GHRP-2

Il GHRP-2 (growth hormone releasing peptide-2) è un esapeptide sintetico di sei amminoacidi, con sequenza D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ e peso molecolare di circa 818 g/mol nella forma base libera. Appartiene alla famiglia dei secretagoghi dell'ormone della crescita, un gruppo di molecole progettate negli anni Ottanta e Novanta nel laboratorio di Cyril Bowers alla Tulane University a partire dalle osservazioni su analoghi degli oppioidi capaci di liberare GH senza passare dal recettore del GHRH.

La ragione per cui questa pagina funziona da punto di riferimento per l'intera classe è semplice: il GHRP-2 è il solo peptide della famiglia dei GHRP ad avere superato una valutazione regolatoria in qualche parte del mondo. In Giappone è registrato con il nome di pralmorelina e viene utilizzato come agente diagnostico per il deficit di ormone della crescita, non come trattamento. Questa distinzione è centrale e viene spesso cancellata nei contenuti commerciali: un'approvazione come reagente diagnostico monodose non dice nulla sulla sicurezza di una somministrazione ripetuta per settimane o mesi.

Il secondo elemento distintivo riguarda lo sport. Il GHRP-2 compare nominalmente nella Lista delle sostanze proibite della World Anti-Doping Agency, nella sezione S2 dedicata agli ormoni peptidici, ai fattori di crescita, alle sostanze correlate e ai mimetici, insieme a GHRP-1, GHRP-3, GHRP-4, GHRP-5, GHRP-6, alexamorelin, examorelin (hexarelin) e ipamorelin. La proibizione vale in ogni momento, dentro e fuori competizione. Nel 2010 un gruppo di analisti antidoping ha peraltro identificato e quantificato il GHRP-2 in compresse vendute come integratore alimentare da banco, il che illustra quanto la frontiera tra molecola da ricerca e prodotto di consumo sia porosa.

In questa guida troverete il meccanismo d'azione documentato, i dati umani realmente pubblicati, il profilo di effetti indesiderati riportato e, soprattutto, il confronto diretto tra GHRP-2, GHRP-6, hexarelin e ipamorelin che la maggior parte dei lettori cerca. Il contenuto ha finalità esclusivamente informative e non costituisce un consiglio medico: nessun dosaggio viene indicato, in nessuna sezione.

Il bersaglio principale del GHRP-2 è il recettore GHS-R1a, ossia il recettore della ghrelina, un recettore accoppiato a proteine G espresso nell'ipofisi anteriore e nel nucleo arcuato dell'ipotalamo. La ghrelina è il ligando endogeno di questo recettore ed è un peptide gastrico di 28 amminoacidi. Il GHRP-2 ne riproduce l'effetto sulla via di segnale Gq, con attivazione della fosfolipasi C, produzione di inositolo trifosfato e mobilizzazione del calcio intracellulare nelle cellule somatotrope, che porta all'esocitosi dei granuli di ormone della crescita.

Questo meccanismo è distinto da quello del GHRH, che agisce su un recettore diverso attraverso la via dell'AMP ciclico. È precisamente per questo che le due classi si sommano invece di sovrapporsi. Un secondo contributo, ipotalamico, consiste nella riduzione del tono inibitorio della somatostatina, il freno fisiologico della secrezione di GH. Il risultato è un picco secretorio rapido e di ampiezza marcata, che nell'uomo supera quello ottenuto con il GHRH alle dosi confrontate.

Il GHS-R1a non è espresso soltanto sulle cellule somatotrope. La sua presenza nei circuiti ipotalamici dell'appetito spiega perché gli agonisti della ghrelina stimolino l'assunzione di cibo, e la vicinanza anatomica e funzionale con i corticotropi e i lattotropi spiega perché gli stessi composti producano incrementi, generalmente modesti, di ACTH, cortisolo e prolattina. Uno studio condotto su soggetti adulti giovani ha confrontato direttamente GHRP-2 e hexarelin con GHRH, TRH e hCRH, e ha descritto per entrambi i GHRP un effetto potente sul GH accompagnato da un effetto stimolatorio lieve su prolattina, ACTH e cortisolo, con un'attività prolattinica inferiore a quella del TRH.

