HGH vs peptídeos: o que distingue a hormona de crescimento dos secretagogos?

A expressão HGH vs peptídeos esconde uma confusão frequente. A HGH, ou somatropina, é a hormona de crescimento humana produzida por tecnologia de ADN recombinante: uma proteína de 191 aminoácidos, rigorosamente idêntica à hormona segregada pela hipófise anterior. É um medicamento, fabricado segundo normas farmacêuticas, sujeito a receita médica e a farmacovigilância.

Do outro lado encontram-se os peptídeos secretagogos de GH, moléculas muito mais pequenas que não contêm hormona de crescimento. Dividem-se em duas famílias farmacológicas distintas. A primeira reúne os análogos da GHRH (hormona de libertação da hormona de crescimento), como a sermorelina, o CJC-1295 e a tesamorelina. A segunda reúne os agonistas do recetor da grelina, também chamados GHRP, entre os quais a ipamorelina e o GHRP-6.

Convém acrescentar uma precisão terminológica que o marketing costuma apagar: o MK-677 (ibutamoreno), frequentemente apresentado ao lado destes compostos, não é um peptídeo. Trata-se de uma molécula pequena não peptídica, ativa por via oral, que atua sobre o mesmo recetor da grelina. Esta distinção tem consequências práticas em termos de farmacocinética e de enquadramento regulamentar.

A comparação entre estas duas abordagens não é uma questão de preferência pessoal. Opõe uma lógica de substituição direta a uma lógica de estimulação da secreção endógena, com níveis de prova clínica, indicações autorizadas e perfis de risco que não são sobreponíveis. Este artigo limita-se a esta comparação farmacológica e regulamentar. Quem procurar o enquadramento desportivo e muscular encontrará informação específica em peptídeos e musculação e na comparação com os esteroides anabolizantes.

Aviso médico: o conteúdo que se segue tem finalidade exclusivamente educativa. Não constitui aconselhamento médico e não indica qualquer quantidade, frequência ou protocolo de administração. Qualquer questão relativa ao eixo somatotrópico deve ser dirigida a um médico, preferencialmente endocrinologista.

A somatropina liga-se ao recetor da hormona de crescimento, presente sobretudo no fígado, no músculo esquelético, no osso e no tecido adiposo. A ativação deste recetor desencadeia a via de sinalização JAK2/STAT5, que induz no fígado a transcrição do gene do IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina de tipo 1). Uma parte substancial dos efeitos anabólicos atribuídos à GH é, na realidade, mediada por este IGF-1 circulante e pelo IGF-1 produzido localmente nos tecidos.

A GH exerce também efeitos diretos que não passam pelo IGF-1, em particular sobre o metabolismo lipídico e glucídico. Estimula a lipólise no tecido adiposo, favorece a oxidação dos ácidos gordos e reduz a captação de glucose pelos tecidos periféricos. Este último ponto explica porque é que a administração de GH tende a aumentar a glicemia e a resistência à insulina, um efeito dependente da intensidade da exposição.

A característica determinante da administração exógena é que ela ignora completamente a regulação hipofisária. A hipófise já não decide nada: a concentração plasmática resulta da injeção e do perfil de absorção do produto. Nos tratamentos substitutivos, isto conduz a um perfil de exposição relativamente estável, que se afasta do padrão fisiológico feito de picos noturnos separados por períodos de concentração muito baixa.

Este afastamento do padrão natural não é anedótico. A sensibilidade de vários tecidos ao sinal GH depende da alternância entre picos e vales, e a perda desta alternância é uma das hipóteses invocadas para explicar certos efeitos indesejáveis da exposição contínua. É precisamente neste ponto que os secretagogos propõem uma lógica diferente.

Por fim, a administração prolongada de GH exógena exerce uma retroação negativa sobre o eixo, nomeadamente através do IGF-1 e da somatostatina hipotalâmica, reduzindo a secreção hipofisária residual. Num doente com défice completo, esta consideração é teórica. Numa pessoa com eixo intacto, não o é.

