MK-677 (ibutamoren)

Nie. To stwierdzenie trzeba postawić na samym początku, ponieważ MK-677 (ibutamoren) pojawia się w zestawieniach i katalogach obok związków takich jak ipamorelina czy GHRP-2, co sugeruje przynależność do tej samej klasy chemicznej. Tak nie jest. MK-677 to syntetyczna mała cząsteczka, pochodna spiropiperydyny, o wzorze sumarycznym C₂₇H₃₆N₄O₅S i masie cząsteczkowej około 528,7 g/mol (baza danych PubChem, CID 178024). Nie zawiera wiązań peptydowych, nie ma sekwencji aminokwasowej i nie powstaje w procesie syntezy peptydów. W obrocie występuje najczęściej jako sól mezylanowa, oznaczana jako MK-0677 lub mezylan ibutamorenu.

Źródłem nieporozumienia jest farmakologia, a nie chemia. MK-677 został zaprojektowany tak, aby naśladować działanie peptydów uwalniających hormon wzrostu i pobudza dokładnie ten sam receptor, co one. Klasyfikacja potoczna poszła więc za mechanizmem działania, a nie za strukturą cząsteczki. Z punktu widzenia chemika i z punktu widzenia regulatora jest to jednak klasyczny lek drobnocząsteczkowy.

To rozróżnienie ma konsekwencje praktyczne. Po pierwsze, w przeciwieństwie do peptydów MK-677 jest aktywny po podaniu doustnym, ponieważ nie ulega szybkiemu trawieniu w przewodzie pokarmowym. Po drugie, przepisy pisane specjalnie dla peptydów po prostu go nie obejmują. Najlepszym przykładem jest amerykańska polityka HHS ogłoszona 28 października 2026 roku, która dotyczy sześciu konkretnych peptydów i nie wymienia ibutamorenu. Po trzecie, profil działań niepożądanych małej cząsteczki metabolizowanej w wątrobie różni się od profilu peptydu rozkładanego przez peptydazy osocza.

Niniejszy tekst ma charakter wyłącznie edukacyjny. Nie zawiera żadnych zaleceń praktycznych ani instrukcji stosowania. MK-677 nie jest dopuszczony do obrotu jako lek w żadnej znanej nam jurysdykcji i nie może być legalnie sprzedawany jako suplement diety. Przed podjęciem jakiejkolwiek decyzji zdrowotnej należy skonsultować się z lekarzem.

Punktem wyjścia była obserwacja, że pewne syntetyczne peptydy uwalniają hormon wzrostu poprzez szlak niezależny od receptora GHRH. W 1996 roku zespół Howarda opisał w czasopiśmie Science receptor obecny w przysadce i podwzgórzu, sprzężony z białkiem G, przez który sygnał ten jest przekazywany. Receptor ten nazwano GHS-R1a, czyli receptorem sekretagogów hormonu wzrostu. Jego endogenny ligand, grelina, został zidentyfikowany kilka lat później, co wyjaśniło, dlaczego pobudzenie tego samego receptora wywołuje jednocześnie wyrzut GH i silny sygnał głodu.

MK-677 jest doustnie biodostępnym, niepeptydowym agonistą GHS-R1a. Pobudzenie receptora na komórkach somatotropowych przysadki przebiega przez szlak fosfolipazy C i prowadzi do wzrostu amplitudy impulsów hormonu wzrostu. Badania przedkliniczne wykazały dodatkowo aktywację neuronów jądra łukowatego podwzgórza, czyli ośrodka regulującego łaknienie i wydzielanie GHRH. To podwójne umiejscowienie działania tłumaczy, dlaczego efekt hormonalny i efekt apetytowy są ze sobą nierozerwalnie związane.

Wzrost wydzielania GH przekłada się na zwiększenie wątrobowej produkcji insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1). W badaniu u pacjentów z chorobą Alzheimera stężenie IGF-1 w surowicy wzrosło o 60,1 procent po sześciu tygodniach i o 72,9 procent po dwunastu miesiącach, co stanowi jednoznaczny dowód zaangażowania celu molekularnego. U osób otyłych po dwóch miesiącach obserwowano wzrost IGF-1 rzędu 40 procent. Warto zaznaczyć, że mechanizm ten zasadniczo różni się od podania egzogennego hormonu wzrostu, co szerzej omawiamy w artykule hGH a peptydy.

