HGH vs peptidi: sostituzione diretta o stimolazione dell'ipofisi?

Il confronto tra HGH e peptidi secretagoghi viene spesso presentato come una scelta tra due versioni della stessa cosa. Non lo è. L'HGH, cioè la somatropina, è una proteina ricombinante di 191 aminoacidi, identica all'isoforma principale dell'ormone della crescita prodotto dall'ipofisi umana, con un peso molecolare di circa 22 124 g/mol. È un medicinale soggetto a prescrizione, fabbricato secondo standard farmaceutici e autorizzato dalle agenzie regolatorie per un elenco definito di condizioni.

I secretagoghi non sono l'ormone: sono molecole che chiedono all'ipofisi di liberarlo. Si dividono in due famiglie farmacologiche distinte. La prima è quella degli analoghi del GHRH (ormone di rilascio della somatotropina): il sermorelin, che corrisponde ai primi 29 aminoacidi del GHRH naturale, il CJC-1295, un analogo a durata prolungata, e la tesamorelina, un analogo del GHRH 1-44 stabilizzato. La seconda famiglia è quella dei peptidi grelino-mimetici, chiamati anche GHRP, che agiscono su un recettore diverso, il GHS-R1a: appartengono a questo gruppo il GHRP-6, il GHRP-2, l'esarelina e l'ipamorelin.

Una precisazione utile riguarda MK-677 (ibutamoren), spesso incluso negli elenchi di peptidi per abitudine commerciale. MK-677 non è un peptide: è una molecola piccola non peptidica, attiva per via orale, che agisce sullo stesso recettore dei GHRP. Viene citato in questo confronto perché è l'unico secretagogo non ormonale con dati randomizzati pluriennali nell'uomo, ma la sua classificazione chimica è diversa.

La differenza concettuale che conta è una sola: la somatropina è una sostituzione, i secretagoghi sono una stimolazione. Da questa differenza derivano tutte le altre, comprese quelle che riguardano la sicurezza, il monitoraggio e lo stato legale. Una sostituzione funziona anche quando l'ipofisi non funziona; una stimolazione, per definizione, no.

Esiste infine un'asimmetria regolatoria profonda. La somatropina è disponibile come farmaco da oltre quarant'anni, con registri di sorveglianza e linee guida di società scientifiche. Tra i secretagoghi, una sola molecola ha superato lo sviluppo clinico completo e ottenuto un'autorizzazione. Tutte le altre restano, dal punto di vista normativo, prodotti per la ricerca, non approvati per l'uso umano.

La secrezione di ormone della crescita è controllata da tre segnali che si bilanciano. L'ipotalamo libera GHRH, che stimola le cellule somatotrope dell'ipofisi; libera anche somatostatina, che agisce da freno; la grelina, prodotta soprattutto dallo stomaco, amplifica il segnale attraverso il recettore GHS-R1a. Il risultato non è un flusso continuo ma una serie di picchi, più ampi durante il sonno profondo. Il GH così liberato raggiunge il fegato, dove induce la sintesi di IGF-1, e l'IGF-1 a sua volta inibisce la secrezione ipofisaria chiudendo un circuito a retroazione negativa.

La somatropina iniettata entra in questo sistema dall'esterno. Bypassa sia l'ipotalamo sia l'ipofisi, produce un profilo di esposizione che non riproduce la pulsatilità fisiologica e, attraverso la retroazione dell'IGF-1, tende a sopprimere la residua secrezione endogena. Questo è esattamente ciò che serve quando l'ipofisi è danneggiata, ed è anche la ragione per cui l'esposizione dipende interamente dalla quantità somministrata e non da un meccanismo di autoregolazione interno.

