MK-677 (Ibutamoren)

Partiamo dal punto che genera più confusione: l'MK-677, noto anche come ibutamoren, non è un peptide. Viene venduto, descritto e catalogato quasi ovunque nella stessa categoria dei peptidi iniettabili, ma dal punto di vista chimico appartiene a un'altra famiglia. Si tratta di una piccola molecola di sintesi, non peptidica, costruita attorno a uno scheletro spiro-indolinico, con formula C₂₇H₃₆N₄O₅S e massa molecolare di circa 528,66 g/mol per la base libera. Non contiene una catena di amminoacidi uniti da legami peptidici, non viene idrolizzata dalle peptidasi gastrointestinali come un peptide e non necessita della via parenterale.

Questa differenza non è accademica. I peptidi secretagoghi classici, come l'ipamorelin, il GHRP-2 e il GHRP-6, sono brevi catene amminoacidiche che devono essere somministrate per iniezione perché verrebbero degradate nel tratto digerente. L'MK-677 è stato progettato proprio per superare questo limite: la sua struttura non peptidica gli conferisce una biodisponibilità orale e una durata d'azione che nessuno dei peptidi di quella famiglia possiede.

La molecola nasce nei laboratori Merck. Patchett e colleghi ne hanno descritto la progettazione e le attività biologiche sui Proceedings of the National Academy of Sciences nel 1995, presentandola con la sigla L-163,191, poi divenuta MK-0677 nella forma di sale mesilato impiegata negli studi clinici. L'obiettivo dichiarato era ottenere un agente orale capace di ripristinare una secrezione di ormone della crescita simile a quella giovanile, come alternativa alla somatropina ricombinante.

Nei tre decenni successivi l'MK-677 è stato valutato in diverse popolazioni: adulti anziani sani, soggetti obesi, pazienti in riabilitazione dopo frattura dell'anca, pazienti con malattia di Alzheimer. Nessuno di questi programmi ha portato a un'autorizzazione all'immissione in commercio. Oggi la molecola non è approvata da FDA, EMA, MHRA o TGA per alcuna indicazione e circola quasi esclusivamente come prodotto destinato alla ricerca di laboratorio.

L'MK-677 è un agonista del recettore GHS-R1a, cioè il recettore dei secretagoghi dell'ormone della crescita, oggi identificato come il recettore della grelina. Questo recettore è espresso soprattutto nell'ipofisi anteriore e nel nucleo arcuato dell'ipotalamo, ma anche in altri tessuti periferici. L'attivazione farmacologica di GHS-R1a innesca una via di segnale diversa da quella del GHRH, pur convergendo sullo stesso risultato: l'aumento del rilascio di ormone della crescita (GH) da parte delle cellule somatotrope.

La caratteristica fisiologicamente rilevante è che l'MK-677 amplifica la secrezione pulsatile endogena di GH invece di sostituirla. L'organismo continua a produrre i propri picchi notturni e i meccanismi di controllo a feedback restano in linea di principio operativi, a differenza di quanto accade con l'ormone della crescita ricombinante somministrato dall'esterno. Questa distinzione è approfondita nel confronto tra HGH e peptidi secretagoghi, e vale anche per l'MK-677 nonostante la sua natura non peptidica.

L'aumento del GH circolante stimola a sua volta la produzione epatica di IGF-1, il mediatore attraverso cui passa buona parte degli effetti anabolici dell'asse somatotropo. È per questo che l'IGF-1 sierico viene usato come marcatore di attivazione del bersaglio in quasi tutti gli studi sull'MK-677, e per questo la molecola viene spesso messa in relazione con analoghi diretti come l'IGF-1 LR3, che però agisce a valle e con un profilo completamente differente.

Il profilo farmacocinetico spiega perché l'MK-677 sia stato studiato con una sola somministrazione orale quotidiana: l'emivita relativamente lunga produce un'elevazione sostenuta di GH e IGF-1 nell'arco delle 24 ore. Copinschi e colleghi hanno pubblicato nel 1996 sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism uno studio di sette giorni in uomini giovani sani che ha esaminato i profili di GH nelle 24 ore, l'IGF-1 e la funzione corticosurrenalica, confermando che l'attivazione dell'asse è misurabile già nella prima settimana.

