Trulicity vs Ozempic: due agonisti settimanali del GLP-1 a confronto

Due penne preriempite, una iniezione alla settimana, la stessa classe farmacologica e due aziende concorrenti: il confronto Trulicity vs Ozempic e diventato uno dei piu cercati in ambito metabolico. Dietro i due nomi commerciali ci sono pero due molecole costruite in modo profondamente diverso, studiate in programmi clinici distinti e con storie regolatorie non sovrapponibili.

Trulicity e il nome commerciale del dulaglutide, sviluppato da Eli Lilly. Ozempic e il nome commerciale della semaglutide per via sottocutanea, sviluppata da Novo Nordisk. Entrambi appartengono alla famiglia degli agonisti del recettore del GLP-1, ormone incretinico prodotto dalle cellule L dell'intestino in risposta al pasto.

Il meccanismo di classe e condiviso. Legandosi al recettore del GLP-1, queste molecole potenziano la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente, riducono la secrezione di glucagone, rallentano lo svuotamento gastrico e agiscono su circuiti ipotalamici coinvolti nella regolazione dell'appetito. La dipendenza dal glucosio spiega perche, usati da soli, questi farmaci comportano un rischio basso di ipoglicemia, mentre il rallentamento gastrico e l'azione centrale spiegano sia la perdita di peso sia gli effetti indesiderati gastrointestinali.

Quello che cambia tra dulaglutide e semaglutide non e dunque il bersaglio, ma tre aspetti concreti: l'ingegneria molecolare che ne prolunga la permanenza nell'organismo, l'entita degli effetti osservati negli studi registrativi e il tipo di popolazione in cui sono stati raccolti i dati cardiovascolari. Questo articolo esamina ciascuno di questi punti sulla base della letteratura peer-reviewed.

Avvertenza. I contenuti che seguono hanno finalita informativa ed educativa. Non contengono indicazioni pratiche di impiego e non sostituiscono la consulenza di un medico o di un farmacista. Ogni decisione terapeutica deve essere presa da un professionista sanitario che conosca la storia clinica della persona.

Il GLP-1 nativo ha un'emivita plasmatica di pochi minuti, perche viene rapidamente degradato dall'enzima dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) ed eliminato per via renale. Trasformarlo in un farmaco settimanale ha richiesto due strategie di ingegneria proteica completamente diverse.

Dulaglutide segue la via della fusione Fc. La molecola descritta da Glaesner e collaboratori nel 2010 e costituita da due analoghi del GLP-1(7-37), ciascuno portatore delle sostituzioni Ala8Gly, Gly22Glu e Arg36Gly, collegati tramite un linker peptidico a un frammento Fc di immunoglobulina G4 umana modificata. La sostituzione in posizione 8 protegge il peptide dalla DPP-4, mentre la scelta dell'isotipo IgG4 e le modifiche introdotte nella porzione Fc mirano a ridurre l'attivita immunologica effettrice. Il risultato e una proteina di circa 275 amminoacidi e un peso molecolare di circa 59,7 kDa, troppo grande per essere filtrata dal glomerulo e capace di sfruttare il riciclo mediato dal recettore FcRn. Nel lavoro originale la molecola conservava l'attivita insulinotropa del peptide nativo con un'emivita plasmatica marcatamente prolungata e un profilo di esposizione piatto, senza picchi iniziali.

Semaglutide segue la via dell'acilazione e del legame all'albumina. Come descritto da Knudsen e Lau nella loro ricostruzione dello sviluppo di liraglutide e semaglutide, la molecola e un peptide singolo di 31 amminoacidi in cui l'alanina in posizione 8 e sostituita da acido alfa-amminoisobutirrico, la lisina 34 e sostituita da arginina e la lisina 26 porta una catena laterale costituita da un diacido grasso a 18 atomi di carbonio legato tramite uno spaziatore gamma-glutammico e due unita di AEEA. Questa catena lipidica conferisce un'affinita elevata per l'albumina sierica, che funziona da serbatoio circolante e rallenta sia la degradazione enzimatica sia l'eliminazione renale. Il peso molecolare resta quello di un peptide, 4 113,58 g/mol, cioe circa quattordici volte inferiore a quello del dulaglutide.