Kluczowa różnica polega na zachowaniu fizjologicznych pętli sprzężenia zwrotnego. MK-677 wzmacnia wydzielanie własnego hormonu przysadki, które nadal podlega hamowaniu przez somatostatynę i przez IGF-1. Nie jest to jednak równoznaczne z bezpieczeństwem. Przewlekłe podnoszenie osi GH i IGF-1 wpływa na gospodarkę węglowodanową, gospodarkę wodno-elektrolitową i metabolizm kostny, niezależnie od tego, czy sygnał pochodzi z przysadki, czy z ampułki. Osobnym zagadnieniem jest bezpośrednia suplementacja czynnika wzrostu, opisana w przewodniku IGF-1 LR3.

MK-677 powstał w laboratoriach firmy Merck w latach dziewięćdziesiątych XX wieku, w ramach programu poszukiwania doustnego odpowiednika peptydów uwalniających hormon wzrostu. Chemicy wychodzili od struktury peptydowych sekretagogów i stopniowo zastępowali ich szkielet elementami niepeptydowymi, aż uzyskali cząsteczkę odporną na trawienie i aktywną po podaniu doustnym. Związek otrzymał oznaczenia L-163,191 oraz MK-0677, a nazwę międzynarodową ibutamoren.

Program kliniczny był ambitny i obejmował kilka wskazań jednocześnie: niedobór hormonu wzrostu u dorosłych, sarkopenię, osteoporozę, zespół kruchości oraz rekonwalescencję po złamaniu bliższego końca kości udowej. Badania pierwszej i drugiej fazy konsekwentnie potwierdzały działanie hormonalne. Problem pojawiał się na kolejnym etapie, czyli przy przełożeniu zmian biochemicznych na punkty końcowe istotne klinicznie, takie jak siła mięśniowa, liczba upadków czy samodzielność pacjenta.

Rozwój zatrzymał się na fazie IIb. Żaden organ regulacyjny nigdy nie zatwierdził ibutamorenu do stosowania u ludzi. Program badawczy obejmował między innymi badanie nad sarkopenią u pacjentów po złamaniu biodra, zarejestrowane w bazie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00128115, oraz dwuletnie badanie składu ciała u osób starszych, zarejestrowane jako NCT00474279. Po zakończeniu programu cząsteczka trafiła do szarej strefy jako tak zwany odczynnik badawczy.

Sytuację regulacyjną w Stanach Zjednoczonych domknęło posiedzenie Pharmacy Compounding Advisory Committee (PCAC) z 29 października 2024 roku. FDA przedstawiła stanowisko, aby nie umieszczać mezylanu ibutamorenu na liście substancji dopuszczonych do receptury aptecznej w trybie 503A, a komitet poparł to stanowisko stosunkiem głosów 1 do 13. Agencja odnotowała przy tym, że od 2020 roku żadna zarejestrowana wytwórnia recepturowa nie zgłosiła sporządzania preparatów zawierających tę substancję.

Najważniejszym badaniem klinicznym nad MK-677 pozostaje praca Nass i współpracowników opublikowana w 2008 roku w Annals of Internal Medicine. Było to dwuletnie badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z modyfikowanym układem naprzemiennym, obejmujące 65 zdrowych osób w wieku od 60 do 81 lat. Uczestnicy otrzymywali ibutamoren lub placebo, a głównym pytaniem było to, czy przywrócenie młodzieńczego profilu wydzielania GH zatrzyma wiekowy spadek beztłuszczowej masy ciała.

Odpowiedź hormonalna była jednoznaczna. Codzienne podawanie MK-677 zwiększyło pulsacyjne wydzielanie hormonu wzrostu oraz stężenia IGF-1 do wartości typowych dla młodych dorosłych i utrzymało je przez cały okres obserwacji. Pod tym względem cząsteczka zadziałała dokładnie tak, jak zakładali jej twórcy.

Efekty w zakresie składu ciała były realne, lecz umiarkowane. Po dwunastu miesiącach beztłuszczowa masa ciała wzrosła o 1,1 kg w grupie otrzymującej MK-677, podczas gdy w grupie placebo spadła o 0,5 kg. Masa ciała zwiększyła się o 2,7 kg wobec 0,8 kg w grupie placebo, co oznacza, że większość przyrostu masy nie była przyrostem tkanki beztłuszczowej. Autorzy opisali tolerancję jako ogólnie dobrą, bez poważnych zdarzeń niepożądanych w tej populacji.

