Liraglutide

Il liraglutide è un analogo sintetico del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) umano che condivide il 97% dell'omologia di sequenza con l'ormone nativo. Sviluppato da Novo Nordisk, è stato il primo agonista del recettore del GLP-1 a somministrazione giornaliera a ottenere un'autorizzazione sia nel diabete di tipo 2 (con il nome commerciale Victoza) sia nella gestione del peso corporeo (con il nome commerciale Saxenda). Per questo motivo occupa una posizione di riferimento nella storia della classe degli agonisti del recettore GLP-1.

Il GLP-1 endogeno è un ormone incretinico secreto dalle cellule L dell'intestino distale in risposta al pasto. La sua emivita plasmatica è di circa due minuti, perché viene degradato rapidamente dall'enzima dipeptidil peptidasi 4. Questa instabilità ha reso l'ormone naturale inutilizzabile come farmaco e ha orientato la ricerca farmaceutica verso analoghi stabilizzati: il liraglutide, descritto in dettaglio nella revisione di Knudsen e Lau del 2019, è il risultato più noto della strategia basata sul legame all'albumina.

Nel 2026 il liraglutide conserva una rilevanza scientifica per tre ragioni distinte. La prima è l'ampiezza del suo corpo di evidenze, che comprende uno studio di esiti cardiovascolari con oltre nove migliaia di partecipanti e un follow-up pluriennale. La seconda è il suo ruolo di molecola di confronto negli studi testa a testa con gli agonisti settimanali. La terza è di natura industriale: il liraglutide è il primo agonista GLP-1 per cui sono comparsi veri generici, un passaggio che modifica l'economia dell'intera classe.

Allo stesso tempo, le evidenze più recenti collocano il liraglutide dietro le molecole di generazione successiva in termini di entità della riduzione del peso corporeo e di controllo glicemico. Comprendere questa doppia natura, cioè molecola storicamente fondativa e al tempo stesso superata in efficacia comparativa, è il modo più onesto di leggere la letteratura disponibile.

Questa guida ha finalità esclusivamente informative ed educative. Non fornisce indicazioni posologiche, protocolli terapeutici né istruzioni di preparazione o di somministrazione, e non sostituisce in alcun modo la valutazione di un medico o di un farmacista. Qualsiasi decisione clinica deve essere discussa con un professionista sanitario abilitato.

Dal punto di vista chimico il liraglutide è un peptide di 31 aminoacidi derivato dal frammento GLP-1(7-37) umano, con due modifiche strutturali. La prima è la sostituzione della lisina in posizione 34 con un'arginina, che elimina un secondo sito di acilazione. La seconda è la coniugazione di un acido grasso a 16 atomi di carbonio (acido palmitico) alla lisina in posizione 26, attraverso uno spaziatore di acido γ-glutammico. La formula molecolare risultante è C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁ e il peso molecolare è di circa 3 751 g/mol.

Questa catena lipidica è l'elemento funzionale centrale. Il residuo di acido grasso consente un legame reversibile e non covalente all'albumina sierica, che protegge il peptide dalla degradazione enzimatica e ne rallenta la filtrazione renale. La molecola tende inoltre ad autoassociarsi in strutture multimeriche nel sito sottocutaneo, il che ritarda ulteriormente l'assorbimento. Il risultato combinato è un'emivita di circa 13 ore, contro i circa 2 minuti del GLP-1 nativo.

Sul piano farmacodinamico il liraglutide è un agonista del recettore del GLP-1, un recettore accoppiato a proteine G di classe B espresso nelle cellule beta pancreatiche, nelle cellule del tratto gastrointestinale, nel cuore, nel rene e in alcune popolazioni neuronali. L'attivazione del recettore aumenta l'AMP ciclico intracellulare e attiva la protein chinasi A, potenziando la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente. Questo significa che lo stimolo insulinico si attenua quando la glicemia rientra nei valori normali, caratteristica che spiega il basso rischio intrinseco di ipoglicemia della classe in monoterapia.