Le conseguenze pratiche di questa differenza sono diverse. Una proteina di fusione di dimensioni anticorpali ha una cinetica di distribuzione piu lenta e vincolata al compartimento vascolare, mentre un peptide acilato legato all'albumina mantiene una maggiore flessibilita di formulazione: e proprio la stabilita conferita dall'acilazione che ha reso possibile lo sviluppo di una formulazione orale di semaglutide, commercializzata con un marchio distinto. Approfondimenti sulla singola molecola sono raccolti nella guida dedicata alla semaglutide.

La somministrazione settimanale e il punto di incontro tra due chimiche diverse. In entrambi i casi l'obiettivo dichiarato dello sviluppo era ottenere un'esposizione sufficientemente stabile da coprire sette giorni senza oscillazioni marcate tra un'iniezione e la successiva.

Per il dulaglutide l'emivita e di circa cinque giorni, con un accumulo contenuto allo stato stazionario. Il profilo descritto nel lavoro di caratterizzazione originale e volutamente piatto, privo del picco iniziale tipico di alcune molecole a rilascio prolungato. Per la semaglutide sottocutanea l'emivita di eliminazione e dell'ordine di una settimana, circa 165 ore, ed e risultata sovrapponibile tra volontari sani e persone con diabete di tipo 2.

Da questa cinetica derivano alcune implicazioni comuni. In primo luogo, lo stato stazionario non si raggiunge dopo la prima somministrazione ma nell'arco di alcune settimane, il che significa che gli effetti metabolici si manifestano progressivamente. In secondo luogo, entrambi i programmi clinici hanno previsto una fase di adattamento iniziale prima di raggiungere il livello di esposizione di mantenimento, scelta motivata principalmente dalla tollerabilita gastrointestinale. In terzo luogo, un'emivita lunga implica che eventuali effetti indesiderati non si risolvono rapidamente dopo l'interruzione.

Esistono anche differenze di tipo pratico legate ai dispositivi. Le due aziende hanno adottato soluzioni ingegneristiche distinte per la penna, per la conservazione e per la procedura di iniezione. Questi aspetti non hanno rilevanza farmacologica ma possono influire sull'aderenza nel mondo reale, una variabile che gli studi randomizzati in cieco tendono per costruzione a minimizzare e che quindi non e direttamente misurabile dai risultati degli studi registrativi.

Va sottolineato che la coincidenza della frequenza settimanale non implica equivalenza di effetto. Due molecole possono condividere lo stesso intervallo di somministrazione e produrre risultati clinici diversi, come ha mostrato il confronto diretto discusso nella sezione seguente.

SUSTAIN 7, pubblicato da Pratley e collaboratori su The Lancet Diabetes & Endocrinology nel 2018, e l'unico studio randomizzato di confronto diretto tra semaglutide e dulaglutide. Si tratta di uno studio di fase 3b, in aperto, a gruppi paralleli, condotto in 194 centri di 16 Paesi.

Sono stati valutati per l'idoneita 1 663 soggetti e 1 201 adulti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1:1 a quattro bracci settimanali, formando due coppie di confronto appaiate per livello di esposizione. I criteri di inclusione prevedevano un'eta di almeno 18 anni, diabete di tipo 2 e HbA1c compresa tra 7,0 e 10,5 per cento in monoterapia con metformina. La durata del trattamento e stata di 40 settimane.

Su entrambe le coppie di confronto la semaglutide e risultata superiore al dulaglutide, sia sull'endpoint primario, la variazione di HbA1c, sia sulla variazione del peso corporeo. Nel confronto a livello di esposizione inferiore la riduzione media di HbA1c e stata di 1,5 punti percentuali contro 1,1 punti, e nel confronto a livello superiore di 1,8 punti contro 1,4 punti. Sul peso corporeo la differenza e stata proporzionalmente piu ampia: 4,6 kg contro 2,3 kg nel primo confronto e 6,5 kg contro 3,0 kg nel secondo. I valori precisi di esposizione dei quattro bracci sono riportati nella tabella degli studi della sezione successiva.