Gli analoghi del GHRH operano un piano più in alto. Agiscono sul recettore del GHRH delle cellule somatotrope e richiedono quindi che quelle cellule siano presenti e responsive. Lo studio di Ionescu e Frohman, pubblicato nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism nel 2006, ha misurato la pulsatilità del GH con prelievi ogni 20 minuti nell'arco di 12 ore notturne in uomini sani tra 20 e 40 anni, prima e una settimana dopo una singola iniezione di CJC-1295. La frequenza e l'ampiezza dei picchi secretori sono risultate invariate, mentre i livelli basali tra i picchi sono aumentati in modo marcato (circa 7,5 volte), con un incremento del GH medio del 46% e dell'IGF-1 del 45%. La pulsatilità, in altre parole, è stata conservata.

I grelino-mimetici agiscono su un bersaglio differente. Aumentano l'ampiezza dei picchi e riducono il tono inibitorio della somatostatina, motivo per cui mostrano una sinergia con gli analoghi del GHRH. Il lavoro di Raun e colleghi pubblicato su European Journal of Endocrinology nel 1998 ha descritto l'ipamorelin come il primo secretagogo selettivo: un pentapeptide con elevata potenza di rilascio del GH che, a differenza del GHRP-6, non ha prodotto un aumento significativo di ACTH e cortisolo nei modelli studiati. Si tratta però di una caratterizzazione prevalentemente preclinica.

Il freno somatostatinergico conservato è l'argomento più citato a favore dei secretagoghi, e ha un fondamento fisiologico reale. Non va però trasformato in una garanzia: nello studio di Teichman del 2006 le concentrazioni di IGF-1 sono aumentate da 1,5 a 3 volte rispetto al basale, valori che escono dall'intervallo fisiologico. Un meccanismo più fisiologico nel modo in cui agisce non implica automaticamente un'esposizione fisiologica nel risultato.

La tabella seguente riassume le differenze strutturali tra le due famiglie. Non contiene indicazioni pratiche di impiego: ogni decisione clinica appartiene al medico curante, sulla base di una diagnosi documentata.

Due righe della tabella meritano attenzione particolare. La prima è quella sul livello di evidenza: la distanza tra la tesamorelina, studiata in centinaia di pazienti con esiti misurati alla tomografia computerizzata, e peptidi come l'ipamorelin, caratterizzati soprattutto in modelli animali, è molto più grande della distanza tra la tesamorelina e la somatropina. Trattare i secretagoghi come un blocco omogeneo è l'errore interpretativo più frequente.

La seconda è l'ultima riga. Dal punto di vista antidoping non esiste alcuna differenza tra le due colonne: entrambe le famiglie ricadono nella stessa sezione della lista delle sostanze proibite. L'idea che un secretagogo sia una via indiretta e quindi tollerata non ha fondamento normativo.

Sull'ormone della crescita ricombinante esistono dati di qualità, e sono più nitidi di quanto il dibattito pubblico suggerisca. La linea guida di pratica clinica della Endocrine Society sul deficit di GH dell'adulto, pubblicata nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism nel 2011, riassume il quadro: nei pazienti con deficit confermato la terapia offre benefici su composizione corporea, capacità di esercizio, integrità scheletrica e misure di qualità della vita, e il beneficio è maggiore nelle forme più severe. La stessa linea guida ricorda che la diagnosi richiede di norma un test di stimolo, e non la semplice presenza di sintomi aspecifici come stanchezza o riduzione della massa muscolare.

Fuori da quel contesto il bilancio cambia. La revisione sistematica di Liu e colleghi pubblicata su Annals of Internal Medicine nel 2007 ha analizzato 31 articoli relativi a 18 popolazioni di studio distinte di anziani sani. La conclusione è che la somministrazione di ormone della crescita si associa a modificazioni di piccola entità della composizione corporea e a tassi più elevati di eventi avversi. Gli autori scrivono esplicitamente che, nonostante la terapia sia stata ampiamente pubblicizzata come trattamento anti-invecchiamento, hanno trovato poche prove a sostegno di quelle affermazioni, e che il GH non può essere raccomandato nell'anziano sano.