Va aggiunto che GHS-R1a non controlla soltanto il GH. È il recettore attraverso cui la grelina stimola l'appetito, il che rende l'aumento della fame un effetto atteso e intrinseco al meccanismo, non un effetto collaterale accidentale.

Su un punto la letteratura è coerente: l'MK-677 fa quello che è stato progettato per fare a livello biochimico. L'attivazione del bersaglio è documentata in popolazioni molto diverse fra loro, con incrementi di IGF-1 ampi e mantenuti nel tempo.

Svensson e colleghi hanno pubblicato nel 1998 sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism uno studio su 24 uomini obesi di età compresa fra 18 e 50 anni, con indice di massa corporea superiore a 30 kg/m² e rapporto vita/fianchi superiore a 0,95, randomizzati a MK-677 25 mg al giorno (n = 12) o placebo (n = 12) per otto settimane. L'IGF-1 sierico è aumentato di circa il 40% rispetto al placebo. Gli autori hanno osservato un aumento sostenuto della massa magra e un incremento transitorio del metabolismo basale.

Nel trial sulla malattia di Alzheimer pubblicato su Neurology nel 2008, condotto su 563 pazienti con forma da lieve a moderata, l'IGF-1 sierico è salito del 60,1% a sei settimane e del 72,9% a dodici mesi nel braccio attivo. È uno dei dati di conferma del meccanismo più solidi disponibili, perché proviene da una coorte ampia e da un periodo di osservazione lungo.

Murphy e colleghi avevano già mostrato nel 1998, sempre sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, che l'MK-677 orale è in grado di invertire il catabolismo indotto da restrizione calorica, migliorando il bilancio azotato in volontari sottoposti a dieta ipocalorica. Gli autori concludevano con prudenza che, se questi effetti anabolici a breve termine si fossero mantenuti in pazienti catabolici per patologie acute o croniche, la molecola avrebbe potuto risultare utile. Quel condizionale è rimasto tale.

Il quadro complessivo è quindi chiaro: l'MK-677 sposta in modo affidabile i biomarcatori dell'asse somatotropo. La domanda che ha determinato il destino della molecola è un'altra, cioè se lo spostamento di quei biomarcatori si traduca in benefici clinici misurabili.

Lo studio più citato e metodologicamente più rilevante è quello di Nass e colleghi, pubblicato su Annals of Internal Medicine nel 2008. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 65 adulti anziani sani residenti in comunità, di età compresa fra 60 e 81 anni, con somministrazione orale quotidiana di MK-677 25 mg.

I risultati meritano di essere letti per intero, perché vengono spesso citati a metà. La somministrazione quotidiana ha aumentato GH e IGF-1 riportandoli ai livelli tipici di adulti giovani sani, senza eventi avversi gravi. Nell'arco di un anno la massa magra priva di grasso è aumentata di 1,1 kg nel gruppo MK-677, mentre è diminuita di 0,5 kg nel gruppo placebo.

Nello stesso studio, però, l'MK-677 non ha avuto effetto su forza e funzione. In parallelo la sensibilità insulinica è peggiorata e la glicemia sierica media è aumentata di 0,28 mmol/L, cioè 5 mg/dL. Si tratta di un risultato che riassume bene l'intero dossier clinico della molecola: una variazione favorevole della composizione corporea che non si traduce in un vantaggio funzionale, accompagnata da uno scivolamento metabolico misurabile.

Anche nello studio sull'obesità di Svensson l'aumento della massa magra non è stato accompagnato da dati di performance. Occorre inoltre ricordare che la massa magra misurata con DXA comprende l'acqua corporea, e che l'attivazione dell'asse GH favorisce di per sé la ritenzione idrica: una parte dell'incremento osservato è plausibilmente attribuibile a fluidi e non a tessuto contrattile. Nessuno degli studi disponibili ha separato in modo definitivo queste due componenti.

Le quantità citate qui provengono dai protocolli degli studi pubblicati e sono riportate a fini puramente descrittivi. Non costituiscono una raccomandazione di impiego né un'indicazione terapeutica.

Due programmi clinici hanno di fatto chiuso la storia terapeutica dell'MK-677, ed entrambi riguardano popolazioni fragili in cui un secretagogo del GH avrebbe teoricamente avuto il massimo senso.