Sul versante della tollerabilita, gli autori hanno osservato che l'incidenza dei disturbi gastrointestinali era simile tra i due bracci di semaglutide e il braccio di dulaglutide a esposizione superiore, mentre risultava inferiore nel braccio di dulaglutide a esposizione inferiore. Questo dato e importante perche suggerisce che il vantaggio di efficacia della semaglutide, in questo studio, non si accompagnava a un aumento proporzionale degli eventi gastrointestinali rispetto al comparatore a esposizione piu elevata.

I limiti dello studio vanno pero considerati con attenzione. Il disegno era in aperto, non in doppio cieco, con il rischio di valutazione non mascherata degli esiti soggettivi. La popolazione era selezionata, in monoterapia con metformina e con controllo glicemico relativamente omogeneo. La durata di 40 settimane non consente conclusioni sugli esiti a lungo termine. Soprattutto, SUSTAIN 7 ha confrontato i livelli di esposizione disponibili all'epoca: entrambi i programmi clinici sono stati successivamente estesi verso livelli piu elevati, come descritto di seguito, quindi lo studio non fotografa l'intero spettro attuale delle due molecole.

Dopo SUSTAIN 7 entrambe le aziende hanno condotto studi di estensione verso livelli di esposizione superiori, modificando il quadro rispetto al confronto diretto del 2018.

Per il dulaglutide, lo studio AWARD-11 pubblicato da Frias e collaboratori su Diabetes Care nel 2021 ha valutato due livelli di esposizione superiori rispetto a quello standard in persone con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato dalla metformina. L'endpoint primario era la variazione di HbA1c a 36 settimane, con dati di sicurezza raccolti fino a 52 settimane. Gli autori hanno concluso che l'incremento rispetto al livello standard produceva riduzioni clinicamente rilevanti e proporzionali al livello di esposizione, sia di HbA1c sia di peso corporeo, con un profilo di sicurezza sovrapponibile.

Per la semaglutide, lo studio SUSTAIN FORTE, anch'esso coordinato da Frias e pubblicato nel 2021, ha confrontato in doppio cieco due livelli di esposizione in 961 adulti con diabete di tipo 2 e HbA1c compresa tra 8,0 e 10,0 per cento, in aggiunta a metformina con o senza sulfonilurea, per 40 settimane. La variazione media di HbA1c a 40 settimane e stata di 2,2 punti percentuali contro 1,9 punti, con una quota maggiore di partecipanti che hanno perso almeno il 10 per cento del peso corporeo nel braccio a esposizione superiore, 28 per cento contro 23 per cento. Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nel 4 per cento e nel 5 per cento dei partecipanti dei due bracci.

La tabella seguente riassume i principali studi citati in questo articolo, con i livelli di esposizione effettivamente impiegati.

Una precisazione metodologica e indispensabile: i risultati di studi diversi non sono confrontabili tra loro. Popolazioni, valori basali di HbA1c, terapie di fondo, durata e definizione degli endpoint differiscono, e qualsiasi accostamento numerico tra AWARD-11 e SUSTAIN FORTE costituisce un confronto indiretto, non una prova di superiorita. Per una visione d'insieme della classe e utile la panoramica sugli agonisti del recettore del GLP-1.

Entrambe le molecole dispongono di uno studio dedicato agli esiti cardiovascolari, ma i due studi sono stati concepiti in modo cosi diverso che accostare i loro risultati e metodologicamente scorretto.

REWIND, pubblicato da Gerstein e collaboratori su The Lancet nel 2019, ha arruolato 9 901 partecipanti tra agosto 2011 e agosto 2013, con eta media di 66,2 anni, HbA1c mediana di 7,2 per cento e il 46,3 per cento di donne. Il dato caratterizzante e la composizione della popolazione: circa il 31 per cento aveva una malattia cardiovascolare accertata, il che significa che circa due terzi dei partecipanti erano in prevenzione primaria, con fattori di rischio ma senza evento pregresso. Dopo un follow-up mediano di 5,4 anni, il piu lungo tra gli studi cardiovascolari di questa classe, l'esito primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale si e verificato nel 12,0 per cento dei partecipanti trattati con dulaglutide contro il 13,4 per cento del gruppo placebo, con un hazard ratio di 0,88 e un intervallo di confidenza al 95 per cento compreso tra 0,79 e 0,99.