Sul piano farmacocinetico, uno studio di fase I condotto in dieci bambini prepuberi che hanno ricevuto una singola dose endovenosa ha riportato un'emivita di eliminazione di 0,55 ± 0,14 ore, cioè circa trentatré minuti, con un volume di distribuzione apparente di 0,32 ± 0,14 L/kg. La durata d'azione del GHRP-2 è quindi breve, il che è coerente con il suo impiego come test dinamico a somministrazione unica e spiega perché i protocolli di ricerca che cercano un'esposizione prolungata ricorrano a somministrazioni ripetute.

Un secretagogo dell'ormone della crescita è una molecola che non è ormone della crescita, ma che spinge l'ipofisi a liberare il proprio GH endogeno. La differenza con la somatropina ricombinante è sostanziale: invece di introdurre un ormone esogeno a concentrazione costante, si stimola una ghiandola che mantiene i propri meccanismi di regolazione, in particolare il feedback negativo esercitato dall'IGF-1 e dalla somatostatina. In teoria questo preserva la pulsatilità fisiologica della secrezione e impone un tetto biologico all'esposizione. In pratica, questa ipotesi resta poco verificata sul lungo periodo nell'uomo.

La classe si divide in due grandi famiglie che non condividono lo stesso recettore. La prima è quella degli analoghi del GHRH, che agiscono sul recettore del GHRH: rientrano in questo gruppo il sermorelin, il tesamorelin, unica molecola della categoria ad avere ottenuto un'approvazione terapeutica negli Stati Uniti per un'indicazione precisa, e il CJC-1295. La seconda famiglia è quella dei mimetici della ghrelina, che agiscono sul GHS-R1a: vi appartengono i GHRP peptidici come GHRP-2, GHRP-6 e hexarelin, l'ipamorelin, e i secretagoghi non peptidici attivi per via orale come ibutamoren, anamorelin e macimorelin.

Questa distinzione non è accademica. Determina quali molecole si sommano tra loro, quali effetti extra-GH ci si può attendere e quale sia il livello di prova disponibile. Gli analoghi del GHRH non stimolano l'appetito e non toccano l'asse corticotropo. I mimetici della ghrelina, per costruzione, condividono con l'ormone endogeno una parte dei suoi effetti non somatotropi, inclusi quelli sull'assunzione di cibo e sulla motilità gastrica.

Un ultimo punto merita attenzione: dentro la stessa famiglia dei mimetici della ghrelina, la selettività varia in modo considerevole. È esattamente su questo asse che si gioca il confronto tra le quattro molecole della sezione seguente. Un composto che libera molto GH ma solleva anche cortisolo e prolattina non ha lo stesso profilo di un composto che libera meno GH ma lascia gli altri assi ipofisari relativamente indisturbati.

Questa è la domanda che porta la maggior parte dei lettori su questa pagina. Le quattro molecole condividono lo stesso recettore principale, il GHS-R1a, ma si distinguono per selettività, durata, effetti extra-GH e quantità di dati umani disponibili. La tabella che segue riassume quanto è documentato in letteratura, e non quanto viene affermato nei materiali commerciali.

GHRP-2. È la molecola meglio caratterizzata nell'uomo, perché il suo sviluppo è arrivato fino alla validazione clinica di un test diagnostico. Uno studio giapponese su 77 soggetti sani e 58 pazienti con deficit accertato dall'insulin tolerance test ha stabilito una soglia di picco di GH di 15,0 µg/L per identificare il deficit dell'adulto. Il rovescio della medaglia è che questi dati riguardano una singola somministrazione in contesto ospedaliero, e non un uso ripetuto.

GHRP-6. È il capostipite peptidico della famiglia. La letteratura successiva descrive GHRP-2 e hexarelin come suoi super-analoghi, il che implica una potenza sul GH inferiore a parità di quantità. La sua reputazione è legata soprattutto alla stimolazione dell'appetito, spesso descritta come la più intensa della classe: va però detto che la maggior parte di questa evidenza proviene da modelli animali e da osservazioni non controllate, e non da studi umani randomizzati. Chi confronta le due molecole dovrebbe quindi ragionare in termini di profilo atteso, non di differenza dimostrata da un confronto testa a testa nell'uomo.