Najważniejszy jest jednak wynik negatywny. MK-677 nie poprawił siły mięśniowej ani sprawności funkcjonalnej. Równocześnie pogorszyła się wrażliwość na insulinę, a średnie stężenie glukozy w surowicy wzrosło o 0,28 mmol/l, czyli o 5 mg/dl. Dla populacji geriatrycznej, w której celem terapii jest samodzielność i zapobieganie upadkom, a nie liczba na wadze, taki zestaw wyników oznacza brak korzyści klinicznej przy mierzalnym koszcie metabolicznym. To właśnie ten rozdźwięk między biochemią a funkcją najlepiej podsumowuje całą historię ibutamorenu.

W badaniu Svenssona i współpracowników z 1998 roku 24 zdrowych otyłych mężczyzn w wieku od 18 do 50 lat, z BMI powyżej 30 kg/m², otrzymywało przez osiem tygodni MK-677 (12 osób) lub placebo (12 osób). Stężenie IGF-1 wzrosło o około 40 procent, a podanie pierwszej dawki istotnie zwiększyło stężenia GH i prolaktyny. Odnotowano wzrost beztłuszczowej masy ciała. Podstawowa przemiana materii była istotnie zwiększona po dwóch tygodniach, ale po ośmiu tygodniach różnica ta już nie była istotna, co wskazuje na zjawisko adaptacji.

Praca Murphy'ego i współpracowników z tego samego roku badała inny scenariusz: czy ibutamoren potrafi odwrócić katabolizm białkowy wywołany dietą ubogoenergetyczną. W badaniu naprzemiennym z podwójnie ślepą próbą średni dobowy bilans azotowy w drugim tygodniu leczenia wyniósł 0,31 ± 0,21 g na dobę w grupie MK-677 wobec minus 1,48 ± 0,21 g na dobę w grupie placebo. Autorzy wyciągnęli ostrożny wniosek: jeżeli ten krótkotrwały efekt anaboliczny utrzyma się u pacjentów katabolicznych z powodu choroby, substancja może być użyteczna. Był to warunek, a nie konkluzja.

Najbardziej pouczające jest badanie Sevigny'ego i współpracowników opublikowane w Neurology w 2008 roku. W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą 563 pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera przydzielono losowo do MK-677 w dawce 25 mg lub placebo na dwanaście miesięcy. Mimo udokumentowanego zaangażowania celu molekularnego, potwierdzonego wzrostem IGF-1 o 60,1 procent po sześciu tygodniach i 72,9 procent po roku, substancja okazała się nieskuteczna w spowalnianiu progresji choroby.

Osobny wątek dotyczy snu. Copinschi i współpracownicy opisali w 1997 roku w czasopiśmie Neuroendocrinology poprawę jakości snu po przedłużonym podawaniu doustnym MK-677. Jest to jedno z nielicznych pozytywnych doniesień dotyczących punktu końcowego odczuwanego przez pacjenta, ale pochodzi z małego badania z lat dziewięćdziesiątych i nigdy nie zostało potwierdzone w dużym badaniu rejestracyjnym. Podawane powyżej wartości dawek mają charakter wyłącznie historycznego opisu protokołów badawczych i nie stanowią żadnej sugestii praktycznej.

Najpoważniejszy sygnał pochodzi z badania IIb fazy u pacjentów rekonwalescentów po złamaniu bliższego końca kości udowej, opublikowanego przez Adunsky'ego i współpracowników w 2011 roku w Archives of Gerontology and Geriatrics. Do badania włączono 123 pacjentów w podeszłym wieku, planowany czas obserwacji wynosił 24 tygodnie. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu wyższego odsetka zastoinowej niewydolności serca w grupie aktywnej: 6,5 procent wobec 1,7 procent w grupie placebo. Mimo wzrostu IGF-1 nie uzyskano poprawy w większości ocenianych parametrów funkcjonalnych, a autorzy uznali profil bezpieczeństwa w tej populacji za niekorzystny. Amerykańska FDA bezpośrednio odwołuje się do tego sygnału, wskazując na potencjał wywołania zastoinowej niewydolności serca u niektórych pacjentów.

