利拉鲁肽 (Liraglutide)

利拉鲁肽（liraglutide）是一种人工合成的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，由诺和诺德以研发代号 NN2211 开发。它并非研究用化合物，而是在全球多数主要市场拥有正式上市许可的处方药：以 Victoza 商品名用于 2 型糖尿病的血糖控制，以 Saxenda 商品名用于长期体重管理。理解利拉鲁肽，本质上就是理解整个 GLP-1 类药物如何从一种半衰期仅数分钟的肠道激素，演变成可每日一次皮下注射的长效药物。

内源性 GLP-1 由小肠 L 细胞在进食后释放，具有多重生理作用：以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、减慢胃排空，并作用于下丘脑摄食中枢产生饱腹感。问题在于天然 GLP-1 会被二肽基肽酶-4（DPP-4）在一两分钟内水解，再加上肾脏清除，使其无法直接作为药物使用。关于这一激素系统的基础机制，可参阅我们的 GLP-1 总论指南。

第一代解决方案是艾塞那肽，它来源于希拉毒蜥唾液中的 exendin-4，与人类 GLP-1 的序列同源性只有约 53%，因而更容易诱发抗药抗体。利拉鲁肽走的是另一条路线：尽可能保留人类序列，只做最小限度的化学修饰来延长停留时间。这两种设计思路及其临床后果，可以对照 艾塞那肽指南 一并阅读。

在时间顺序上，利拉鲁肽处于一个承接位置。它是第一个被证明能降低 2 型糖尿病患者主要不良心血管事件的 GLP-1 受体激动剂之一，也是第一个获批用于肥胖症长期管理的 GLP-1 类药物。它积累的监管经验和安全性数据，为后来的司美格鲁肽和替尔泊肽铺平了审评路径。

本文定位为参考性科学资料。它汇总分子特征、已发表的关键试验数据、已知的不良反应谱，以及美国、欧盟、英国和澳大利亚的监管状态。本文不提供任何使用方案、个体化建议或操作说明；所有与治疗相关的决定都应由具备处方资质的医疗专业人员作出。

利拉鲁肽是一种酰化的人 GLP-1 类似物，与内源性人类 GLP-1(7-37) 的氨基酸序列同源性为 97%。整条 31 个氨基酸的骨架中只有一个位点被替换：第 34 位的赖氨酸改为精氨酸（Arg³⁴）。这个替换的目的并不是改变受体亲和力，而是确保后续的化学修饰只发生在一个确定的位点上。

真正决定药代动力学的是第二项修饰。在第 26 位赖氨酸的 ε-氨基上，通过一个谷氨酸连接子（γ-glutamyl spacer）接上一条 C16 棕榈酸侧链。这条脂肪酸链带来三个连锁效应：第一，它使分子能够与血浆白蛋白高度可逆结合，从而躲避肾小球滤过；第二，它促使分子在注射部位自发形成七聚体形式的自聚集体，使吸收过程由快速扩散变为缓慢解离；第三，脂肪酸链在空间上部分遮蔽了 DPP-4 的切割位点，降低了酶解速率。

这三种机制共同作用的结果是，利拉鲁肽的血浆半衰期约为 13 小时，达峰时间在皮下注射后约 8 至 12 小时。这一数值足以支持每日一次给药，但不足以支持每周一次。后来的司美格鲁肽通过改用 C18 二羧酸侧链、引入两个 AEEA 连接子单元并在第 8 位引入 Aib 替换，把半衰期推高到约一周，这正是分子工程学上的下一步迭代，详见 司美格鲁肽指南。

从理化参数看，利拉鲁肽的分子式为 C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，分子量约 3751.2 道尔顿。它由重组 DNA 技术在酵母中表达前体，再经化学酰化制得，因此在美国与欧盟的监管框架下被归类为化学合成的多肽药物，而不是生物类似药意义上的大分子生物制品。这个分类差别在后文讨论仿制药时具有实际意义。

利拉鲁肽作用于 GLP-1 受体，这是一种 B 类 G 蛋白偶联受体，表达于胰岛 β 细胞、胃肠道、心脏、肾脏以及中枢神经系统的多个区域。受体激活后主要通过 Gs 蛋白提升细胞内 cAMP 水平，进而激活蛋白激酶 A 并影响多条下游信号通路。

在胰腺层面，最重要的特征是葡萄糖依赖性。利拉鲁肽只在血糖升高时增强胰岛素分泌，当血糖回落到正常范围时这一效应会显著减弱。同时它抑制 α 细胞的胰高血糖素分泌，减少肝糖输出。这种双向的葡萄糖依赖机制解释了为什么单独使用时低血糖发生率较低，而与磺脲类或胰岛素联用时低血糖风险会明显上升。

在胃肠道层面，利拉鲁肽减慢胃排空速度，使餐后葡萄糖进入循环的速率变得平缓。这一效应既贡献于血糖曲线的改善，也是绝大多数胃肠道不良反应（恶心、呕吐、饱胀、便秘）的直接来源。胃排空延迟在持续使用后会出现部分适应，这也是不良反应强度随时间减弱的生理基础。

在中枢层面，利拉鲁肽能够进入下丘脑弧状核等区域，作用于 POMC/CART 神经元并间接抑制 NPY/AgRP 通路，从而降低主观饥饿感、减少食物摄入量并改变食物偏好。影像学与行为学研究提示这种作用既包含稳态性摄食调节，也涉及奖赏通路。正是这一中枢效应使同一分子在较高强度下能够从降糖药转变为体重管理药物。

此外，GLP-1 受体在心血管与肾脏系统的表达，为后来观察到的心血管结局获益提供了可能的生物学解释，包括抗炎、改善内皮功能、减轻动脉粥样硬化进展等假设。需要强调的是，这些机制路径在人体中尚未被完整厘清，LEADER 试验的事后中介分析也未能把获益完全归因于单一机制。

利拉鲁肽的监管史横跨十七年，并且是同一分子在两个不同适应症、两个不同商品名下并行存在的典型案例。

Victoza（2 型糖尿病）首先在欧盟获得批准。根据欧洲药品管理局（EMA）的公开欧洲评估报告，Victoza 于 2009 年 6 月 30 日获得覆盖全欧盟的上市许可。美国 FDA 随后于 2010 年 1 月 25 日批准 Victoza 用于改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。此后其美国标签经过多次扩展，纳入了降低已确诊心血管疾病的 2 型糖尿病成人主要不良心血管事件风险的适应症，以及 10 岁及以上儿童与青少年 2 型糖尿病患者的使用。

Saxenda（长期体重管理）是同一分子在更高强度下的另一个标签。FDA 于 2014 年 12 月 23 日批准 Saxenda，使其成为首个获批用于肥胖症长期管理的 GLP-1 受体激动剂。欧盟的首次批准日期为 2015 年 3 月 23 日。Saxenda 的适应症后来扩展至 12 岁及以上、体重与 BMI 达到特定标准的青少年。

需要特别说明的是，Victoza 与 Saxenda 虽然含有同一活性成分，但它们是两个独立的上市许可、两套独立的说明书和两套独立的适应症，彼此不可互换使用。同一分子在不同商品名下承载不同适应症的做法，在 GLP-1 领域后来成为常规，Ozempic 与 Wegovy 的关系即是同一逻辑的延续。关于品牌与适应症之间的区分，可参考 Ozempic 与 Saxenda 的对比分析。

利拉鲁肽的证据基础由两组大型随机对照试验构成，分别对应其两个适应症。

LEADER 试验（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results，NCT01179048）由 Marso 等人于 2016 年 7 月 28 日发表在《新英格兰医学杂志》。该研究在 32 个国家的 410 个研究中心纳入 9 340 名合并高心血管风险的 2 型糖尿病患者，随机分配至利拉鲁肽组（n=4 668）或安慰剂组（n=4 672），中位随访 3.8 年。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的首次发生，结果为 13.0% 对 14.9%，风险比 0.87（95% CI 0.78 至 0.97，P=0.01）。这一结果确立了利拉鲁肽在该人群中的心血管安全性，并进一步支持了心血管获益的结论。同一研究项目的肾脏结局分析随后单独发表，提示肾脏复合终点事件也有所减少。

SCALE Obesity and Prediabetes 试验（NCT01272219）由 Pi-Sunyer 等人于 2015 年 7 月 2 日发表在《新英格兰医学杂志》（373 卷第 1 期，第 11 至 22 页）。在 56 周时，利拉鲁肽组平均体重下降 8.4 kg，安慰剂组下降 2.8 kg，组间差异为 5.6 kg。体重下降达到基线的 5% 或以上者在两组中分别为 63.2% 与 27.1%。该试验同时观察到糖代谢指标的改善，并构成了 Saxenda 获批的核心证据。

SCALE Teens 试验（NCT02918279）由 Kelly 等人于 2020 年 5 月 28 日发表在《新英格兰医学杂志》（382 卷第 22 期，第 2117 至 2128 页），将 125 名青春期肥胖青少年随机分配至利拉鲁肽组、126 名至安慰剂组，均联合生活方式干预。在第 56 周，利拉鲁肽组的 BMI 标准差评分下降幅度显著优于安慰剂组。该研究为青少年适应症的扩展提供了依据。

把这三项研究放在一起看，可以得到一个相对清晰的证据图景：在 2 型糖尿病高风险人群中有硬终点的心血管数据，在肥胖人群中有 56 周的体重与代谢数据，在青少年中有一项规模有限但设计严谨的随机证据。这个证据组合在 GLP-1 类药物中属于较完整的一类，但其时间跨度和终点范围仍然有限，具体局限见本文最后一节。

利拉鲁肽与同类药物之间存在真正的头对头随机对照数据，这在整个代谢领域并不常见，因此结论相对可靠。

在体重管理方面，STEP 8 试验（NCT04074161）由 Rubino 等人发表于《JAMA》2022 年 1 月 11 日刊（327 卷第 2 期，第 138 至 150 页）。该研究在超重或肥胖且无糖尿病的成人中直接比较每周一次司美格鲁肽 2.4 mg 与每日一次利拉鲁肽 3.0 mg。在第 68 周，体重变化为 -15.8%（司美格鲁肽）对 -6.4%（利拉鲁肽）。值得注意的另一组数据是耐受性与依从性：因任何原因停药者为 13.5% 对 27.6%，而胃肠道不良事件报告率两组接近（84.1% 对 82.7%）。换言之，两者的胃肠道反应发生率相似，但利拉鲁肽组的停药比例大约是两倍。该试验中两种活性药物之间的比较为开放标签设计，这是解读时需要考虑的方法学限制。

在糖尿病适应症方面，SUSTAIN 10 试验由 Capehorn 等人发表于《Diabetes & Metabolism》2020 年（46 卷，第 100 至 109 页）。该 30 周研究纳入 577 名正在使用 1 至 3 种口服降糖药的 2 型糖尿病成人，比较每周一次司美格鲁肽 1.0 mg 与每日一次利拉鲁肽 1.2 mg，报告的 HbA1c 下降幅度为 1.7% 对 1.0%。

替尔泊肽是 GIP 与 GLP-1 双受体激动剂，与利拉鲁肽之间目前没有已发表的直接头对头试验。因此两者的比较只能通过间接比较或网络荟萃分析进行，这类分析的证据等级低于随机对照的直接比较，详见 替尔泊肽指南。

综合来看，利拉鲁肽在效力排序上处于 GLP-1 类药物的较早一代位置，但它仍保留三项实际优势：每日一次给药使中途调整更为灵活、心血管结局数据累积时间最长、以及自 2024 年起开始出现的仿制药带来的可获得性变化。效力并不是唯一的临床决策维度，耐受性、既往数据深度和可获得性同样进入处方考量。

利拉鲁肽拥有超过十五年的上市后安全性数据，其不良反应谱在 GLP-1 类药物中记录得相当详尽。

胃肠道反应是最常见的类别。恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良和腹痛的报告率很高：在 STEP 8 中，利拉鲁肽组有 82.7% 的参与者报告了至少一项胃肠道不良事件。这些反应通常在治疗起始和强度递增阶段最明显，并随时间部分减轻，但它们也是停药的主要原因。关于整个 GLP-1 类药物的不良反应管理框架，可参阅 GLP-1 类药物不良反应综述。

黑框警告是美国说明书中最醒目的安全性信息。利拉鲁肽在大鼠和小鼠的两种性别中、在具有临床相关性的暴露水平下引起甲状腺 C 细胞肿瘤。FDA 标签明确指出，目前尚不清楚利拉鲁肽是否会在人类中引起包括甲状腺髓样癌（MTC）在内的甲状腺 C 细胞肿瘤，啮齿类动物相关发现对人类的意义尚未确定。基于此，有 MTC 个人或家族史的人群、以及 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）患者被列为禁忌，并建议向患者说明颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难等需要报告的症状。

其他已进入说明书的重要安全性信息包括：急性胰腺炎（已有上市后报告，出现持续重度腹痛时需要评估）、胆囊疾病（胆石症与胆囊炎，与快速体重下降相关）、急性肾损伤（多发生于严重脱水、呕吐或腹泻的背景下）、心率增快、超敏反应包括罕见的过敏性反应、以及与磺脲类或胰岛素联用时的低血糖风险升高。Saxenda 标签还包含关于自杀观念与行为的监测提示。糖尿病视网膜病变的进展问题在司美格鲁肽的 SUSTAIN 6 试验中被提出，在利拉鲁肽的 LEADER 试验中未观察到统计学显著的同类信号，但这一领域仍在持续观察中。

以上内容为公开说明书与已发表文献的事实性摘要，不构成对任何个体的安全性评估。是否适合使用、如何监测、以及与现有用药的相互作用，都必须由处方医师结合个人病史判断。本文仅供教育性参考，详见 医学免责声明。

利拉鲁肽是第一个进入仿制药阶段的 GLP-1 受体激动剂，这一转变在 2024 年至 2025 年间发生，对整个类别具有结构性意义。

在美国，面向 2 型糖尿病适应症（以 Victoza 为参比药品）的利拉鲁肽注射液仿制药于 2024 年进入市场，相关批准由多家仿制药企业取得。面向体重管理适应症（以 Saxenda 为参比药品）的首个仿制药则在 2025 年 8 月获批并上市，这是美国第一个获批用于减重适应症的 GLP-1 类仿制药。在欧洲，首个利拉鲁肽仿制预充笔于 2024 年获批，随后又有企业通过分散审批程序（DCP）在欧盟获得了对应 Victoza 与 Saxenda 两个适应症的批准。由于各国上市时间、包装和可获得性差异较大，读者应以 FDA 橙皮书、EMA 数据库或本国药品监管机构的公开记录为准。

这里有一个容易混淆的技术点值得说明：利拉鲁肽的仿制药属于仿制药（generic）审批路径，而不是生物类似药（biosimilar）路径。原因在于利拉鲁肽在监管上被归类为化学合成的多肽药物，其审批依据是药学等效性与生物等效性，而不是生物类似药所要求的可比性论证体系。这意味着获批的仿制药在活性成分、强度、给药途径和适应症上与参比药品一致。

同样重要的是要区分获批仿制药与配制（compounded）产品或标注为研究用途的原料。获批仿制药经过了完整的质量、纯度和生物等效性审评；而通过灰色渠道流通的多肽原料不属于任何获批药品，其含量、杂质谱和无菌性均未经监管验证。多个监管机构已就后者发出过安全性警示。

从公共卫生角度看，仿制药的出现主要改变了可获得性这一维度。在效力上利拉鲁肽仍然落后于司美格鲁肽与替尔泊肽（见 STEP 8 数据），但当更新的分子仍处于专利期且价格较高时，一个已有仿制药、具备长期心血管结局数据的选项在部分卫生系统中重新获得了实际相关性。