Hexarelin. È presentato di frequente come il più potente della classe sulla carta. Questa affermazione va temperata: nel confronto umano diretto pubblicato, GHRP-2 e hexarelin hanno mostrato effetti simili sulla secrezione somatotropa. Ciò che distingue realmente l'hexarelin è duplice. Primo, la desensibilizzazione: in dodici soggetti anziani sani trattati per 16 settimane con somministrazioni sottocutanee due volte al giorno, l'area sotto la curva del GH è passata da 19,1 ± 2,4 µg/L/h all'inizio a 10,5 ± 1,8 µg/L/h alla sedicesima settimana, con un'attenuazione descritta dagli autori come parziale e reversibile. Secondo, l'angolo cardioprotettivo attraverso il recettore scavenger CD36, indipendente dal GH: un lavoro di riferimento ha identificato nelle membrane cardiache di ratto una proteina legante di circa 84 kDa corrispondente al CD36, e ha mostrato che l'effetto dell'hexarelin sulla pressione di perfusione coronarica scompare nei topi CD36-null. Questo lavoro è esclusivamente preclinico. Nell'uomo esistono solo piccoli studi di effetti emodinamici acuti, e uno di essi ha osservato un aumento della frazione di eiezione in soggetti normali e in pazienti con deficit di GH, ma non nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa. Nessuno studio clinico di cardioprotezione con esiti clinici è stato pubblicato, e presentare l'hexarelin come cardioprotettore nell'uomo non è sostenuto dai dati.

Ipamorelin. È il pentapeptide che ha di fatto soppiantato i GHRP di prima generazione nell'interesse della ricerca, per una ragione precisa: nello studio di caratterizzazione originale non ha rilasciato ACTH o cortisolo a livelli significativamente diversi da quelli osservati dopo stimolazione con GHRH, mentre il confronto includeva altri secretagoghi meno selettivi. Questa selettività è la sua firma, ed è anche il motivo per cui viene abbinato agli analoghi del GHRH molto più spesso dei GHRP classici. Il profilo completo, i dati disponibili e i limiti dell'ipamorelin sono trattati nella guida dedicata all'ipamorelin, che non viene riscritta qui.

La logica dell'associazione tra un mimetico della ghrelina e un analogo del GHRH poggia interamente sulla differenza di recettore descritta più sopra. Il GHRH agisce sul proprio recettore attraverso la via dell'AMP ciclico e aumenta la quantità di ormone della crescita sintetizzata e disponibile nei granuli. Il GHRP agisce sul GHS-R1a attraverso la via del calcio e favorisce l'esocitosi, riducendo in parallelo il freno della somatostatina. Le due azioni non competono per lo stesso sito e, nei modelli sperimentali, il risultato combinato è superiore alla somma dei due effetti presi separatamente.

Questa sinergia è stata descritta molto presto nei sistemi cellulari e animali, ed è la base razionale di tutte le combinazioni che si incontrano oggi. Il CJC-1295 è l'analogo del GHRH più discusso in questo contesto, perché le modifiche amminoacidiche che lo proteggono dalla degradazione da parte della dipeptidil peptidasi-4 gli conferiscono una durata d'azione superiore a quella del sermorelin nativo. L'associazione più documentata nella letteratura divulgativa resta quella tra CJC-1295 e ipamorelin, che abbiamo analizzato in dettaglio nell'articolo dedicato a questa combinazione.

Occorre però essere chiari sul livello di prova. La sinergia GHRH più GHRP è un fenomeno farmacologico solidamente osservato sul parametro intermedio che è la concentrazione di GH. Non esiste alcuno studio clinico controllato che dimostri che questa amplificazione si traduca in benefici clinici misurabili sulla composizione corporea, sul recupero tissutale o sulla qualità del sonno in soggetti sani. Un aumento del picco di GH è un risultato di laboratorio, non un esito clinico.

Va aggiunto un elemento di prudenza che riguarda specificamente il GHRP-2: amplificare la stimolazione somatotropa significa anche, con questa molecola, mantenere la stimolazione concomitante dell'asse corticotropo e dei lattotropi. La selettività non migliora quando si aggiunge un GHRH, perché il GHRH non annulla gli effetti extra-GH del partner. È una delle ragioni per cui la ricerca si è spostata verso i secretagoghi più selettivi.

Il profilo di effetti indesiderati documentato per il GHRP-2 deriva quasi interamente da somministrazioni singole o di breve durata in contesto sperimentale. Va quindi letto come una descrizione parziale, non come un profilo di sicurezza consolidato.

