de la hormona que el intestino libera después de comer. Esa cercanía la diferenció de los primeros fármacos de la clase y explica por qué se la describe habitualmente como el primer análogo propiamente humano del GLP-1.

La molécula introduce dos modificaciones sobre la secuencia nativa. La primera es la sustitución de la lisina en posición 34 por una arginina. La segunda, y la más relevante desde el punto de vista farmacológico, es la adición de una cadena de ácido palmítico de 16 carbonos (C16) unida mediante un espaciador de ácido glutámico al grupo ε-amino de la lisina en posición 26. El resultado es un péptido de fórmula C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁ y una masa media cercana a 3751 g/mol.

Esa cadena grasa no modifica la señalización del receptor, sino el comportamiento del fármaco en el organismo. Permite una unión reversible y no covalente a la albúmina sérica, de modo que la mayor parte del fármaco circulante permanece secuestrado y protegido de la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4. La consecuencia práctica es una semivida de aproximadamente 11 a 13 horas, frente a los uno o dos minutos del GLP-1 endógeno. Esta estrategia de acilación se ha convertido en un patrón de diseño recurrente en toda la familia de los agonistas del receptor de GLP-1.

La comparación con la generación anterior ayuda a situarla. La exenatida, derivada de la exendina-4 de la saliva del lagarto Heloderma suspectum, comparte cerca de la mitad de su secuencia con el GLP-1 humano y se obtuvo de una fuente no mamífera, como se detalla en la monografía sobre la exenatida. La liraglutida llegó después con una homología mucho mayor y una administración más sencilla, y durante casi una década fue la referencia de la clase.

La liraglutida activa el receptor del GLP-1, un receptor acoplado a proteína G presente en las células beta del páncreas, en el estómago, en el corazón, en el riñón y en varios núcleos del sistema nervioso central. La activación de ese receptor desencadena una respuesta integrada que afecta a la vez a la regulación de la glucosa y a la del apetito.

En el páncreas, el efecto más característico es el aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa: la estimulación solo se produce cuando la glucemia está elevada y se atenúa cuando desciende. Esta dependencia explica que el riesgo de hipoglucemia sea bajo cuando el fármaco se emplea sin insulina ni sulfonilureas. De forma paralela, la liraglutida reduce la secreción de glucagón posprandial, lo que disminuye la producción hepática de glucosa.

En el tracto digestivo, ralentiza el vaciamiento gástrico. Ese retraso contribuye a aplanar el pico de glucosa después de las comidas y, al mismo tiempo, es el origen de buena parte de los efectos adversos gastrointestinales característicos de la clase. En el sistema nervioso central, la señalización en el núcleo arcuato del hipotálamo y en otras regiones implicadas en el control homeostático y hedónico de la ingesta se traduce en una mayor sensación de saciedad y en una reducción del apetito.

La diferencia entre la liraglutida y los agonistas posteriores no está tanto en el mecanismo como en la farmacocinética y en la exposición alcanzable. La liraglutida requiere administración diaria y produce una exposición menos sostenida que la semaglutida, cuya semivida se mide en días. Esa diferencia farmacocinética es la explicación más aceptada de la magnitud desigual de los efectos sobre el peso observada en los ensayos comparativos.

La liraglutida se comercializa desde el principio en dos presentaciones de marca que contienen el mismo principio activo pero se dirigen a poblaciones e indicaciones diferentes. Victoza recibió autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea el 30 de junio de 2009 y fue aprobada por la FDA el 25 de enero de 2010, en ambos casos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio.

Saxenda llegó cinco años más tarde con una concentración mayor y una indicación distinta: el control crónico del peso. La FDA la aprobó el 23 de diciembre de 2014 y la Comisión Europea concedió su autorización el 23 de marzo de 2015, para adultos con un índice de masa corporal de 30 o superior, o de 27 o superior en presencia de comorbilidades relacionadas con el peso como diabetes, dislipidemia, hipertensión o apnea obstructiva del sueño. Fue el primer agonista del receptor de GLP-1 indicado específicamente para la obesidad.

Esta separación entre marcas tiene consecuencias prácticas que todavía generan confusión. Las dos presentaciones no son intercambiables desde el punto de vista regulatorio, se evalúan con criterios distintos y se financian de forma diferente en la mayoría de los sistemas sanitarios. El mismo esquema se repitió después con la semaglutida, con una marca para la diabetes y otra para la obesidad, un paralelismo que se analiza en el artículo Ozempic frente a Saxenda.

Ambas marcas han ampliado posteriormente su población autorizada hacia edades pediátricas. La ficha técnica estadounidense de la liraglutida para la diabetes tipo 2 cubre a pacientes de 10 años en adelante, y la presentación para el control del peso incluye a pacientes pediátricos de 12 a 17 años con obesidad y un peso superior a 60 kg. Estas ampliaciones se apoyaron en programas de ensayos específicos y no en extrapolaciones desde la población adulta.

El ensayo LEADER (NCT01179048) es el estudio más influyente del expediente de la liraglutida. Aleatorizó a 9340 personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular a recibir liraglutida o placebo añadidos al tratamiento habitual, con una mediana de seguimiento de 3,8 años. Sus resultados se publicaron en The New England Journal of Medicine en julio de 2016.

El criterio de valoración principal compuesto, definido como el primer episodio de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal, se produjo en el 13,0 % de los participantes del grupo con liraglutida frente al 14,9 % del grupo placebo, con una razón de riesgo de 0,87 (intervalo de confianza del 95 %: 0,78 a 0,97). La muerte de causa cardiovascular se registró en el 4,7 % frente al 6,0 % (razón de riesgo 0,78; IC 95 %: 0,66 a 0,93) y la mortalidad por cualquier causa mostró una razón de riesgo de 0,85 (IC 95 %: 0,74 a 0,97).

Un análisis secundario preespecificado del mismo ensayo, publicado en 2017, examinó los desenlaces renales. El criterio renal compuesto se produjo en 268 de 4668 participantes del grupo con liraglutida frente a 337 de 4672 del grupo placebo, con una razón de riesgo de 0,78 (IC 95 %: 0,67 a 0,92; p = 0,003). Los autores concluyeron que la liraglutida añadida al tratamiento habitual se asoció con tasas menores de aparición y progresión de la enfermedad renal diabética.

La interpretación correcta de LEADER exige respetar sus límites. La población estudiada tenía diabetes tipo 2 establecida y riesgo cardiovascular elevado, no obesidad sin diabetes, y el fármaco se administró en la concentración destinada al control glucémico, no en la de la indicación de peso. Extrapolar la reducción de episodios cardiovasculares a personas sin diabetes tratadas con la presentación para el control del peso no está respaldado por este ensayo.

El programa SCALE reúne los ensayos que sustentaron la indicación de control del peso. El estudio principal, SCALE Obesity and Prediabetes (NCT01272219), fue un ensayo doble ciego de 56 semanas con 3731 participantes sin diabetes tipo 2 y con un índice de masa corporal de al menos 30, o de al menos 27 en presencia de dislipidemia o hipertensión tratadas o no tratadas. En el momento de la inclusión, el 61,2 % presentaba prediabetes.

A la semana 56, los participantes del grupo con liraglutida 3,0 mg habían perdido una media de 8,4 kg (desviación estándar 7,3) frente a 2,8 kg (desviación estándar 6,5) en el grupo placebo, una diferencia de 5,6 kg a favor del fármaco. El 63,2 % de los participantes tratados con liraglutida alcanzó una pérdida de al menos el 5 % del peso corporal inicial. Los autores concluyeron que el fármaco, como complemento de la dieta y el ejercicio, se asoció con una reducción del peso corporal y una mejora del control metabólico.

El programa se extendió después a la población adolescente. El ensayo SCALE Teens, publicado en 2020, incluyó a adolescentes de 12 a menos de 18 años con obesidad y respuesta insuficiente a la intervención sobre el estilo de vida, con 56 semanas de tratamiento seguidas de 26 semanas de observación. La liraglutida añadida al tratamiento del estilo de vida produjo una reducción significativamente mayor de la puntuación de desviación estándar del índice de masa corporal que el placebo.

Un dato que a menudo queda fuera de los titulares es lo que ocurre al suspender el tratamiento. Una revisión sistemática con metanálisis de ocho ensayos aleatorizados y 2372 participantes con índice de masa corporal igual o superior a 27 estimó una recuperación media de peso de 2,20 kg tras la interrupción de la liraglutida, y de 9,69 kg en el caso de la semaglutida o la tirzepatida. Los autores señalaron que la recuperación fue proporcional a la pérdida inicial, un hallazgo coherente con la naturaleza crónica del tratamiento de la obesidad.

La comparación más sólida disponible es el ensayo STEP 8 (NCT04074161), publicado en JAMA en enero de 2022. Incluyó a 338 adultos con un índice de masa corporal de 30 o superior, o de 27 o superior con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, sin diabetes tipo 2, aleatorizados en proporción 2:2:1 a semaglutida semanal, liraglutida diaria o placebo durante 68 semanas.

El cambio medio de peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 fue del -15,8 % con semaglutida frente al -6,4 % con liraglutida, con una reducción media del 1,9 % en el grupo placebo. Las proporciones de participantes que alcanzaron pérdidas de al menos el 10 %, el 15 % y el 20 % fueron del 70,9 % frente al 25,6 %, del 55,6 % frente al 12,0 % y del 38,5 % frente al 6,0 %, respectivamente. Los acontecimientos adversos gastrointestinales se notificaron con frecuencia similar en ambos grupos (84,1 % frente a 82,7 %), pero la interrupción del tratamiento por cualquier motivo fue más frecuente con liraglutida (27,6 % frente a 13,5 %).

Con la tirzepatida, un agonista dual de los receptores de GIP y GLP-1, la situación de la evidencia es distinta: no existe ningún ensayo aleatorizado que la compare directamente con la liraglutida. Las comparaciones disponibles son indirectas, procedentes de metanálisis en red, y en ellas la liraglutida tiende a ocupar la posición de menor reducción de peso entre los tres fármacos. Las comparaciones indirectas son útiles para ordenar opciones, pero no tienen el mismo valor probatorio que un ensayo cabeza a cabeza.

Esto no convierte a la liraglutida en una molécula obsoleta. Es el único agonista del receptor de GLP-1 de esta familia con una autorización pediátrica desde los 10 años para la diabetes tipo 2, cuenta con un expediente cardiovascular y renal maduro en población diabética, tiene la serie temporal de farmacovigilancia más larga de la clase y es, a día de hoy, el único de los tres con versiones genéricas aprobadas.

La liraglutida fue el primer agonista del receptor de GLP-1 relevante en perder la exclusividad, y ese proceso no fue simultáneo en todos los mercados. En Estados Unidos, la FDA aprobó el 23 de diciembre de 2024 el primer genérico de liraglutida inyectable, con Victoza como medicamento de referencia, concedido a Hikma Pharmaceuticals USA e indicado para mejorar el control glucémico en pacientes de 10 años o más con diabetes tipo 2. La agencia subrayó la dificultad científica de demostrar bioequivalencia en un péptido sintético de esta complejidad.

El 28 de agosto de 2025, Teva anunció la aprobación por la FDA y el lanzamiento en Estados Unidos del primer genérico de Saxenda, que se convirtió así en el primer genérico de un agonista del receptor de GLP-1 con indicación de control del peso. El producto está indicado para adultos con obesidad o sobrepeso con problemas médicos relacionados con el peso y para pacientes pediátricos de 12 a 17 años con obesidad y un peso superior a 60 kg.

En la Unión Europea el calendario fue posterior. El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA emitió opinión positiva en su reunión del 18 al 21 de mayo de 2026 para dos medicamentos híbridos de STADA Arzneimittel: Ablymico, que toma Saxenda como referencia, y Liraglutide STADA, que toma Victoza. Las autorizaciones de comercialización de la Comisión Europea se concedieron en julio de 2026. Se denominan medicamentos híbridos porque contienen el mismo principio activo, obtenido por síntesis química, mientras que el de los productos de referencia es de origen biológico.

Conviene corregir aquí una idea extendida: la llegada de los equivalentes genéricos no fue un fenómeno simultáneo de 2024 y 2025 en Estados Unidos y Europa. En Estados Unidos se produjo en diciembre de 2024 y agosto de 2025, mientras que las primeras autorizaciones equivalentes en la Unión Europea datan de julio de 2026. En Australia, seis marcas de liraglutida quedaron inscritas en el registro de productos terapéuticos en marzo de 2025, aunque su disponibilidad efectiva en farmacias fue limitada durante los meses siguientes.

El perfil de tolerabilidad de la liraglutida está dominado por los efectos gastrointestinales. La ficha técnica estadounidense recoge como reacciones más frecuentes en los ensayos clínicos las náuseas, la diarrea, los vómitos, la disminución del apetito, la dispepsia y el estreñimiento. En STEP 8, más del 80 % de los participantes de ambos grupos notificó algún acontecimiento adverso gastrointestinal, lo que sitúa estos efectos como el principal determinante del abandono del tratamiento. El artículo sobre los efectos secundarios de los GLP-1 desarrolla esta cuestión en detalle.

La ficha técnica incluye una advertencia enmarcada sobre tumores de células C tiroideas. La liraglutida provoca en ratas y ratones tumores de células C dependientes de la exposición y de la duración del tratamiento a exposiciones clínicamente relevantes. Se desconoce si el fármaco causa tumores de células C tiroideas, incluido el carcinoma medular de tiroides, en seres humanos, porque la relevancia humana de los hallazgos en roedores no se ha determinado. Por precaución, está contraindicada en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

El riesgo biliar es otro aspecto bien documentado de la clase. Una revisión sistemática con metanálisis de 76 ensayos aleatorizados y 103 371 pacientes, publicada en JAMA Internal Medicine en 2022, halló que la asignación a un agonista del receptor de GLP-1 se asoció con un aumento del riesgo de enfermedades de la vesícula biliar o de las vías biliares, con un riesgo relativo de 1,37 (IC 95 %: 1,23 a 1,52). El riesgo fue mayor con exposiciones más altas y tratamientos más prolongados. En LEADER, la incidencia de pancreatitis fue similar entre grupos, pero la de colecistitis aguda fue ligeramente superior con liraglutida.

Las agencias reguladoras han seguido añadiendo señales a la ficha técnica a lo largo de los años, incluidas revisiones sobre ideación suicida y sobre trastornos oculares poco frecuentes en la clase de los agonistas del receptor de GLP-1. Esta vigilancia continuada es una de las razones por las que el expediente de seguridad de la liraglutida, con más de quince años de uso comercial, resulta particularmente informativo.

Aviso médico: esta sección describe hallazgos publicados y no constituye asesoramiento clínico. Cualquier decisión sobre el uso de un medicamento con receta debe tomarse con un profesional sanitario cualificado que conozca el historial completo de la persona.

La liraglutida es un medicamento con receta aprobado en las principales jurisdicciones, no un péptido de investigación. Esa condición cambia por completo el marco aplicable respecto a otras moléculas tratadas en este sitio.

En Estados Unidos, la FDA mantiene aprobadas las presentaciones de marca y sus genéricos. El 30 de abril de 2026, la agencia anunció que propone excluir la semaglutida, la tirzepatida y la liraglutida de la lista de sustancias a granel 503B, tras no identificar una necesidad clínica para que las instalaciones de externalización las elaboren a partir de sustancias a granel. Se trata de una propuesta sujeta a procedimiento, no de una acción final, y si se confirma impediría a esas instalaciones elaborar estos tres principios activos por esa vía. Es importante no confundir esta medida con la lista de dificultades demostrables de elaboración, que es un mecanismo regulatorio distinto.

La política de discrecionalidad en la aplicación de la ley que el Departamento de Salud y Servicios Humanos anunció el 28 de octubre de 2026 no afecta a la liraglutida. Ese borrador se refiere a seis péptidos de investigación (BPC-157, TB-500, epitalón, MOTS-c, KPV y semax), no aprueba ningún péptido ni lo incorpora a la lista 503A, y no se extiende a los agonistas del receptor de GLP-1 aprobados como la semaglutida, la tirzepatida o la liraglutida.

En la Unión Europea, Victoza está autorizada desde el 30 de junio de 2009 y Saxenda desde el 23 de marzo de 2015, ambas mediante procedimiento centralizado, a las que se sumaron en julio de 2026 los primeros medicamentos híbridos. En el Reino Unido, además de la autorización del medicamento, el NICE recomendó la liraglutida para el control del sobrepeso y la obesidad en diciembre de 2020 mediante la guía TA664, con la condición de que se prescriba en servicios especializados multidisciplinares de control del peso, lo que en la práctica limita el acceso según la disponibilidad de esos servicios. En Australia, la base de datos de escasez de medicamentos de la TGA registró a Saxenda como suspendida con retirada del mercado el 19 de diciembre de 2025, decisión que el titular comunicó a los profesionales sanitarios, mientras la presentación para la diabetes tipo 2 siguió comercializada.

Un expediente clínico amplio no equivale a un expediente completo. Delimitar lo que la evidencia no establece es tan importante como resumir lo que sí establece, sobre todo cuando los resultados circulan fuera de su contexto original.

No existe un ensayo de desenlaces cardiovasculares de la presentación para el control del peso en personas sin diabetes. LEADER se realizó en población con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado, con la presentación destinada al control glucémico. SCALE Obesity and Prediabetes midió peso y parámetros metabólicos a 56 semanas y no estaba diseñado ni dimensionado para detectar diferencias en infartos, ictus o mortalidad. Afirmar que la liraglutida reduce los episodios cardiovasculares en personas con obesidad sin diabetes va más allá de lo publicado.

No hay comparación aleatorizada directa con la tirzepatida. Toda ordenación de los tres fármacos por eficacia que incluya a la tirzepatida y a la liraglutida se apoya en comparaciones indirectas con los sesgos propios de ese método, en poblaciones y protocolos que no son idénticos.

La relevancia humana de los tumores de células C observados en roedores no está resuelta. La advertencia enmarcada describe un hallazgo preclínico consistente y una incertidumbre explícita sobre su traslación a la especie humana. Ni los datos disponibles demuestran que la liraglutida cause carcinoma medular de tiroides en personas, ni permiten descartarlo con la contundencia que a veces se le atribuye.

La durabilidad del efecto fuera del tratamiento no está demostrada. Los datos de interrupción apuntan a una recuperación de peso proporcional a la pérdida obtenida, y los ensayos pivotales no se extendieron lo suficiente para caracterizar trayectorias de muchos años. Tampoco existe evidencia de ensayos sobre liraglutida elaborada por farmacias de formulación o vendida como material de investigación: esos productos no se han sometido a los estudios de bioequivalencia ni al control de calidad que respaldan a los medicamentos aprobados, de modo que los resultados de LEADER, SCALE o STEP 8 no son transferibles a ellos.

Finalmente, nada en este expediente respalda el uso de la liraglutida con fines estéticos en personas sin obesidad ni comorbilidades relacionadas con el peso. Las poblaciones de los ensayos se definieron por criterios de índice de masa corporal y de riesgo metabólico, y la relación entre beneficio y riesgo fuera de esos criterios no se ha estudiado.