利拉鲁肽在主要市场都是获批处方药，不属于研究用化合物。但适应症范围、报销条件和配制相关规则在各地区差异明显。

美国。Victoza（2 型糖尿病）与 Saxenda（长期体重管理）均为 FDA 批准药品，并已有仿制药上市。2026 年 4 月 30 日，FDA 发布公告，提出拟不将司美格鲁肽、替尔泊肽与利拉鲁肽列入 503B 散装原料清单。FDA 在评估相关提名后表示，未发现外包配制设施以散装原料配制这三种药物的临床需求。公众评论期至 2026 年 6 月 29 日。实际影响是：若该提案最终确定，503B 外包设施将无法以散装原料配制这三种药物；而 503A 药房使用来自获批药品的活性成分进行配制的情形不受该提案直接影响。公告发布时，利拉鲁肽注射液仍列于短缺清单上。另一项值得注意的事实是，2025 年 11 月 6 日宣布的美国联邦与诺和诺德、礼来之间的最惠国价格安排所覆盖的分子为司美格鲁肽与替尔泊肽，利拉鲁肽不在其中。

欧盟。Victoza 自 2009 年 6 月 30 日、Saxenda 自 2015 年 3 月 23 日起通过集中审批程序持有覆盖全欧盟的上市许可，EMA 的公开欧洲评估报告（EPAR）可供查阅。自 2024 年起已有仿制药获批。报销由各成员国自行决定，体重管理适应症在多数成员国不属于公共医保覆盖范围。

英国。利拉鲁肽由 MHRA 批准。在 NHS 使用层面，NICE 于 2020 年 12 月 9 日发布技术评估指南 TA664，推荐利拉鲁肽（Saxenda）在三级专科体重管理服务内作为减少热量饮食和增加体力活动的辅助手段使用，适用人群需满足 BMI 至少 35（部分黑人及少数族裔人群为至少 32.5）、存在非糖尿病性高血糖，且心血管风险较高等条件。多数患者在转诊至专科服务前应已接受过有质量保证的强化生活方式干预项目。

澳大利亚。利拉鲁肽产品由 TGA 注册，仿制药品牌亦已进入澳大利亚注册目录。在报销层面，体重管理适应症未获 PBS 补贴。原研产品在澳大利亚的商业供应安排近年有所变化，读者应以 TGA 公开数据库和 PBS 官方列表的最新记录为准。

最后一点普遍适用的提示：监管状态随时间变化，而且某一产品在一个国家获批并不意味着在另一个国家可以合法获得或使用。跨境购买处方药在许多司法辖区本身即属违法。

一份负责任的参考资料必须同时标明证据的边界。以下是利拉鲁肽现有研究明确没有证明的内容。

没有与司美格鲁肽或替尔泊肽的心血管结局头对头比较。LEADER 的对照组是安慰剂，不是另一种 GLP-1 类药物。因此，关于哪一种 GLP-1 类药物在降低心血管事件上更优的说法，目前没有直接随机证据支持。司美格鲁肽在 STEP 8 中体重下降更多，但体重终点不能自动外推为心血管硬终点的优势。

没有超出试验时长的长期数据。SCALE Obesity and Prediabetes 的主要分析期为 56 周，STEP 8 为 68 周，LEADER 的中位随访为 3.8 年。关于连续使用五年、十年以上的体重维持效果和安全性，目前依赖的是上市后监测和观察性研究，而不是随机对照试验。

没有证明停药后体重能够维持。关于停用 GLP-1 受体激动剂后体格参数变化的系统综述与荟萃分析已经发表，总体方向提示停药后体重会出现相当程度的回升。这与 GLP-1 类药物作为慢性病长期治疗手段的定位一致，但也意味着任何把短期体重下降解读为永久性改变的说法都缺乏依据。

没有确定啮齿类动物甲状腺 C 细胞发现对人类的意义。FDA 标签本身即明确表示，这一动物信号对人类的相关性尚未确定。这既不等于已排除风险，也不等于已证实风险，而是一个仍然开放的问题。

没有在若干人群中建立证据。妊娠期与哺乳期使用缺乏人体安全性数据；在不存在超重或肥胖的人群中用于外观目的的使用没有任何获批依据或疗效证据；配制产品与未经监管的原料从未在任何注册试验中被评估过，因此 LEADER、SCALE 和 STEP 8 的任何数据都不能被用来支持这类产品。

本文内容仅供教育性参考，不构成医疗建议，也不是对任何用法的推荐。利拉鲁肽是处方药，其使用必须在合格医疗专业人员的评估和监测下进行。如果您正在考虑任何与体重或血糖相关的治疗，请咨询医师或药师，并以您所在国家的官方说明书为最终依据。