Il primo elemento riguarda gli assi ipofisari non somatotropi. Nello studio di confronto condotto in soggetti adulti giovani, il GHRP-2 ha prodotto incrementi di prolattina, ACTH e cortisolo, descritti come lievi. L'attività prolattinica è risultata inferiore a quella del TRH, mentre l'attività su ACTH e cortisolo è stata descritta come simile a quella dell'hCRH. Anche un aumento modesto ma ripetuto del cortisolo non è un evento neutro, in particolare in presenza di disturbi del sonno, di ipertensione o di alterazioni della glicemia preesistenti.

Il secondo elemento riguarda l'appetito. Uno studio condotto su sette uomini sani e magri ha mostrato che l'infusione di GHRP-2 aumenta l'assunzione di cibo rispetto al placebo, confermando nell'uomo un effetto già noto nell'animale. Un lavoro successivo dello stesso gruppo ha esteso l'osservazione a soggetti obesi. Questo effetto è spesso presentato come un vantaggio nei contesti di cachessia, ma resta un effetto non desiderato per chiunque persegua obiettivi di composizione corporea.

Il terzo elemento riguarda gli effetti attesi di un aumento dell'ormone della crescita in quanto tale: ritenzione idrica, artralgie, parestesie, sindrome del tunnel carpale e riduzione della sensibilità insulinica sono documentati con la somatropina e costituiscono il rischio di classe atteso per qualunque strategia che aumenti in modo sostenuto l'esposizione al GH. A questi si aggiungono le reazioni nel sito di iniezione e, nel caso di prodotti non farmaceutici, i rischi legati alla purezza, alla sterilità e alla corretta identificazione della molecola. Il nostro articolo sulla sicurezza dei peptidi approfondisce questi aspetti trasversali.

Infine, esiste una controindicazione teorica importante: gli agonisti del GHS-R1a stimolano un asse ormonale che interagisce con la proliferazione cellulare. In assenza di studi a lungo termine, qualunque situazione oncologica attiva o pregressa, così come la gravidanza e l'allattamento, rappresentano contesti in cui l'uso è da escludere. Queste informazioni non sostituiscono in alcun modo il parere di un medico o di un farmacista.

La situazione regolatoria del GHRP-2 è più sfumata di quella della maggior parte dei peptidi da ricerca, e merita di essere descritta con precisione.

In Giappone, il GHRP-2 è approvato con il nome di pralmorelina come agente diagnostico per la valutazione del deficit di ormone della crescita. Il razionale è che la molecola aumenta in modo marcato il GH plasmatico nei soggetti sani indipendentemente da sesso, obesità ed età, mentre la risposta è significativamente ridotta nei pazienti con deficit. La validazione clinica in adulti ha utilizzato una soglia di picco di GH di 15,0 µg/L per identificare i pazienti carenti. Si tratta di un'approvazione per una somministrazione unica in ambiente clinico controllato, a fini diagnostici. Non è un'approvazione terapeutica, e non autorizza in alcun modo un uso ripetuto.

In Unione Europea e negli Stati Uniti, il GHRP-2 non dispone di alcuna autorizzazione all'immissione in commercio, né come diagnostico né come terapia. Lo stesso vale per GHRP-6, hexarelin e ipamorelin. Questi composti circolano con l'etichetta di prodotti destinati alla sola ricerca di laboratorio, formula che non implica alcun controllo di qualità farmaceutica né alcuna valutazione di sicurezza per l'uso umano. Lo statuto legale varia inoltre da un paese all'altro e può cambiare.

Sul piano antidoping, la Lista delle sostanze proibite della WADA colloca questi composti nella sezione S2, dedicata a ormoni peptidici, fattori di crescita, sostanze correlate e mimetici. Nella sottosezione relativa ai fattori di rilascio dell'ormone della crescita, la Lista nomina esplicitamente i GH-releasing peptides tra cui alexamorelin, examorelin (hexarelin), GHRP-1, GHRP-2 (pralmorelin), GHRP-3, GHRP-4, GHRP-5 e GHRP-6, oltre ai secretagoghi e mimetici tra cui figura l'ipamorelin e agli analoghi del GHRH tra cui CJC-1295, sermorelin e tesamorelin. Le sostanze della sezione S2 sono vietate in ogni momento, in competizione e fuori competizione. Chiunque sia soggetto a controlli antidoping deve verificare la versione in vigore della Lista, che viene aggiornata ogni anno.

Un'ultima osservazione riguarda la contaminazione dei prodotti di consumo: nel 2010 un laboratorio antidoping ha identificato e quantificato il GHRP-2 in compresse commercializzate come integratore alimentare da banco. Per un atleta sottoposto a controlli, il rischio non è soltanto quello legato a un uso deliberato.