Il primo è lo studio di fase IIb sulla frattura dell'anca, pubblicato da Adunsky e colleghi su Archives of Gerontology and Geriatrics nel 2011 e registrato come NCT00128115. Si trattava di uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo su 123 pazienti anziani in riabilitazione dopo frattura dell'anca, assegnati a MK-0677 25 mg al giorno (n = 62) o a placebo (n = 61). L'aumento dell'IGF-1 plasmatico è stato confermato, ma non si è accompagnato a un miglioramento della maggior parte delle misure di performance funzionale.

Il dato più importante riguarda però la sicurezza: lo studio è stato interrotto precocemente per un segnale di scompenso cardiaco congestizio. Gli eventi hanno riguardato 4 pazienti su 62 nel braccio MK-0677 (6,5%) contro 1 paziente su 61 nel braccio placebo (1,7%). I numeri assoluti sono piccoli e non permettono di quantificare un rischio con precisione, ma in una popolazione anziana e fragile un segnale di questo tipo è sufficiente a fermare uno sviluppo clinico.

Il secondo programma è il trial sulla malattia di Alzheimer pubblicato su Neurology nel 2008, registrato come NCT00074529: dodici mesi, multicentrico, in doppio cieco, 563 pazienti con malattia da lieve a moderata. Nonostante una conferma inequivocabile di attivazione del bersaglio, con l'IGF-1 in aumento del 72,9% a dodici mesi, l'MK-677 si è rivelato inefficace nel rallentare la progressione della malattia. Gli autori hanno concluso che modificare selettivamente il solo sistema IGF-1 non è sufficiente a incidere sul decorso complessivo.

Letti insieme, questi due studi spiegano perché l'MK-677 non sia mai arrivato al mercato: la molecola funziona a livello di biomarcatore e fallisce a livello di esito clinico, con in più un segnale cardiovascolare sfavorevole nella popolazione più esposta.

Il profilo di tollerabilità dell'MK-677 descritto nella letteratura clinica è coerente con ciò che ci si attende da un'attivazione prolungata dell'asse GH/IGF-1 e del recettore della grelina.

Metabolismo glucidico. È l'aspetto più documentato. Nello studio di un anno di Nass e colleghi la sensibilità insulinica è diminuita e la glicemia media è aumentata di 0,28 mmol/L (5 mg/dL). L'ormone della crescita ha un effetto controinsulare noto, quindi questo risultato è farmacologicamente prevedibile. In una persona con glicemia normale lo spostamento è modesto; in presenza di prediabete, insulino-resistenza o familiarità per diabete di tipo 2 la stessa variazione assume un peso clinico diverso.

Appetito. L'aumento della fame non è un effetto indesiderato marginale ma una conseguenza diretta dell'agonismo su GHS-R1a, lo stesso recettore attraverso cui la grelina segnala la fame all'ipotalamo. Nelle condizioni di cachessia o malnutrizione questo effetto era considerato potenzialmente utile; al di fuori di quel contesto rappresenta un fattore che agisce contro gli obiettivi di composizione corporea.

Ritenzione idrica e sintomi muscoloscheletrici. Edema periferico, artralgie e mialgie fanno parte del profilo classico dell'attivazione dell'asse somatotropo e sono stati riportati con i secretagoghi del GH in generale. Si tratta degli stessi meccanismi discussi per i secretagoghi peptidici nell'approfondimento sugli effetti collaterali dell'ipamorelin.

Segnale cardiovascolare. Il dato di scompenso cardiaco congestizio emerso nello studio sulla frattura dell'anca resta l'elemento di sicurezza più rilevante dell'intero dossier. Nello studio su adulti anziani sani di Nass non sono stati osservati eventi avversi gravi, il che suggerisce che il rischio sia fortemente condizionato dalle caratteristiche della popolazione, ma non consente di escluderlo.

Questa sezione descrive osservazioni pubblicate e non costituisce una valutazione di sicurezza individuale. Chiunque consideri una sostanza che agisce sull'asse endocrino dovrebbe rivolgersi a un medico.

Una guida di riferimento deve essere altrettanto esplicita su ciò che manca quanto su ciò che è documentato. Il divario fra le affermazioni che circolano online e la base di prove reale è, nel caso dell'MK-677, particolarmente ampio.