Il capitolo sportivo è stato affrontato dallo stesso gruppo in una seconda revisione sistematica, pubblicata su Annals of Internal Medicine nel 2008, che ha incluso 44 articoli relativi a 27 coorti di adulti sani e fisicamente allenati. La massa magra è aumentata nei soggetti che avevano ricevuto GH rispetto ai controlli, con un incremento di 2,1 kg (intervallo di confidenza al 95%: da 1,3 a 2,9 kg). Forza e capacità di esercizio, però, non sono apparse migliorate; i livelli di lattato durante l'esercizio erano significativamente più alti in due dei tre studi che li avevano misurati, e gli eventi avversi erano più frequenti. La conclusione degli autori è che le affermazioni secondo cui l'ormone della crescita migliora la prestazione fisica non sono sostenute dalla letteratura scientifica.

Questi tre riferimenti, letti insieme, delineano una logica coerente. L'aumento della massa magra misurato con la bioimpedenza o la densitometria non equivale a un aumento di muscolo funzionale: una parte consistente è ritenzione idrica, e l'aumento del lattato suggerisce un adattamento metabolico sfavorevole piuttosto che migliore. Chi cerca un collegamento tra asse somatotropo e composizione corporea in chiave sportiva trova un approfondimento dedicato nell'articolo su peptidi e bodybuilding.

La sintesi, per l'HGH, è dunque semplice: beneficio documentato in presenza di un deficit, assenza di beneficio prestativo dimostrato nelle persone sane, e un profilo di eventi avversi che aumenta in entrambi i casi con l'esposizione.

Il dossier clinico più solido del gruppo appartiene alla tesamorelina. Lo studio di Falutz e colleghi pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2007 ha randomizzato 412 adulti con HIV e accumulo di grasso addominale (86% uomini) a ricevere tesamorelina o placebo per 26 settimane, con come esito primario la variazione percentuale del tessuto adiposo viscerale misurato alla tomografia computerizzata. Il tessuto adiposo viscerale si è ridotto del 15,2% nel gruppo attivo, mentre è aumentato del 5,0% nel gruppo placebo (p < 0,001). Gli autori riportano anche un miglioramento della dislipidemia associata, senza un peggioramento complessivo della tolleranza al glucosio.

Per il CJC-1295 la base è farmacodinamica e non clinica. Lo studio di Teichman e colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism nel 2006, era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con esposizione crescente, in adulti sani tra 21 e 61 anni. Dopo una singola somministrazione le concentrazioni plasmatiche medie di GH sono aumentate da 2 a 10 volte per sei giorni o più, e quelle di IGF-1 da 1,5 a 3 volte per 9 a 11 giorni, con evidenza di un effetto cumulativo dopo somministrazioni ripetute. Lo studio documenta quindi che la molecola fa ciò che promette sul piano ormonale; non dice nulla su esiti clinici come forza, funzione, massa ossea o sicurezza a lungo termine, perché non è quello che misurava. Chi vuole il quadro completo sulla molecola può consultare la monografia dedicata al CJC-1295.

Il sermorelin occupa una posizione particolare. In quanto frammento 1-29 del GHRH naturale è stato storicamente impiegato come agente diagnostico per valutare la riserva ipofisaria e, in alcuni mercati, nel deficit di GH in età pediatrica. La letteratura clinica moderna è però scarsa: il contributo più citato in ambito anti-invecchiamento, un commento di Walker pubblicato su Clinical Interventions in Aging nel 2006, è una riflessione argomentativa e non uno studio controllato. Il razionale fisiologico resta interessante, la base sperimentale contemporanea è sottile.

Per ipamorelin e GHRP-6 le evidenze umane sono ancora più limitate. L'ipamorelin è stato caratterizzato soprattutto in modelli preclinici e non ha completato uno sviluppo clinico. Il GHRP-6 è stato studiato in volontari sani: il lavoro di Frieboes e colleghi pubblicato su Neuroendocrinology nel 1995 ha mostrato che la molecola stimola la secrezione di GH ma anche quella di ACTH e cortisolo e modifica l'architettura del sonno, un profilo meno selettivo di quello dell'ipamorelin.