Qualunque valutazione seria di una molecola a emivita breve richiede una tracciabilità rigorosa. Senza un registro strutturato, diventa impossibile distinguere un effetto reale da una variazione casuale, e altrettanto impossibile attribuire un evento indesiderato a un composto specifico quando se ne utilizzano più di uno.

Gli elementi che rendono un tracciamento utile sono sempre gli stessi. La cronologia, cioè data e ora di ogni somministrazione, perché con una molecola la cui emivita di eliminazione è nell'ordine della mezz'ora il momento della giornata cambia completamente il contesto ormonale. La ricostituzione e la conservazione, perché un peptide liofilizzato e un peptide ricostituito non hanno la stessa stabilità. Le osservazioni soggettive datate, in particolare qualità del sonno, appetito, ritenzione idrica e sensazioni articolari, che sono precisamente i domini in cui gli effetti di questa classe si manifestano per primi. E i parametri di laboratorio misurati da un medico, in particolare IGF-1 e glicemia a digiuno, perché il GH stesso è troppo pulsatile per essere interpretabile su un prelievo isolato.

Per la parte di calcolo, che è puramente aritmetica e non comporta alcuna raccomandazione, mettiamo a disposizione strumenti dedicati: il calcolatore per il GHRP-2, il calcolatore per il GHRP-6 e il calcolatore per l'hexarelin. Questi strumenti non suggeriscono alcuna quantità e non propongono alcun protocollo: convertono soltanto valori inseriti dall'utente.

Per chi desidera centralizzare cronologia, osservazioni e calcoli in un unico posto, l'applicazione Peptide Lab riunisce il tracciamento e gli strumenti di calcolo in un'interfaccia unica e gratuita. Precisiamo per trasparenza che non proponiamo alcun prodotto GHRP-2, GHRP-6 o hexarelin e che questa pagina non contiene alcun link di acquisto per queste molecole.

Onestà intellettuale impone di elencare ciò che la letteratura non dice, perché è questa lista, e non quella dei risultati positivi, a determinare il livello di prudenza appropriato.

Non esiste alcuno studio clinico controllato a lungo termine sul GHRP-2 nell'adulto sano. Tutti i dati umani solidi provengono da somministrazioni singole, in contesto diagnostico o di farmacologia clinica. La conseguenza diretta è che non sappiamo nulla di affidabile sugli effetti di una somministrazione ripetuta per mesi su tolleranza glicemica, pressione arteriosa, assetto lipidico o rischio neoplastico.

Non sappiamo se e quanto il recettore si desensibilizzi con il GHRP-2. L'unica caratterizzazione robusta della desensibilizzazione nella classe riguarda l'hexarelin, su sedici settimane, con un'attenuazione descritta come parziale e reversibile. Estrapolare questo risultato al GHRP-2 sarebbe un'ipotesi ragionevole ma resterebbe un'ipotesi, non un dato.

Non disponiamo di alcun confronto testa a testa randomizzato tra le quattro molecole discusse in questa guida su esiti clinici. Il confronto pubblicato tra GHRP-2 e hexarelin riguarda parametri ormonali acuti. Le affermazioni del tipo la molecola X rilascia il trenta per cento di GH in più rispetto alla molecola Y, frequenti nei contenuti commerciali, non poggiano su studi identificabili e non vanno considerate attendibili.

Non sappiamo se l'aumento del picco di GH si traduca in un beneficio clinico nei soggetti senza deficit. È la lacuna più importante dell'intera categoria: un marcatore intermedio che si muove non equivale a un esito che migliora. Infine, per l'hexarelin, l'intera pista CD36 resta confinata alla ricerca preclinica, e nessun protocollo umano di cardioprotezione con esiti clinici è stato pubblicato.

Avvertenza medica. Questo articolo ha finalità esclusivamente educative e informative. Il GHRP-2 non è approvato come terapia in Unione Europea né negli Stati Uniti, la sua approvazione giapponese riguarda unicamente un uso diagnostico monodose, e lo statuto legale varia a seconda della giurisdizione. Nessun dosaggio, protocollo o modalità di somministrazione viene raccomandato in questa pagina. Consultate un medico o un farmacista prima di qualunque decisione riguardante la vostra salute, in particolare in presenza di patologie preesistenti o di terapie in corso.