• Nessun miglioramento dimostrato di forza e funzione. Il trial di un anno negli adulti anziani non ha rilevato effetti su forza e performance funzionale, e lo studio sulla frattura dell'anca non ha mostrato miglioramenti nella maggior parte delle misure funzionali.
• Nessun dato in atleti giovani e sani. Le popolazioni studiate sono adulti anziani, soggetti obesi, pazienti ortopedici e pazienti con demenza. Non esistono studi randomizzati di adeguate dimensioni su soggetti giovani, allenati e sani, cioè proprio la popolazione che la cerca con più frequenza.
• Nessuna prova di ricomposizione corporea con guadagno funzionale. L'aumento di massa magra misurato con DXA non è stato dissociato dalla componente di ritenzione idrica né tradotto in esiti di performance.
• Nessun dato di sicurezza oltre il medio termine. Gli studi più lunghi coprono circa uno o due anni. L'effetto di un'elevazione cronica di IGF-1 mantenuta per molti anni non è stato caratterizzato, e l'IGF-1 è un fattore di crescita con implicazioni biologiche che richiedono prudenza.
• Nessuna evidenza di beneficio neurologico. Il trial su 563 pazienti con Alzheimer è stato negativo su tutti gli esiti clinici principali.
• Nessuna garanzia di identità e purezza. I prodotti etichettati per sola ricerca non sono soggetti ai controlli di qualità farmaceutica. La letteratura sull'uso non clinico si limita in larga parte a segnalazioni aneddotiche, incluso un singolo case report pubblicato nel 2022 su un soggetto che aveva assunto LGD-4033 e MK-677, che per definizione non consente di trarre conclusioni di efficacia o sicurezza.

In sintesi: l'MK-677 è una molecola con un meccanismo elegante, un'attivazione del bersaglio ben documentata e un dossier di esiti clinici sostanzialmente negativo. Qualsiasi affermazione che lo presenti come alternativa efficace e sicura all'ormone della crescita va oltre ciò che le prove disponibili consentono di dire.

L'MK-677 non è approvato come medicinale in nessuna giurisdizione. Lo status pratico, però, varia in modo significativo da Paese a Paese.

Un punto merita attenzione particolare, perché è fonte di fraintendimenti recenti. Il 28 ottobre 2026 il Department of Health and Human Services statunitense ha annunciato una politica provvisoria di discrezionalità applicativa relativa all'allestimento galenico 503A di alcune sostanze peptidiche, pubblicata nel Federal Register il 30 ottobre 2026. La politica riguarda sei peptidi: BPC-157, epitalon, KPV, MOTS-c, semax e TB-500. L'MK-677 non è incluso, il che è del tutto coerente con la sua natura non peptidica e con il voto sfavorevole del PCAC del 2024. Quella politica, peraltro, non conferisce alcuna approvazione: i preparati allestiti sulla sua base restano farmaci non approvati.

Per chi pratica sport organizzato la situazione è priva di ambiguità: l'MK-677 compare nella categoria S2 della Lista WADA come secretagogo del GH ed è proibito in ogni momento. Sport Integrity Australia mantiene una scheda dedicata alla sostanza a scopo di informazione per gli atleti.

Collocare l'MK-677 accanto ai secretagoghi peptidici aiuta a capire perché venga percepito come parte della stessa categoria pur non appartenendovi chimicamente.

La differenza funzionale più importante riguarda il profilo temporale. I secretagoghi peptidici producono picchi brevi che ricalcano in parte la pulsatilità fisiologica del GH; l'MK-677 genera invece un'elevazione continua su tutto l'arco della giornata. È esattamente questa caratteristica che lo rendeva interessante come farmaco orale, ed è plausibilmente la stessa che contribuisce agli effetti metabolici e alla ritenzione idrica osservati negli studi più lunghi.

Chi cerca un confronto più ampio può consultare la monografia sull'ipamorelin, quella sul GHRP-2 e quella sul GHRP-6, oltre all'analisi sulle differenze fra HGH e peptidi. Va sottolineato che nessuna di queste molecole dispone di un dossier clinico che ne dimostri efficacia e sicurezza nelle applicazioni per cui vengono cercate: l'assenza di approvazione è la regola, non l'eccezione.

Avvertenza medica. Questo articolo ha finalità esclusivamente informative ed educative. L'MK-677 non è approvato per uso umano in nessun Paese, non vengono fornite indicazioni d'impiego e nulla di quanto scritto deve essere interpretato come consiglio medico. Lo stato legale varia a seconda della giurisdizione. Per qualsiasi questione riguardante la salute è necessario rivolgersi a un professionista sanitario qualificato.