Il caso di MK-677 merita una menzione, pur non trattandosi di un peptide. Lo studio di Nass e colleghi pubblicato su Annals of Internal Medicine nel 2008 è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di due anni in 65 adulti sani tra 60 e 81 anni. Nel corso del primo anno la massa magra è aumentata di 1,1 kg nel gruppo attivo ed è diminuita di 0,5 kg nel gruppo placebo. L'incremento di massa magra non si è però tradotto in variazioni di forza o funzione, la sensibilità insulinica è diminuita e la glicemia media è aumentata di 0,28 mmol/L (5 mg/dL). È il parallelo più stretto, nel mondo dei secretagoghi, dei risultati osservati con l'ormone ricombinante nelle persone sane.

La revisione di Sigalos e Pastuszak pubblicata su Sexual Medicine Reviews nel 2018 formula la conclusione d'insieme: serve ulteriore lavoro per comprendere l'impatto a lungo termine dei secretagoghi sull'anatomia e sulla fisiologia umana, e in particolare occorre una valutazione dell'incidenza di neoplasie e della mortalità con l'uso prolungato. Questo è lo stato dell'arte, non un giudizio negativo: è l'assenza di risposta a una domanda che non è ancora stata studiata.

La somatropina è autorizzata, con differenze tra Paesi e tra singole specialità medicinali, per un insieme di condizioni in cui esiste un deficit documentato o una patologia della crescita definita: il deficit di ormone della crescita in età pediatrica e nell'adulto, la sindrome di Turner, la sindrome di Prader-Willi, i bambini nati piccoli per l'età gestazionale che non recuperano la crescita, l'insufficienza renale cronica in età pediatrica e, in alcuni mercati, la bassa statura idiopatica e il deficit del gene SHOX. In ambito infettivologico esistono inoltre indicazioni legate alla sindrome da deperimento associata a HIV. In tutti i casi si tratta di una prescrizione medica fondata su criteri diagnostici espliciti.

Tra i secretagoghi, la tesamorelina è l'unica molecola a disporre di un'autorizzazione. La FDA ha approvato Egrifta nel novembre 2010, nell'ambito della domanda NDA 022505, per la riduzione dell'eccesso di grasso addominale nei pazienti con infezione da HIV e lipodistrofia. È un'indicazione stretta, nata da un bisogno clinico specifico e non estensibile per analogia: la tesamorelina non è autorizzata come trattamento dell'obesità comune, né come terapia anti-invecchiamento, né come agente per la ricomposizione corporea in persone sane. La disponibilità al di fuori degli Stati Uniti varia e va verificata presso l'autorità regolatoria nazionale.

Il sermorelin ha avuto in passato uno stato di farmaco autorizzato in alcuni mercati, prima di essere ritirato dal commercio. Oggi circola prevalentemente come preparazione galenica o come prodotto etichettato per il solo uso di ricerca, una differenza sostanziale: una preparazione galenica non ha dossier registrativo, non ha studi di bioequivalenza e non è coperta da sorveglianza post-marketing.

CJC-1295, ipamorelin, GHRP-2 e GHRP-6 non hanno alcuna autorizzazione all'immissione in commercio come medicinali per uso umano in nessuna giurisdizione principale. Sono venduti come materiali per la ricerca, non destinati al consumo umano, e le autorità statunitensi hanno espresso preoccupazioni di sicurezza su diversi di questi peptidi quando impiegati nelle preparazioni galeniche. Lo stesso vale per MK-677, che non è un medicinale approvato.

Questa asimmetria di stato non è un dettaglio burocratico. Determina chi risponde della qualità del prodotto, se esiste un sistema di segnalazione degli eventi avversi, e se il contenuto della fiala corrisponde all'etichetta. Qualunque valutazione individuale va discussa con un medico, che è l'unico interlocutore in grado di inquadrare una situazione clinica specifica.