Drugim powtarzalnym problemem jest gospodarka węglowodanowa. Pogorszenie wrażliwości na insulinę i wzrost glikemii na czczo obserwowano w badaniach u osób starszych i są one bezpośrednią konsekwencją przewlekłego podwyższenia osi GH i IGF-1. Dla osoby ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą typu 2 jest to zmiana o znaczeniu klinicznym, a nie laboratoryjna ciekawostka.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ponadto zatrzymanie wody i obrzęki, bóle mięśni, zmęczenie oraz bardzo wyraźny wzrost łaknienia. Ten ostatni efekt nie jest przypadkowy, lecz wpisany w mechanizm pobudzania receptora greliny. Część przyrostu masy ciała obserwowanego w badaniach wynika właśnie z retencji płynów i zwiększonego spożycia pokarmu, a nie z przyrostu tkanki mięśniowej. Podobne mechanizmy obrzękowe opisano dla peptydowych sekretagogów, co omawiamy w tekście o działaniach niepożądanych ipamoreliny.

W lipcu 2025 roku w BMJ Case Reports ukazał się opis przypadku hepatotoksyczności. Dotyczył on zdrowego wcześniej mężczyzny po trzydziestce, u którego po dwóch miesiącach przyjmowania MK-677 rozwinęło się uszkodzenie wątroby z podwyższeniem aktywności aminotransferaz. Parametry wątrobowe wróciły do normy po odstawieniu preparatu. Pojedynczy opis przypadku nie dowodzi związku przyczynowego w skali populacji, ale ilustruje realne ryzyko związane z produktami kupowanymi poza kontrolowanym obrotem. Wszelkie niepokojące objawy należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi.

Rzetelna ocena dowodów wymaga wskazania nie tylko tego, co wykazano, ale przede wszystkim tego, czego nie wykazano. W przypadku MK-677 lista pytań bez odpowiedzi jest zaskakująco długa jak na cząsteczkę badaną od trzydziestu lat.

• Brak dowodów na poprawę siły i sprawności. W rocznym badaniu u zdrowych osób starszych siła mięśniowa i funkcja nie uległy poprawie mimo przyrostu beztłuszczowej masy ciała. Przyrost masy nie jest równoznaczny z przyrostem wydolności.
• Brak dowodów na poprawę wyników klinicznych. Badanie w chorobie Alzheimera było negatywne mimo wyraźnego wzrostu IGF-1. Badanie po złamaniu biodra zostało przerwane, zanim mogło dać odpowiedź.
• Brak badań fazy III. Nie istnieje żadne ukończone, rejestracyjne badanie trzeciej fazy, które potwierdzałoby skuteczność i bezpieczeństwo w jakimkolwiek wskazaniu.
• Brak danych o bezpieczeństwie długoterminowym. Najdłuższe kontrolowane obserwacje trwały około dwóch lat, w wyselekcjonowanych populacjach. Nie wiadomo, jakie są konsekwencje wieloletniego podwyższenia IGF-1, w tym w odniesieniu do ryzyka onkologicznego.
• Brak danych u osób młodych i zdrowych. Populacje badane to osoby starsze, otyłe lub chore. Nie przeprowadzono badań u młodych, zdrowych sportowców, czyli u grupy, która dziś sięga po tę substancję najczęściej.
• Brak danych o jakości produktów z szarej strefy. Analizy preparatów sprzedawanych online wielokrotnie wykazywały niezgodność zawartości z deklaracją. FDA potwierdziła laboratoryjnie obecność niezadeklarowanego mezylanu ibutamorenu w produktach reklamowanych jako preparaty wspierające wzrost u dzieci.

Warto też odnotować, czego w literaturze nie ma w ogóle: nie opisano badań porównujących MK-677 z uznanymi metodami postępowania w sarkopenii, takimi jak trening oporowy i odpowiednia podaż białka. Dowody na skuteczność tych ostatnich są nieporównanie mocniejsze niż cokolwiek, co wykazano dla ibutamorenu.

Stany Zjednoczone. Ibutamoren nie jest zatwierdzonym lekiem. FDA stoi na stanowisku, że substancja jest wyłączona z definicji suplementu diety na mocy sekcji 201(ff)(3)(B)(ii) ustawy FD&C, ponieważ była badana jako nowy lek. Produkty zawierające MK-677 i oferowane jako suplementy są więc niezatwierdzonymi lekami. W grudniu 2025 roku agencja wystosowała pisma ostrzegawcze do kilku podmiotów sprzedających preparaty z ibutamorenem. Na posiedzeniu PCAC 29 października 2024 roku komitet doradczy zagłosował 1 do 13 przeciwko umieszczeniu mezylanu ibutamorenu na liście 503A. Polityka HHS z 28 października 2026 roku, wprowadzająca tymczasowe odstąpienie od egzekwowania przepisów wobec receptury aptecznej sześciu peptydów (BPC-157, epitalon, KPV, MOTS-c, semax i TB-500), nie obejmuje MK-677, co jest bezpośrednią konsekwencją tego, że ibutamoren nie jest peptydem.