Os análogos da GHRH ligam-se ao recetor GHRH-R dos somatótrofos hipofisários. A sermorelina reproduz o fragmento 1-29 da GHRH humana, descrito como o segmento mais curto que conserva a atividade biológica completa da hormona natural, conforme sintetizado numa revisão publicada na BioDrugs. O CJC-1295 e a tesamorelina são análogos modificados para resistirem à degradação enzimática e prolongarem a sua presença no plasma.

Os GHRP e agonistas do recetor da grelina atuam por uma via complementar: ligam-se ao recetor GHS-R1a, presente na hipófise e no hipotálamo. A sua ação combina um estímulo direto da libertação de GH com uma atenuação do travão exercido pela somatostatina. A ipamorelina foi descrita em 1998 como o primeiro secretagogo seletivo desta classe, induzindo a libertação de GH sem elevação significativa da ACTH e do cortisol, ao contrário de compostos anteriores da mesma família. O GHRP-6, mais antigo, é conhecido pelo seu efeito orexígeno marcado, ligado à ativação do recetor da grelina.

O ponto comum a todos estes compostos é que o sinal passa pela hipófise. Se esta estiver destruída, ausente ou não funcional, nenhum secretagogo produz efeito. Esta dependência constitui simultaneamente a principal limitação clínica e o argumento fisiológico frequentemente avançado a seu favor: a secreção obtida continua a ser filtrada pelos mecanismos de retroação do organismo.

Os dados humanos sobre a conservação da pulsatilidade existem. Num estudo publicado no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, homens saudáveis de 20 a 40 anos foram avaliados por colheitas sanguíneas de vinte em vinte minutos durante doze horas noturnas, antes e uma semana após a administração de CJC-1295. A frequência e a amplitude dos picos secretores mantiveram-se inalteradas, mas o nível basal de GH aumentou de forma acentuada, com uma subida de cerca de 46 por cento da GH média e de cerca de 45 por cento do IGF-1.

Esta observação merece uma leitura rigorosa: a pulsatilidade foi preservada, mas o que mais aumentou foi a componente basal, ou seja, a parte do sinal que no estado fisiológico deveria permanecer baixa entre os picos. A ideia de uma estimulação perfeitamente natural é, portanto, uma simplificação.

O contraste mais importante entre as duas famílias não reside no mecanismo, mas na quantidade e qualidade das provas humanas. A somatropina é utilizada em clínica há décadas, com programas de desenvolvimento completos, registos de farmacovigilância e recomendações de sociedades científicas, entre as quais as da Endocrine Society sobre o défice de GH do adulto.

Sobre o terreno específico do desempenho físico, uma revisão sistemática publicada nos Annals of Internal Medicine em 2008 analisou vinte e sete amostras de estudo, totalizando trezentos e três participantes expostos à GH, o equivalente a 13,3 pessoas-ano de tratamento. A conclusão foi sóbria: a GH aumentou a massa magra, mas sem melhoria demonstrada da força ou da capacidade de exercício, e com uma frequência superior de efeitos indesejáveis como o edema e a fadiga. O aumento da massa magra observado reflete em parte retenção hídrica e não necessariamente tecido contrátil funcional.

Do lado dos secretagogos, a base de prova é muito mais heterogénea. A tesamorelina constitui a exceção documentada. Um ensaio aleatorizado e controlado por placebo publicado no New England Journal of Medicine em 2007 incluiu quatrocentos e doze doentes infetados pelo VIH, com acumulação de gordura abdominal associada à terapêutica antirretroviral, dos quais 86 por cento eram homens. Ao fim de vinte e seis semanas, o tecido adiposo visceral medido por tomografia computorizada diminuiu 15,2 por cento no grupo tesamorelina, enquanto aumentou 5,0 por cento no grupo placebo. Um segundo ensaio aleatorizado, com uma extensão de segurança até doze meses, confirmou o sentido destes resultados.

Para a sermorelina, os dados humanos provêm sobretudo da pediatria e da avaliação diagnóstica da hipófise, não de uma utilização em adultos saudáveis. Para o CJC-1295 e a ipamorelina, os estudos disponíveis são essencialmente farmacológicos e de curta duração, centrados nas variações hormonais e não em desfechos clínicos. A ipamorelina foi avaliada em ensaios clínicos no íleo pós-operatório, mas o seu desenvolvimento não conduziu a qualquer autorização de introdução no mercado.