SUSTAIN-6, pubblicato da Marso e collaboratori sul New England Journal of Medicine nel 2016, ha randomizzato 3 297 persone con diabete di tipo 2 a semaglutide settimanale o placebo per 104 settimane. All'arruolamento l'83,0 per cento dei partecipanti presentava malattia cardiovascolare accertata, nefropatia cronica o entrambe: una popolazione quindi molto piu selezionata verso l'alto rischio. L'esito primario composito si e verificato nel 6,6 per cento del gruppo semaglutide contro l'8,9 per cento del gruppo placebo, con un hazard ratio di 0,74 e intervallo di confidenza tra 0,58 e 0,95. Lo studio era progettato per dimostrare la non inferiorita rispetto al placebo e ha soddisfatto tale obiettivo, con gli autori che riportano anche una superiorita sull'esito composito.

Il confronto tra un hazard ratio di 0,88 e uno di 0,74 non autorizza a concludere che la semaglutide protegga piu del dulaglutide. Le popolazioni hanno rischio basale molto diverso, la durata del follow-up differisce di un fattore due e mezzo, il numero di eventi accumulati e il disegno statistico non sono comparabili. Un hazard ratio piu favorevole in una popolazione ad alto rischio e un risultato atteso anche a parita di effetto biologico. La differenza clinicamente rilevante tra i due programmi riguarda piuttosto l'ampiezza della popolazione studiata: REWIND ha generato dati in una coorte largamente in prevenzione primaria, SUSTAIN-6 in una coorte ad alto rischio consolidato.

Per la semaglutide esiste inoltre un corpo di evidenze aggiuntivo ottenuto con un livello di esposizione superiore e un marchio distinto da Ozempic. Lo studio SELECT, pubblicato da Lincoff e collaboratori nel 2023, ha randomizzato 17 604 adulti con sovrappeso o obesita e malattia cardiovascolare accertata ma senza diabete, mostrando una riduzione del 20 per cento dell'esito cardiovascolare composito con un hazard ratio di 0,80 e intervallo di confidenza tra 0,72 e 0,90, su un follow-up medio di circa 40 mesi. Questi dati riguardano una popolazione e un prodotto diversi da quelli oggetto di questo confronto e non vanno attribuiti a Ozempic.

Nessuno studio di confronto diretto sugli esiti cardiovascolari tra dulaglutide e semaglutide e stato condotto. Qualsiasi affermazione di superiorita cardiovascolare di una molecola sull'altra non e sostenuta da prove randomizzate dirette.

Il profilo di tollerabilita dei due farmaci e in larga misura un profilo di classe, dominato dagli eventi gastrointestinali. Nausea, vomito, diarrea e dispepsia sono gli eventi segnalati con maggiore frequenza in entrambi i programmi clinici, tipicamente piu intensi nelle fasi iniziali del trattamento e in attenuazione nel tempo. In SUSTAIN 7 l'incidenza dei disturbi gastrointestinali e risultata simile tra i due bracci di semaglutide e il braccio di dulaglutide a esposizione superiore, e inferiore nel braccio di dulaglutide a esposizione inferiore.

Negli studi di estensione verso livelli di esposizione superiori il quadro si e confermato. In AWARD-11 gli eventi avversi piu comuni riportati su tutti i livelli di esposizione del dulaglutide sono stati nausea, vomito e diarrea, con un profilo complessivo sovrapponibile tra fasce di eta. In SUSTAIN FORTE gli eventi avversi gravi sono risultati simili nei due bracci, riportati nel 4 per cento e nel 5 per cento dei partecipanti.

Esistono inoltre avvertenze di classe che riguardano entrambe le molecole e che sono riportate nelle rispettive informazioni sul prodotto: segnalazioni di pancreatite acuta, eventi a carico della colecisti e delle vie biliari, reazioni nel sito di iniezione e reazioni di ipersensibilita. Negli Stati Uniti entrambe le molecole sono soggette a un'avvertenza relativa ai tumori delle cellule C della tiroide osservati nei roditori, con controindicazione in presenza di storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di sindrome MEN 2. Il rischio di ipoglicemia e basso quando questi farmaci sono usati da soli, per la natura glucosio-dipendente del loro effetto, ma aumenta in associazione a sulfoniluree o insulina.

Un segnale specifico merita menzione. In SUSTAIN-6 le complicanze della retinopatia diabetica si sono verificate nel 3,0 per cento dei partecipanti trattati con semaglutide contro l'1,8 per cento del gruppo placebo, con un hazard ratio di 1,76. L'interpretazione prevalente collega questo segnale alla rapidita della riduzione glicemica, un fattore di rischio noto per il peggioramento transitorio della retinopatia, piu che a un effetto diretto della molecola. Resta un elemento di valutazione clinica rilevante nelle persone con retinopatia preesistente.

Avvertenza. Questo elenco non e esaustivo e non sostituisce le informazioni ufficiali sul prodotto. La valutazione del rapporto fra benefici e rischi, l'identificazione delle controindicazioni e la gestione degli effetti indesiderati competono esclusivamente al medico prescrittore.

Entrambi i farmaci sono medicinali soggetti a prescrizione medica, approvati dalle principali autorita regolatorie per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti. Le differenze riguardano le indicazioni aggiuntive e i marchi collegati.

Per Trulicity, nel febbraio 2020 la Food and Drug Administration ha approvato un'indicazione aggiuntiva per la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori negli adulti con diabete di tipo 2, estesa sia a chi ha una malattia cardiovascolare accertata sia a chi presenta molteplici fattori di rischio cardiovascolare. L'approvazione si basava direttamente sulla popolazione arruolata in REWIND e ha rappresentato il primo caso di indicazione cardiovascolare di questo tipo estesa anche alla prevenzione primaria.

Per Ozempic, l'indicazione comprende il trattamento del diabete di tipo 2 e, nella formulazione approvata dall'Agenzia europea per i medicinali, la prevenzione degli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato, in aggiunta al trattamento standard del rischio cardiovascolare. La semaglutide e inoltre commercializzata con marchi distinti per altre indicazioni: una formulazione a esposizione superiore destinata alla gestione del peso e una formulazione orale per il diabete di tipo 2. Questi prodotti hanno nomi commerciali, studi registrativi e indicazioni propri e non vanno confusi con Ozempic.

Il dulaglutide non dispone di un marchio dedicato alla gestione del peso. La perdita di peso osservata negli studi sul diabete di tipo 2 e un effetto documentato ma non costituisce un'indicazione approvata per questa molecola.

Due precisazioni sono necessarie in un contesto in cui questi nomi circolano ampiamente al di fuori dei canali sanitari. La prima: ne dulaglutide ne semaglutide sono peptidi da ricerca. Sono farmaci biologici registrati, prodotti secondo standard farmaceutici e dispensati su prescrizione. La seconda: lo stato legale, le condizioni di rimborso e la disponibilita variano in modo significativo da un Paese all'altro, e l'acquisto attraverso canali non autorizzati espone a prodotti di origine, composizione e sterilita non verificabili. Chi cerca informazioni sulle opzioni disponibili puo consultare la panoramica delle alternative a Ozempic, sempre come lettura informativa e non come orientamento all'acquisto.

Il confronto tra dulaglutide e semaglutide non esaurisce il panorama. Negli ultimi anni la classe si e ampliata con molecole che agiscono su piu recettori contemporaneamente, modificando i termini del paragone.