Il profilo di tollerabilità della somatropina è ben descritto. Gli eventi più frequenti sono l'edema periferico, l'artralgia, la mialgia, le parestesie e la sindrome del tunnel carpale, tutti legati alla ritenzione di liquidi e alle modificazioni dei tessuti molli. Si aggiungono la riduzione della sensibilità insulinica con possibile intolleranza al glucosio e, nell'uomo, la ginecomastia. La revisione sistematica di Liu del 2007 nell'anziano sano ha rilevato proprio tassi più elevati di edema dei tessuti molli, artralgia, sindrome del tunnel carpale e ginecomastia, oltre a una tendenza all'aumento della glicemia.

L'esposizione cronica a livelli sovrafisiologici comporta rischi di ordine diverso, documentati nell'acromegalia: ingrossamento dei tratti somatici, cardiomegalia, apnee del sonno, artropatia. Il rapporto tra esposizione prolungata all'asse GH/IGF-1 e rischio neoplastico resta oggetto di sorveglianza e non è una questione chiusa, motivo per cui la terapia è controindicata in presenza di neoplasia attiva.

Per i secretagoghi gli eventi riportati negli studi comprendono le reazioni nel sito di iniezione (particolarmente frequenti con la tesamorelina, dove arrossamento e prurito locali sono tra i motivi di interruzione più comuni), l'artralgia, la ritenzione idrica e il peggioramento dei parametri glicemici. I grelino-mimetici aggiungono un effetto proprio del recettore su cui agiscono: l'aumento dell'appetito, che nello studio di Nass sul MK-677 ha accompagnato il guadagno di massa magra. GHRP-6 ed esarelina aumentano inoltre cortisolo e prolattina, come documentato in volontari sani.

A questi rischi farmacologici si somma, per i peptidi non autorizzati, un rischio di prodotto. Un materiale etichettato per la ricerca non è fabbricato secondo le norme di buona fabbricazione farmaceutica: identità, contenuto, purezza, carica endotossinica e sterilità non sono garantiti da un dossier registrativo. L'autosomministrazione per via iniettiva senza supervisione medica aggiunge un rischio infettivo e di errore che nessuno studio clinico ha quantificato.

Diverse situazioni richiedono una valutazione medica prima di qualunque considerazione sull'asse somatotropo: neoplasia attiva o recente, retinopatia diabetica proliferante, ipertensione intracranica, diabete non controllato, gravidanza e allattamento. Questo paragrafo non è un elenco di controindicazioni formali ma un promemoria: si tratta di un asse ormonale sistemico, e le decisioni individuali appartengono a un professionista sanitario che conosca la storia clinica della persona.

Misurare direttamente l'ormone della crescita è tecnicamente possibile e clinicamente poco utile. Il GH viene secreto in picchi separati da intervalli in cui le concentrazioni sono quasi indosabili, e la sua emivita circolatoria si misura in minuti. Un singolo prelievo può cadere su un picco o su una valle: nel primo caso suggerisce un eccesso che non esiste, nel secondo un deficit che non esiste. È per questa ragione che la diagnosi di deficit nell'adulto richiede test di stimolo e non una misurazione isolata.

L'IGF-1 risolve il problema. Prodotto dal fegato sotto lo stimolo del GH e circolante legato alle sue proteine di trasporto, in particolare IGFBP-3, mantiene concentrazioni stabili nell'arco delle 24 ore. Un prelievo di IGF-1 non fotografa un istante: integra l'esposizione cumulativa all'ormone nei giorni precedenti. I valori vengono interpretati come deviazioni standard rispetto a intervalli di riferimento specifici per età e sesso, perché l'IGF-1 declina fisiologicamente con l'età.

Nella pratica clinica questo principio guida il monitoraggio di entrambe le famiglie. La linea guida della Endocrine Society sul deficit dell'adulto indica di adeguare la terapia mantenendo l'IGF-1 entro l'intervallo di normalità corretto per l'età, evitando sia la persistenza di valori bassi sia il superamento del limite superiore. Lo stesso marcatore è utilizzato per seguire la risposta agli analoghi del GHRH, dove l'aumento dell'IGF-1 rappresenta l'esito biochimico misurabile della stimolazione ipofisaria: è precisamente ciò che hanno quantificato gli studi su CJC-1295 del 2006.