Un secondo gruppo di effetti riguarda la soppressione della secrezione di glucagone in condizioni di iperglicemia, il rallentamento dello svuotamento gastrico e l'azione sui circuiti centrali dell'appetito, in particolare a livello dei nuclei ipotalamici coinvolti nella regolazione della sazietà. La riduzione dell'introito calorico osservata negli studi clinici deriva prevalentemente da questa componente centrale e gastrointestinale, non da un aumento del metabolismo basale.

Il confronto strutturale con le molecole affini chiarisce la logica evolutiva della classe. Il semaglutide presenta un acido grasso diacido C18, uno spaziatore più lungo e la sostituzione dell'alanina 8 con acido aminoisobutirrico, modifiche che portano l'emivita all'ordine della settimana con un'omologia di circa il 94% rispetto al GLP-1 umano. L'exenatide segue invece una strada completamente diversa, essendo derivato dall'exendin-4 del veleno di Heloderma suspectum, con un'omologia di circa il 53% con l'ormone umano.

Il percorso autorizzativo del liraglutide è iniziato in Europa. La Commissione Europea ha concesso a Victoza un'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutta l'Unione Europea il 30 giugno 2009, per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. La Food and Drug Administration statunitense ha approvato Victoza il 25 gennaio 2010, con la stessa indicazione metabolica.

La seconda tappa riguarda l'obesità. Il 23 dicembre 2014 la FDA ha approvato Saxenda, formulazione di liraglutide a concentrazione più elevata, come coadiuvante di una dieta ipocalorica e di un aumento dell'attività fisica nella gestione cronica del peso negli adulti. In Europa la prima autorizzazione di Saxenda è datata 23 marzo 2015. Si tratta della stessa molecola presente in Victoza, autorizzata per una popolazione e un'indicazione differenti, distinzione che genera ancora oggi confusione e che abbiamo approfondito nel confronto tra Ozempic e Saxenda.

Negli anni successivi le indicazioni si sono ampliate in due direzioni. Da un lato, i risultati dello studio LEADER hanno portato all'inclusione nelle informazioni di prodotto della riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata. Dall'altro, l'uso è stato esteso alla popolazione pediatrica: la formulazione per il diabete di tipo 2 è autorizzata a partire dai 10 anni di età, mentre la formulazione per la gestione del peso copre anche gli adolescenti dai 12 ai 17 anni, sulla base dello studio SCALE Teens pubblicato nel New England Journal of Medicine nel 2020.

Il quadro commerciale, invece, si sta restringendo proprio mentre quello regolatorio resta stabile. Novo Nordisk ha comunicato la cessazione della commercializzazione di Victoza nell'intera area dell'Unione Europea e dello Spazio Economico Europeo entro la fine del 2026, con tempistiche variabili da Paese a Paese, e la fine delle forniture di Saxenda negli Stati Uniti con le ultime spedizioni ai distributori previste per la fine di gennaio 2027. L'azienda ha precisato che si tratta di decisioni di portafoglio e non di questioni di sicurezza o di qualità. Il liraglutide resta disponibile grazie ai produttori di generici, un'inversione di ruoli inedita per questa classe di farmaci.

LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results, registrato come NCT01179048) è lo studio di esiti cardiovascolari del liraglutide. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 410 centri di 32 Paesi, che ha arruolato 9 340 partecipanti con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato. I risultati sono stati pubblicati da Marso e colleghi sul New England Journal of Medicine nel 2016, con un follow-up mediano di 3,8 anni.

L'esito primario era composito e comprendeva la morte per causa cardiovascolare, l'infarto miocardico non fatale e l'ictus non fatale. L'evento si è verificato nel 13,0% dei partecipanti assegnati al liraglutide e nel 14,9% di quelli assegnati al placebo, con un hazard ratio di 0,87 e un intervallo di confidenza al 95% da 0,78 a 0,97.