La tirzepatide, commercializzata come Mounjaro, e un agonista duale dei recettori del GIP e del GLP-1 e ha prodotto negli studi registrativi riduzioni di HbA1c e di peso corporeo di entita superiore a quelle osservate con gli agonisti del solo recettore GLP-1. Il confronto specifico tra questa molecola e la semaglutide e trattato nell'articolo dedicato a Mounjaro e Ozempic.

La liraglutide, agonista del recettore GLP-1 a somministrazione giornaliera, rappresenta la generazione precedente della stessa strategia di acilazione poi perfezionata nella semaglutide. Commercializzata con marchi distinti per il diabete di tipo 2 e per la gestione del peso, resta un riferimento utile per comprendere l'evoluzione della classe: il confronto e discusso nell'articolo su Ozempic e Saxenda.

Nella pratica clinica la scelta tra queste molecole non si riduce quasi mai alla sola entita dell'effetto metabolico. Entrano in gioco la presenza e il tipo di malattia cardiovascolare, la funzione renale, la tollerabilita gastrointestinale individuale, le terapie concomitanti, le condizioni di rimborsabilita, la disponibilita effettiva del prodotto e le preferenze della persona rispetto al dispositivo e alla frequenza di somministrazione. Nessuno di questi elementi e deducibile da un confronto di letteratura.

Per chi desidera approfondire i parametri farmacologici della singola molecola, la pagina di riferimento sulla semaglutide raccoglie informazioni tecniche di contesto. Si tratta di materiale informativo: nessuno strumento online puo sostituire la valutazione di un medico, che resta l'unico soggetto in grado di definire un piano terapeutico.

Il confronto tra Trulicity e Ozempic poggia su una base di prove solida ma asimmetrica, e riconoscerne i limiti e parte integrante di una lettura corretta.

Il primo limite riguarda il confronto diretto. SUSTAIN 7 resta l'unico studio randomizzato testa a testa tra le due molecole, ha una durata di 40 settimane, un disegno in aperto e una popolazione ristretta a persone in monoterapia con metformina. Soprattutto, confronta livelli di esposizione che non rappresentano piu l'intero spettro disponibile per nessuna delle due molecole, dato che entrambi i programmi sono stati successivamente estesi. Un confronto diretto aggiornato sull'intero intervallo di esposizione non e stato pubblicato.

Il secondo limite riguarda i dati cardiovascolari. REWIND e SUSTAIN-6 sono studi contro placebo, non l'uno contro l'altro, e differiscono in modo sostanziale per popolazione, durata e disegno statistico. Gli studi osservazionali e le analisi su banche dati amministrative che confrontano le due molecole nel mondo reale offrono informazioni complementari, ma restano esposti a confondimento residuo e a bias di selezione del prescrittore, e non possono sostituire una randomizzazione.

Il terzo limite riguarda la variabilita individuale. Le medie riportate negli studi descrivono popolazioni, non persone. La risposta glicemica, l'entita della perdita di peso e la tollerabilita gastrointestinale variano ampiamente tra individui, e una differenza media di qualche decimo di punto di HbA1c o di qualche chilogrammo tra due bracci di studio puo tradursi in esiti molto diversi nel singolo caso.

In sintesi, i dati disponibili indicano che la semaglutide sottocutanea ha prodotto, nell'unico confronto diretto disponibile, riduzioni superiori di HbA1c e di peso corporeo rispetto al dulaglutide, mentre il dulaglutide dispone di prove cardiovascolari raccolte su una popolazione piu ampia e in buona parte in prevenzione primaria, con il follow-up piu lungo della classe. Le due molecole non sono interscambiabili e la scelta fra loro e una decisione clinica, non una conclusione bibliografica.

Avvertenza medica. Questo articolo ha finalita esclusivamente informative ed educative. Non contiene indicazioni di impiego, schemi di somministrazione o protocolli, e non costituisce consulenza medica. Dulaglutide e semaglutide sono medicinali soggetti a prescrizione: non devono essere assunti al di fuori di una valutazione clinica. Chi considera, utilizza o intende interrompere una terapia di questa classe deve rivolgersi a un medico o a un farmacista. In caso di sintomi preoccupanti durante un trattamento in corso, e necessario contattare senza ritardo un professionista sanitario.