In ambito antidoping l'IGF-1 svolge un secondo ruolo. Il test delle isoforme del GH distingue l'ormone ricombinante da quello endogeno ma ha una finestra di rilevazione breve. Il test dei biomarcatori lavora in modo indiretto, combinando l'IGF-1 con il propeptide aminoterminale del procollagene di tipo III, un indicatore del turnover del tessuto connettivo, e offre una finestra più ampia. La revisione di Anderson, Tamayose e Garcia pubblicata su Molecular and Cellular Endocrinology nel 2018 descrive i metodi di rilevazione specifici per GH, IGF-1 e insulina e i relativi valori soglia. La conseguenza è rilevante: i secretagoghi, che stimolano la produzione endogena, non sono individuabili dal test delle isoforme ma lasciano una firma sul profilo dei biomarcatori.

Resta un limite da ricordare. L'IGF-1 è influenzato dallo stato nutrizionale, dalla funzione epatica e renale, dall'età, dalla presenza di patologie sistemiche e dagli estrogeni per via orale. È un marcatore di esposizione ormonale, non un indice di salute né di prestazione, e la sua interpretazione richiede un contesto clinico.

La somatropina è un medicinale soggetto a prescrizione medica. La sua detenzione e distribuzione fuori dai canali autorizzati sono illegali nella maggior parte delle giurisdizioni, e negli Stati Uniti la distribuzione di ormone della crescita per usi diversi da quelli approvati costituisce una fattispecie penale federale specifica, distinta dalla normativa generale sui farmaci. In Europa la disciplina varia per Paese ma il principio resta: nessun accesso legittimo senza prescrizione fondata su una diagnosi.

Per i secretagoghi non autorizzati la situazione è diversa e più ambigua. Non essendo medicinali, vengono commercializzati come reagenti per la ricerca con l'esplicita avvertenza che non sono destinati al consumo umano. Questa formula non trasforma il prodotto in qualcosa di sicuro o di legale da assumere: sposta semplicemente la responsabilità, e lo stato giuridico dell'importazione e della detenzione varia secondo la giurisdizione. Un confronto parallelo tra i quadri normativi delle diverse classi di sostanze è sviluppato nell'articolo su peptidi e steroidi.

Sul fronte antidoping la risposta è univoca per entrambe le famiglie. La Lista delle sostanze e dei metodi proibiti dell'Agenzia Mondiale Antidoping colloca nella sezione S2, dedicata agli ormoni peptidici, ai fattori di crescita, alle sostanze correlate e ai mimetici, sia l'ormone della crescita e i suoi analoghi e frammenti, sia i fattori di rilascio del GH, con menzione esplicita di CJC-1293, CJC-1295, sermorelin e tesamorelina, sia i secretagoghi e i grelino-mimetici, tra cui ipamorelin, ibutamoren e i GHRP. Le sostanze della sezione S2 sono proibite in competizione e fuori competizione, quindi durante tutto l'anno.

Per un atleta sottoposto a controlli questo significa che non esiste una via indiretta. Stimolare la produzione endogena invece di somministrare l'ormone non cambia lo stato della sostanza, e il profilo dei biomarcatori rende l'effetto potenzialmente documentabile anche quando la molecola somministrata non è più rilevabile. Anche l'uso terapeutico legittimo di un farmaco di questa classe richiede una esenzione per uso terapeutico concessa prima dell'impiego.

Questo articolo ha finalità esclusivamente informative ed educative. Non costituisce un parere medico, non raccomanda l'uso di alcuna sostanza e non fornisce indicazioni operative. I peptidi di ricerca citati non sono approvati per l'uso umano, il loro stato legale varia secondo il Paese, e una parte dei dati discussi proviene da studi preclinici o di fase precoce che non consentono di trarre conclusioni cliniche. Per qualunque questione individuale è necessario rivolgersi a un professionista sanitario qualificato.