Tra gli esiti secondari, la morte per cause cardiovascolari è stata registrata in 219 partecipanti (4,7%) nel gruppo liraglutide e in 278 (6,0%) nel gruppo placebo, con hazard ratio 0,78 (IC 95% 0,66-0,93; P = 0,007). La mortalità per qualsiasi causa è stata di 381 eventi (8,2%) contro 447 (9,6%), con hazard ratio 0,85 (IC 95% 0,74-0,97; P = 0,02). Un'analisi prespecificata degli esiti renali dello stesso studio è stata pubblicata separatamente nel 2017, sempre sul New England Journal of Medicine.

La lettura di questi numeri richiede attenzione al contesto. LEADER ha arruolato persone con diabete di tipo 2 e un profilo di rischio cardiovascolare elevato, e le stime di effetto si applicano a quella popolazione. I risultati non possono essere trasferiti a persone senza diabete, a persone con rischio cardiovascolare basso o a contesti di uso estetico o non clinico. La differenza assoluta nell'esito primario, inoltre, è stata di circa 1,9 punti percentuali in quasi quattro anni, un dato clinicamente significativo ma distante dalle interpretazioni enfatiche che circolano online.

Il programma SCALE raccoglie gli studi registrativi del liraglutide nella gestione del peso corporeo. Lo studio principale, SCALE Obesity and Prediabetes (NCT01272219), è stato pubblicato da Pi-Sunyer e colleghi sul New England Journal of Medicine nel 2015. Ha arruolato 3 731 partecipanti senza diabete di tipo 2, con indice di massa corporea pari o superiore a 30, oppure pari o superiore a 27 in presenza di dislipidemia o ipertensione trattate o non trattate, randomizzati in rapporto 2:1 verso liraglutide 3,0 mg al giorno o placebo per 56 settimane.

A 56 settimane la perdita di peso media è stata di 8,4 kg (deviazione standard 7,3) nel gruppo liraglutide e di 2,8 kg (deviazione standard 6,5) nel gruppo placebo, con una differenza di 5,6 kg. Una riduzione di almeno il 5% del peso iniziale è stata raggiunta dal 63,2% dei partecipanti trattati con liraglutide contro il 27,1% di quelli nel braccio placebo. Gli autori hanno concluso che il liraglutide, come coadiuvante di dieta ed esercizio fisico, è stato associato a riduzione del peso corporeo e a un miglioramento di alcuni parametri metabolici.

Il programma comprende altri studi con popolazioni diverse. SCALE Diabetes, pubblicato su JAMA nel 2015, ha valutato la molecola in persone con sovrappeso o obesità e diabete di tipo 2, popolazione in cui l'entità della perdita di peso è tipicamente inferiore rispetto a chi non ha diabete. SCALE Teens, pubblicato da Kelly e colleghi nel 2020, ha randomizzato 251 adolescenti con obesità (125 al liraglutide e 126 al placebo) e ha riportato una differenza di trattamento nel punteggio di deviazione standard dell'indice di massa corporea pari a -0,22 (IC 95% da -0,37 a -0,08).

Anche qui i limiti metodologici contano quanto i risultati. La fase controllata di SCALE Obesity and Prediabetes è durata 56 settimane: si tratta di un orizzonte temporale breve rispetto alla storia naturale dell'obesità, e lo studio non è stato progettato per dimostrare il mantenimento del peso dopo l'interruzione né per misurare esiti clinici duri come infarto, ictus o mortalità. Gli effetti osservati si sono inoltre manifestati in un contesto strutturato di dieta ipocalorica e attività fisica supervisionate, condizione difficile da replicare al di fuori di uno studio clinico.

Il confronto diretto più citato è lo studio STEP 8 (NCT04074161), pubblicato da Rubino e colleghi su JAMA nel 2022. Ha messo a confronto semaglutide 2,4 mg settimanale e liraglutide 3,0 mg giornaliero in adulti con sovrappeso o obesità senza diabete, per 68 settimane, con counseling su dieta e attività fisica in entrambi i bracci. La variazione media di peso dal basale è stata di -15,8% con semaglutide e di -6,4% con liraglutide, con una differenza di 9,4 punti percentuali (IC 95% da -12,0 a -6,8; P < 0,001).

Gli esiti secondari dello stesso studio hanno mostrato una riduzione di almeno il 10% del peso nel 70,9% dei partecipanti con semaglutide contro il 25,6% con liraglutide, di almeno il 15% nel 55,6% contro il 12,0% e di almeno il 20% nel 38,5% contro il 6,0%. La proporzione di partecipanti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo è stata del 13,5% con semaglutide e del 27,6% con liraglutide.

Nel diabete di tipo 2 il confronto diretto proviene da SUSTAIN 10, pubblicato su Diabetes & Metabolism nel 2020, che ha valutato semaglutide settimanale contro liraglutide giornaliero come terapia aggiuntiva a farmaci antidiabetici orali. A 30 settimane l'emoglobina glicata è diminuita di 1,7 punti percentuali con semaglutide e di 1,0 punti percentuali con liraglutide, partendo da un valore basale medio di 8,2%, con una quota maggiore di partecipanti sotto la soglia del 7% nel braccio semaglutide.

Per il tirzepatide, agonista duale dei recettori GIP e GLP-1, la situazione è diversa: non esiste alcuno studio randomizzato di confronto diretto con il liraglutide. Qualsiasi graduatoria tra le due molecole deriva da confronti indiretti tra programmi registrativi distinti, con popolazioni, durate e definizioni di esito differenti, e va quindi trattata come un'ipotesi e non come un risultato sperimentale.

Il liraglutide è la prima molecola della classe a essere uscita dalla protezione brevettuale, e la sequenza degli eventi è ben documentata. Negli Stati Uniti, il 24 giugno 2024 Teva ha annunciato il lancio di un generico autorizzato di Victoza, primo prodotto a base di agonista GLP-1 commercializzato come generico nel Paese. Un generico autorizzato è il prodotto originatore venduto senza marchio, non il risultato di una procedura abbreviata di approvazione.

Il passaggio successivo è stato un generico in senso pieno. Il 23 dicembre 2024 la FDA ha approvato il primo generico riferito a Victoza, presentato da Hikma Pharmaceuticals USA, con lancio commerciale annunciato pochi giorni dopo. L'indicazione copre il miglioramento del controllo glicemico negli adulti e nei pazienti pediatrici dai 10 anni con diabete di tipo 2, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico.

Per l'indicazione relativa al peso corporeo la data chiave è il 28 agosto 2025, quando Teva ha annunciato l'approvazione FDA e il lancio statunitense del primo generico di Saxenda, descritto dall'azienda come il primo generico di un agonista GLP-1 indicato per la gestione del peso, con un prezzo di listino inferiore del 30% rispetto al prodotto di riferimento.

In Europa il calendario è stato parallelo. Adalvo ha ottenuto nel giugno 2024 la prima approvazione europea di un liraglutide generico in penna preriempita attraverso la procedura decentralizzata, mentre a dicembre 2024 Biocon e il partner europeo Zentiva hanno ottenuto l'approvazione nella stessa procedura per le versioni generiche corrispondenti a Victoza e Saxenda. Nel Regno Unito il primo generico del liraglutide per l'indicazione diabetologica è stato autorizzato a marzo 2024.

Una precisazione è necessaria perché il tema è fonte di equivoci frequenti. Un generico approvato è un medicinale che ha dimostrato bioequivalenza e qualità farmaceutica a un'autorità regolatoria, ed è dispensato su prescrizione in farmacia. Non ha nulla in comune con i preparati galenici, con i prodotti venduti come research use only o con i peptidi commercializzati al di fuori dei canali autorizzati, per i quali non esistono dati di equivalenza, di sterilità né di stabilità. Questa guida non segnala e non promuove alcun fornitore.

Il profilo di tollerabilità del liraglutide è dominato dagli eventi gastrointestinali, coerentemente con il meccanismo d'azione della classe. Negli studi registrativi SCALE i disturbi più frequentemente riportati sono stati nausea, diarrea, stipsi e vomito, con la nausea segnalata da una quota di partecipanti vicina al 40%. Questi eventi si concentrano tipicamente nelle prime settimane di esposizione, tendono ad attenuarsi nel tempo e rappresentano la principale causa di abbandono del trattamento negli studi clinici.

Un secondo gruppo di segnali riguarda l'apparato biliare. Nello studio SCALE Obesity and Prediabetes gli eventi a carico della colecisti sono stati più frequenti nel braccio liraglutide, con 61 casi su 2 481 partecipanti esposti (2,5%), e si sono concentrati nei soggetti con perdita di peso superiore alla media, dato compatibile con il rischio di litiasi biliare noto in tutte le forme di calo ponderale rapido. Le informazioni di prodotto riportano inoltre segnalazioni di pancreatite acuta e indicano la sospensione in caso di sospetto clinico.

Le informazioni di prescrizione statunitensi di Saxenda includono un'avvertenza in riquadro (boxed warning) relativa al rischio di tumori delle cellule C tiroidee. Negli studi di carcinogenicità su ratti e topi il liraglutide ha indotto tumori delle cellule C tiroidee, incluso il carcinoma midollare; non è noto se la molecola induca tali tumori nell'uomo. Il prodotto è controindicato in presenza di anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2.

Altri elementi di sicurezza rilevanti comprendono il rischio di ipoglicemia quando la molecola è associata a insulina o a sulfoniluree, un modesto aumento della frequenza cardiaca, reazioni nel sito di iniezione, reazioni di ipersensibilità e la possibile formazione di anticorpi anti-liraglutide. Una panoramica trasversale dei segnali comuni alla classe è disponibile nell'articolo dedicato agli effetti indesiderati degli agonisti GLP-1.

Nessuno di questi elementi può essere usato per una autovalutazione. L'elenco completo di controindicazioni, avvertenze, interazioni e precauzioni è riportato nelle informazioni di prodotto approvate e la loro applicazione al singolo caso richiede una valutazione medica individuale.

Negli Stati Uniti il liraglutide è un farmaco soggetto a prescrizione approvato dalla FDA, disponibile come prodotto di marca e come generico, e non è in alcun caso un integratore alimentare. Sul fronte delle preparazioni magistrali, il 30 aprile 2026 la FDA ha proposto di non includere semaglutide, tirzepatide e liraglutide nella lista delle sostanze attive per cui esiste una necessità clinica ai sensi della sezione 503B del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, con pubblicazione nel Federal Register il 1 maggio 2026. La proposta riguarda le strutture di produzione cosiddette outsourcing facilities e, secondo le analisi regolatorie disponibili, non era ancora stata convertita in regola definitiva al momento della redazione.

È importante distinguere questo dossier da un altro provvedimento spesso confuso con esso. La politica di enforcement provvisoria annunciata dal Dipartimento della Salute statunitense il 28 ottobre 2026, con avviso pubblicato nel Federal Register il 30 ottobre, riguarda sei peptidi sperimentali (BPC-157, epitalone, KPV, MOTS-c, Semax e TB-500) e non include il liraglutide, né il semaglutide o il tirzepatide, che restano regolati dalle norme ordinarie sui farmaci approvati.

Nell'Unione Europea il liraglutide è autorizzato con procedura centralizzata dal 2009 per il diabete di tipo 2 e dal 2015 per la gestione del peso, ed è dispensabile solo su prescrizione medica. I generici sono stati autorizzati tramite procedura decentralizzata a partire dal 2024. Il rimborso resta una competenza nazionale e varia significativamente da Stato a Stato, in particolare per l'indicazione relativa all'obesità.

Nel Regno Unito la molecola è autorizzata dalla MHRA. Il National Institute for Health and Care Excellence, con la valutazione tecnologica TA664 del 9 dicembre 2020, raccomanda il liraglutide nella gestione del sovrappeso e dell'obesità in un ambito ristretto: indice di massa corporea pari o superiore a 35, iperglicemia non diabetica e rischio cardiovascolare elevato, all'interno di un servizio specialistico multidisciplinare di terzo livello, con interruzione se non si raggiunge almeno il 5% di calo ponderale dopo 12 settimane di trattamento a regime pieno e durata massima di due anni.

In Australia il liraglutide è registrato presso la Therapeutic Goods Administration, con Saxenda iscritto nell'Australian Register of Therapeutic Goods per la gestione del peso. La sovvenzione tramite il Pharmaceutical Benefits Scheme è però limitata all'indicazione per il diabete di tipo 2, mentre la formulazione per la gestione del peso non è stata inserita nello schema di rimborso e resta a carico del paziente.

Lo stato regolatorio evolve rapidamente. Le informazioni riportate si riferiscono a novembre 2026 e devono essere verificate presso le fonti ufficiali del proprio Paese prima di trarne qualsiasi conclusione.

Un'analisi utile della letteratura deve indicare anche i confini dell'evidenza. Il primo limite riguarda gli esiti cardiovascolari: LEADER ha arruolato esclusivamente persone con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato. Non esiste uno studio di esiti cardiovascolari condotto con il liraglutide in persone con obesità senza diabete, quindi la riduzione di eventi osservata in LEADER non può essere estesa a quella popolazione.

Il secondo limite è l'assenza di confronti diretti completi. Il confronto con il semaglutide è documentato da STEP 8 e SUSTAIN 10, mentre con il tirzepatide non esiste alcuno studio randomizzato testa a testa. Gli studi disponibili, inoltre, confrontano esiti ponderali e metabolici, non esiti clinici duri: nessuno studio ha dimostrato che una molecola della classe riduca la mortalità più di un'altra.

Il terzo limite è temporale. Le fasi controllate degli studi registrativi sul peso corporeo si misurano in settimane (56 nel caso di SCALE Obesity and Prediabetes, 68 nel caso di STEP 8), mentre l'obesità è una condizione cronica. La durabilità dell'effetto dopo l'interruzione, il mantenimento del peso a cinque o dieci anni e l'impatto sulla qualità di vita a lungo termine non sono questioni risolte da questi studi.

Restano poi alcune zone grigie di sicurezza. Il rilievo di tumori delle cellule C tiroidee nei rodenti non è stato né confermato né escluso nell'uomo, e la sorveglianza post-marketing non ha prodotto una risposta definitiva. Analogamente, la relazione tra agonisti GLP-1 ed esiti come la pancreatite, la perdita di massa muscolare o alcuni effetti neuropsichiatrici continua a essere oggetto di indagine, con livelli di evidenza eterogenei.

• Nessuna evidenza supporta l'uso del liraglutide per finalità estetiche o in persone con peso nella norma.
• Nessuno studio clinico ha valutato preparazioni non autorizzate, prodotti venduti come research use only o liraglutide di provenienza non tracciabile: tutti i dati citati provengono da prodotti fabbricati secondo standard farmaceutici e somministrati sotto controllo medico.
• Nessun dato consente di considerare il liraglutide un sostituto di interventi su dieta, attività fisica e sonno, che negli studi erano parte integrante di entrambi i bracci.

Questo articolo è a scopo esclusivamente educativo e non costituisce consulenza medica. Non contiene indicazioni posologiche né istruzioni operative, e non deve essere utilizzato per avviare, modificare o interrompere alcun trattamento. Rivolgersi sempre a un professionista sanitario abilitato.