O caso do MK-677 é informativo porque foi estudado a longo prazo. Um ensaio de dois anos, aleatorizado e controlado por placebo, publicado nos Annals of Internal Medicine em 2008 em adultos mais velhos saudáveis, mostrou que a molécula elevava a GH e o IGF-1 para valores da faixa do adulto jovem e aumentava a massa isenta de gordura, mas sem benefício funcional demonstrado, com aumento do apetite e elevação da glicemia em jejum. Elevar um marcador hormonal e melhorar um desfecho clínico são duas coisas distintas.

A somatropina dispõe de indicações bem delimitadas, que variam ligeiramente entre jurisdições mas cujo núcleo é estável: o défice de hormona de crescimento da criança e do adulto, certas causas genéticas ou sindrómicas de baixa estatura, a insuficiência renal crónica da criança e algumas situações de emaciação associada ao VIH. O diagnóstico de défice no adulto assenta em testes de estimulação dinâmica e não numa simples medição isolada do IGF-1, princípio recordado nas recomendações da Endocrine Society.

Fora destas indicações, a prescrição de GH para desacelerar o envelhecimento, melhorar a composição corporal ou aumentar o desempenho não corresponde a uma utilização autorizada. Em vários países, tal prescrição é expressamente enquadrada ou proibida.

Entre os secretagogos peptídicos, a tesamorelina é o único composto com autorização de introdução no mercado nesta comparação. A agência norte-americana aprovou-a em novembro de 2010, sob a designação comercial Egrifta, para a redução do excesso de gordura abdominal em doentes infetados pelo VIH com lipodistrofia. Trata-se de uma indicação restrita, ligada a um contexto metabólico preciso, e não de uma indicação geral de perda de gordura.

Na Europa, a situação é diferente e merece ser verificada caso a caso: o pedido de autorização centralizada foi apresentado em maio de 2011 e depois retirado pelo requerente em junho de 2012, após o comité competente ter considerado que os dados fornecidos não permitiam concluir por uma relação benefício-risco positiva. A tesamorelina não é, portanto, um medicamento autorizado na União Europeia.

A sermorelina esteve comercializada sob a forma de um medicamento utilizado em pediatria e em diagnóstico, mas foi retirada do mercado em várias jurisdições por razões que não se prendem exclusivamente com a segurança. Quanto ao CJC-1295, à ipamorelina e ao GHRP-6, nenhum obteve autorização de introdução no mercado em qualquer parte do mundo: são comercializados como produtos destinados à investigação, não aprovados para uso humano.

O quadro seguinte resume os critérios que distinguem objetivamente as duas abordagens. Foi deliberadamente construído sem qualquer indicação quantitativa de utilização, que não tem lugar num conteúdo educativo.

Duas linhas deste quadro merecem atenção particular. A primeira é a dependência da hipófise: ela torna os secretagogos estruturalmente inadequados nas situações de destruição hipofisária, que constituem precisamente uma parte importante das indicações legítimas da somatropina. A segunda é a qualidade farmacêutica, que distingue um medicamento controlado de um produto cuja identidade, pureza e esterilidade não são verificadas por qualquer autoridade.

Nenhuma destas colunas representa uma opção melhor em absoluto. Respondem a questões diferentes, e apenas uma avaliação médica individual permite determinar qual delas, se alguma, é relevante numa situação concreta.

Os efeitos indesejáveis da somatropina estão bem caracterizados porque decorrem diretamente da sua farmacologia. Os mais frequentes são a retenção hidrossalina com edema periférico, as artralgias e mialgias, a síndrome do túnel cárpico e a parestesia. A deterioração da tolerância à glucose e o aumento da resistência à insulina constituem um ponto de vigilância constante, assim como o risco de hipertensão intracraniana benigna.

Uma revisão sistemática consagrada à utilização da hormona de crescimento em pessoas idosas saudáveis, publicada nos Annals of Internal Medicine em 2007, concluiu que os benefícios observados sobre a composição corporal eram modestos e acompanhados de uma frequência significativamente superior de efeitos adversos, entre os quais o edema, as artralgias, a ginecomastia e as alterações glicémicas. É um dos argumentos centrais contra a utilização da GH como terapêutica antienvelhecimento.

A questão oncológica é delicada e deve ser enunciada com prudência. O eixo GH/IGF-1 participa na proliferação celular, e níveis elevados de IGF-1 têm sido associados em estudos epidemiológicos a certos riscos tumorais. Esta associação não demonstra uma relação causal no contexto de um tratamento substitutivo bem conduzido, mas justifica uma monitorização e explica a prudência das recomendações em doentes com antecedentes neoplásicos.

Para os secretagogos, o perfil depende da classe. Os análogos da GHRH provocam sobretudo reações no local de injeção, eritema, prurido e, por vezes, rubor e artralgias. Os ensaios de tesamorelina relataram também elevações do IGF-1 que exigem vigilância, bem como alterações da glicemia. Os agonistas do recetor da grelina acrescentam um efeito orexígeno que pode ser pronunciado, particularmente documentado com o GHRP-6, e uma tendência para a elevação da glicemia em jejum observada no ensaio de dois anos com MK-677.

Existe, além disso, um risco que não é farmacológico e que domina muitas vezes todos os outros: o risco de qualidade do produto. Fora do circuito do medicamento, nada garante a identidade da molécula, a sua pureza, a ausência de endotoxinas ou a esterilidade do conteúdo. Este risco aplica-se a qualquer produto adquirido fora de uma cadeia farmacêutica e é independente dos méritos teóricos da molécula visada.

Medir diretamente a hormona de crescimento é notoriamente pouco informativo numa colheita isolada. A GH é segregada por picos, predominantemente noturnos, e a sua semivida plasmática é curta, da ordem de alguns minutos a algumas dezenas de minutos. Duas colheitas separadas por meia hora podem, por isso, dar resultados radicalmente diferentes numa mesma pessoa sem que nada tenha mudado no seu estado endócrino.

O IGF-1 resolve este problema. Produzido sobretudo pelo fígado sob estímulo da GH, circula ligado a proteínas transportadoras, em particular a IGFBP-3 e a subunidade ácido-lábil, o que lhe confere uma semivida muito mais longa e concentrações estáveis ao longo do dia. Um valor de IGF-1 reflete assim a exposição integrada à GH durante os dias precedentes, e não o instante da colheita.

É por esta razão que o IGF-1 serve simultaneamente de indicador de eficácia e de indicador de segurança no acompanhamento dos tratamentos com somatropina. O objetivo habitual é situar o valor dentro do intervalo de referência ajustado à idade e ao sexo, e não maximizá-lo. Um IGF-1 que ultrapassa o limite superior do intervalo é interpretado como uma exposição excessiva, independentemente de como o doente se sente.

Nos secretagogos aplica-se exatamente a mesma lógica, com uma nuance importante: o IGF-1 mede o resultado da estimulação, não a estimulação em si. Dois indivíduos expostos ao mesmo análogo da GHRH podem apresentar respostas de IGF-1 muito diferentes, porque a sua reserva hipofisária e a sua sensibilidade hepática não são idênticas. A variabilidade interindividual faz parte do mecanismo.

O IGF-1 ocupa igualmente um lugar central na deteção antidopagem. Uma vez que a GH recombinante é quase indistinguível da hormona endógena, as abordagens de deteção desenvolvidas apoiam-se em métodos de isoformas e em marcadores indiretos do eixo, entre os quais o IGF-1 e o pró-péptido N-terminal do colagénio de tipo III, conforme descrito na literatura sobre dopagem com hormona de crescimento.

Convém lembrar que a interpretação destes valores é um ato médico. Um resultado laboratorial isolado, sem contexto clínico e sem padronização do ensaio utilizado, não permite qualquer conclusão fiável.

No plano regulamentar, a fronteira é nítida. A somatropina é um medicamento sujeito a receita médica restrita na generalidade dos países, com prescrição frequentemente reservada a especialistas e, em várias jurisdições, com sanções penais específicas para a distribuição fora do circuito legal. O CJC-1295, a ipamorelina e o GHRP-6 não são medicamentos autorizados: circulam como produtos de investigação, rotulados como não destinados ao consumo humano, o que significa que nenhuma autoridade avaliou a sua segurança nem a sua qualidade de fabrico.

No plano desportivo, a situação é ainda mais simples. A classe S2 da Lista de Substâncias e Métodos Proibidos da Agência Mundial Antidopagem abrange as hormonas peptídicas, os fatores de crescimento, as substâncias afins e os miméticos. Nela figuram a hormona de crescimento e os seus fragmentos, os análogos da GHRH citados expressamente, entre os quais o CJC-1295, a sermorelina e a tesamorelina, os peptídeos libertadores de GH (GHRP) e os secretagogos e seus miméticos, categoria que inclui as moléculas não peptídicas como o ibutamoreno.

Esta classe é proibida em permanência, isto é, em competição e fora de competição. Um atleta sujeito a controlo não pode invocar a ausência de autorização de introdução no mercado de um produto para escapar a uma sanção: a lista não se baseia no estatuto de medicamento, mas na substância e no seu efeito esperado. Uma autorização de utilização terapêutica pode ser requerida em caso de patologia documentada, segundo um procedimento formal e estrito.

Fora do desporto de competição, o estatuto legal da posse e da importação destes produtos varia consideravelmente entre países e evolui com frequência. Em muitos Estados da União Europeia, a importação de peptídeos injetáveis não autorizados é passível de procedimento aduaneiro. Verificar a legislação em vigor na sua jurisdição é uma responsabilidade individual.

Para quem procura simplesmente compreender o manuseamento laboratorial destes compostos num contexto de investigação, existem ferramentas dedicadas, como a ferramenta de reconstituição do CJC-1295. A sua existência não constitui, em caso algum, uma recomendação de utilização humana.

O argumento mais frequentemente invocado a favor dos secretagogos é o da fisiologia: estimular a hipófise seria mais natural do que injetar a hormona. Este argumento tem um fundamento real, pois a retroação do organismo continua ativa e a pulsatilidade é parcialmente conservada, como mostrou o estudo de pulsatilidade com CJC-1295. Mas tem também um limite igualmente real: o mesmo estudo mostrou que o nível basal de GH, aquele que deveria permanecer baixo entre os picos, aumentou de forma acentuada.

O segundo argumento, o da segurança comparativa, é mais frágil ainda. Afirmar que um secretagogo é mais seguro do que a somatropina pressupõe que ambos foram avaliados com o mesmo grau de rigor, o que não é verdade. A somatropina tem décadas de dados; o CJC-1295 e a ipamorelina têm estudos de curto prazo centrados em variações hormonais. Menos dados não significa menos riscos: significa menos conhecimento.

Inversamente, a somatropina não é uma escolha por defeito. Fora das suas indicações autorizadas, a sua relação benefício-risco não está estabelecida, e a revisão sistemática sobre a pessoa idosa saudável ilustra bem a desproporção entre ganhos modestos e efeitos indesejáveis frequentes.

Existe, por fim, uma assimetria que nenhuma comparação farmacológica anula: o diagnóstico. Num défice de GH confirmado por testes dinâmicos, a questão dos secretagogos nem sequer se coloca em muitos casos, porque a hipófise não responde. Numa pessoa com eixo intacto, a questão que se coloca é outra e deve ser discutida com um médico, não resolvida por comparações encontradas em linha.

A conclusão razoável é modesta. Estas duas famílias não são duas versões do mesmo produto, uma mais forte e outra mais suave. São duas intervenções distintas sobre um eixo hormonal complexo, uma delas enquadrada pelo direito do medicamento e a outra maioritariamente não enquadrada. Quem se interessar pelo tema encontrará, nos guias dedicados à sermorelina, à tesamorelina e ao GHRP-6, uma descrição detalhada de cada molécula.

Aviso: este artigo tem finalidade educativa e não substitui uma consulta médica. Os peptídeos aqui discutidos, com exceção da tesamorelina nos Estados Unidos, não estão aprovados para uso humano. O seu estatuto legal varia consoante a jurisdição. Consulte um profissional de saúde antes de qualquer decisão relativa à sua saúde.