Unia Europejska. MK-677 nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Europejską Agencję Leków ani przez żadną agencję krajową. Nie jest też dozwolonym składnikiem suplementów diety w rozumieniu prawa żywnościowego UE. Produkty oferowane konsumentom jako suplementy z ibutamorenem są zatem wprowadzane do obrotu niezgodnie z prawem, niezależnie od brzmienia etykiety.

Wielka Brytania. Substancja nie posiada pozwolenia MHRA. Dostarczanie jej do stosowania u ludzi wymagałoby pozwolenia na podstawie Human Medicines Regulations 2012. Ibutamoren nie jest natomiast objęty wykazem substancji kontrolowanych na mocy Misuse of Drugs Act, co oznacza, że posiadanie nie jest przestępstwem, ale sprzedaż jako produktu leczniczego lub suplementu już tak.

Australia. Sekretagogi hormonu wzrostu, w tym ibutamoren, są ujęte w Schedule 4 Poisons Standard, czyli w wykazie substancji dostępnych wyłącznie na receptę, a dodatkowo w Appendix D, który ogranicza krąg osób uprawnionych do ich przepisywania. Import na własny użytek podlega ścisłym ograniczeniom.

Sport. Światowa Agencja Antydopingowa umieszcza ibutamoren w kategorii S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu, substancje pokrewne i mimetyki. Sekretagogi hormonu wzrostu i ich mimetyki są wymienione w tej sekcji obok anamoreliny, kapromoreliny, ipamoreliny, lenomoreliny, macimoreliny i tabimoreliny. Wszystkie substancje z grupy S2 są zabronione przez cały czas, zarówno w okresie startowym, jak i poza nim. MK-677 znajduje się także na liście składników zakazanych dla żołnierzy amerykańskich Departamentu Obrony.

Pobudzanie receptora GHS-R1a nie jest wyłączną domeną ibutamorenu. Na ten sam receptor działa cała rodzina peptydowych sekretagogów wywodzących się z badań Bowersa nad peptydami uwalniającymi hormon wzrostu. Najczęściej omawiane w literaturze to GHRP-6, historycznie pierwszy związek tej grupy, który posłużył jako wzorzec przy projektowaniu MK-677, oraz GHRP-2, charakteryzujący się silniejszym działaniem przy mniejszym pobudzaniu łaknienia. Nowszym przedstawicielem jest ipamorelina, opisywana jako bardziej selektywna wobec osi GH.

Najważniejsza różnica praktyczna dotyczy drogi podania i czasu działania. Peptydy z tej grupy nie przetrwają trawienia w przewodzie pokarmowym i mają krótki okres półtrwania, co przekłada się na krótkie, przypominające fizjologiczne impulsy wyrzuty hormonu wzrostu. MK-677 jest aktywny doustnie i utrzymuje podwyższone stężenia IGF-1 w sposób ciągły. Z perspektywy wygody jest to zaleta, z perspektywy fizjologii raczej wada: ciągła ekspozycja oddala profil hormonalny od naturalnego rytmu pulsacyjnego i prawdopodobnie przyczynia się do zaburzeń gospodarki węglowodanowej opisywanych w badaniach.

Druga różnica dotyczy bazy dowodowej. MK-677 był przedmiotem programu klinicznego dużej firmy farmaceutycznej, z randomizowanymi badaniami obejmującymi setki pacjentów i publikacjami w czasopismach pierwszego rzędu. Peptydowe sekretagogi w większości nie dysponują porównywalnym materiałem dowodowym u ludzi. Paradoks polega na tym, że to właśnie lepiej przebadana cząsteczka dostarcza najmocniejszych dowodów negatywnych: wiemy o MK-677 wystarczająco dużo, by stwierdzić, że wzrost IGF-1 nie przełożył się na korzyść kliniczną, i wystarczająco dużo, by opisać jego ryzyka.

Wspólnym mianownikiem wszystkich tych substancji pozostaje status regulacyjny. Żadna z nich nie jest zatwierdzonym lekiem w omawianych tu jurysdykcjach, wszystkie figurują w kategorii S2 listy WADA, a dostępne na rynku produkty pochodzą z obrotu pozaaptecznego o niezweryfikowanej jakości. Niniejszy przewodnik ma charakter informacyjny i edukacyjny. Nie zachęca do stosowania opisywanych substancji i nie zastępuje konsultacji z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia.