Trulicity vs Ozempic：临床数据究竟显示了什么

Trulicity vs Ozempic 这一对比，让同属一个药理学家族的两种药物正面相遇，它们都是 GLP-1 受体激动剂。Trulicity 是 dulaglutide 的商品名，由 Eli Lilly 开发，自 2014 年起获批用于 2 型糖尿病。Ozempic 是 注射用 semaglutide 的商品名，由 Novo Nordisk 开发，2017 年在美国获批，随后不久在欧洲获批。两者都是处方药，经皮下给药，每周注射一次。

这场对比之所以引人关注，是因为它很少见：在肠促胰素模拟药这一类别中，多数分子之间的比较依赖间接分析，也就是把分别针对安慰剂或共同对照药开展的试验放在一起对照。而在这里，确实存在一项真正的随机直接对比试验，即 SUSTAIN 7，于 2018 年发表在 The Lancet Diabetes & Endocrinology 上。它是整份资料的核心，我们为它专门设置了一个章节。

要理解这两种产品的区别，需要分清三个层面：分子设计（融合蛋白与酰化肽之别）、代谢疗效结果（血糖控制与体重），以及来自两项人群并不重叠的试验的心血管安全性数据。如果您对这一药物类别的机制还不清楚，我们关于GLP-1 以及GLP-1 受体激动剂的基础资料可以帮您建立生理学基础。

在继续之前有一点需要说明：本文不包含任何给药方案、任何注射用量建议、任何剂量递增安排。试验中的数值仅出现在研究汇总表格中，用于资料性参考，以便正确解读已发表的结果。任何治疗决定都完全属于医生的职责，因为只有医生掌握您的完整病历。

这是两种产品之间最根本的差异，而在面向大众的对比文章中往往被忽略。Dulaglutide 是一种融合蛋白。Glaesner 及其同事发表的工程学研究描述了这样一种构建体：一个 GLP-1(7-37) 类似物通过一段小肽连接子，与经修饰的人免疫球蛋白 G4 Fc 片段共价连接。最终分子是通过二硫键相连的同源二聚体，共 275 个氨基酸，质量约 59.7 kDa。作者表明，这种构建体在保留对受体的完整激动活性的同时，大幅延长了药代动力学过程。

Semaglutide 走的是相反的思路：保持小分子，但让它难以被清除。Lau 及其同事在 2015 年描述了设计策略：一个源自人 GLP-1 的 31 个氨基酸肽骨架，对骨架做了两处关键修饰（第 8 位用氨基异丁酸以抵抗二肽基肽酶-4 的降解，第 34 位用精氨酸），并在第 26 位赖氨酸上通过连接子接入一条 C18 二酸脂肪酸链。明确的目标是提高与白蛋白的亲和力，同时确保代谢稳定性。分子式为 C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉，分子量 4,113.58 g/mol。

实际上，dulaglutide 的分子量约为 semaglutide 的十四倍。两种分子达到了同一个目的，即维持一周的长效作用，但走的是不同的药理学路径：融合蛋白依靠空间位阻与新生儿 Fc 受体介导的再循环，酰化肽依靠与血浆白蛋白的可逆结合。

这一区别带来了具体后果。Dulaglutide 是源自生物技术的生物制品，其未来可能出现的仿制版本将属于生物类似药的监管框架，并随之承担相应的分析要求。而 semaglutide 是一种可以通过化学合成获得的肽，这在一定程度上解释了为什么大量未经批准的仿制品在药品正规渠道之外流通。我们的semaglutide 专论详细介绍了这部分化学内容及其影响。

最后，一个带有 Fc 片段的大分子蛋白本身就会引出免疫原性以及抗药物抗体出现的问题，这是生物治疗药物开发项目中始终受到监测的参数。对于一个 31 个氨基酸的肽，这个问题的提法并不相同。

天然 GLP-1 的半衰期只有几分钟：它几乎立刻被二肽基肽酶-4 降解，并经肾脏清除。现代激动剂的全部工程设计都是为了绕过这种脆弱性。上文描述的两种策略都达到了相近的结果：产品特性概要显示，dulaglutide 的半衰期约为五天，semaglutide 约为一周，这使两者都可以采用每周给药的节奏，并在数周后达到稳态。

在作用机制层面，两种分子做的是同一件事。它们与 GLP-1 受体结合后，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，从而限制了内在的低血糖风险，同时抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空，并作用于中枢饱腹感通路。两种产品所观察到的体重下降，主要来自后两种作用，而不是对脂肪组织的直接作用。

分子大小的差异催生了一种常被提出的药理学假说，用来解释疗效差距：一个与白蛋白高度结合的 4 kDa 肽，与一个 60 kDa 的二聚体蛋白，向靶组织（尤其是参与食欲调节的下丘脑结构）扩散的方式并不相同。这一解释仍停留在机制假说阶段，由临床前研究支持，并不构成临床证明。

对比较这两种产品的读者需要记住的是：给药频率不是区分二者的标准。两者都是每周一次。真正不同的是所测得代谢效应的幅度、适应期数周内的耐受性特征、心血管获益得以确立的人群，以及注射装置的使用体验，而后者属于个人偏好，应与处方医生讨论。

SUSTAIN 7 是一项 3b 期、随机、开放标签、活性药物对照的四平行组试验，为期 40 周，在 16 个国家的 194 个中心开展，纳入 1201 名单用二甲双胍血糖控制不佳的 2 型糖尿病成人。主要终点是 HbA1c 自基线的变化；体重变化为确证性次要终点。方案按可比档位对两种分子进行配对，即以 semaglutide 的低档位对 dulaglutide 的低档位，以高档位对高档位。

在血糖控制方面，semaglutide 在两项比较中均更优。在低档位比较中，HbA1c 下降了 1.5 个百分点，而 dulaglutide 组为 1.1 个百分点。在高档位比较中，下降幅度为 1.8 个百分点对 1.4 个百分点。因此两种情况下的差距都约为 0.4 个百分点，有利于 semaglutide。

在体重方面，差距在比例上更为明显。在低档位比较中，semaglutide 组平均减重 4.6 kg，dulaglutide 组为 2.3 kg；在高档位比较中则为 6.5 kg 对 3.0 kg。在 semaglutide 组中，达到 5% 和 10% 减重阈值的参与者更多。

总体安全性特征被判定为两种治疗之间相似。胃肠道紊乱是最常见的不良反应，也是所有组中停药的首要原因；其发生率在 semaglutide 的两个档位与 dulaglutide 的高档位之间相当，在 dulaglutide 低档位中更低。需要指出一项方法学局限：该试验为开放标签，参与者和研究者都知道所分配的治疗，这可能影响恶心等主观症状的报告，尽管对客观生物学测量的影响较小。

本表记录的是已发表试验中所使用的用量。它绝不构成给药指示。

在这样规模的试验中，0.4 个百分点的 HbA1c 差距在统计学上是稳健的，但必须放回临床语境中看。两种分子相对基线都带来了可观的下降：SUSTAIN 7 提出的问题不是 dulaglutide 是否有效，而是在配对档位下哪一种产生的效应更明显。已发表的答案很清楚，而且在两个终点上方向一致。

最重要的细微之处在于比较的对称性。SUSTAIN 7 是以当时每种分子可用的最高档位设计并实施的。此后，两种产品都评估了更高的档位。对于 dulaglutide，AWARD-11 试验在 1842 名接受二甲双胍治疗的参与者中，将参照档位与两个更高档位进行比较，结果显示 HbA1c 与体重随档位提高而进一步改善，安全性特征保持一致。换言之，SUSTAIN 7 并未在两种分子目前所研究的最高强度下进行比较，把它的结果外推到所有配置都是不恰当的。

同一试验的二次分析还考察了结果在不同参与者特征下的一致性。无论年龄、性别、糖尿病病程、基线血糖控制水平和初始体重指数如何，所观察到的效应方向都得以维持，这增强了结果的内部稳健性，但并不回答长期问题。

最后一点值得明确说明，因为它经常造成混淆。在 SUSTAIN 7 中，就像在糖尿病学试验中普遍的情形一样，体重下降是次要终点，而不是首要治疗目标。Ozempic 获批用于 2 型糖尿病；体重减轻是其中一项相关的有利效应，而不是适应证。专门关注体重管理的读者，可以在我们的专题分析中找到监管框架和已评估的替代方案，尤其是Ozempic 对 Saxenda。

两种分子都有各自的心血管结局试验，但这些试验并不可以互换。REWIND 于 2019 年发表在 The Lancet，将 9901 名 50 岁及以上的 2 型糖尿病成人随机分配到每周给药的 dulaglutide 组或安慰剂组，这些人或有心血管事件史，或有心血管风险因素。该人群中 46.3% 为女性，平均年龄 66.2 岁，中位随访达 5.4 年，是该药物类别迄今最长的随访。主要终点为非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中以及心血管原因或原因不明死亡的复合终点，结果有所下降，风险比为 0.88（95% 置信区间：0.79-0.99；p = 0.026）。

SUSTAIN-6 于 2016 年发表在 New England Journal of Medicine，遵循的是另一种逻辑。这是一项为期 104 周、纳入 3297 名心血管高风险 2 型糖尿病患者的试验，首要目的是证明 semaglutide 相对于安慰剂的非劣效性。主要终点在 semaglutide 组 6.6% 的参与者中发生，安慰剂组为 8.9%，风险比为 0.74（95% 置信区间：0.58-0.95）。非劣效性得到确认。解读这一结果需要严谨：为非劣效性设计规模的试验，不能以与一开始就为此设计的试验相同的证据级别确立优效性。

最具决定性的差异在于人群。在 REWIND 中，只有 31% 的参与者已确诊心血管疾病：因此该试验的大部分属于高风险糖尿病患者的一级预防。而 SUSTAIN-6 招募的是按心血管高风险筛选出的人群。把 0.88 的风险比与 0.74 的风险比相比较，从而得出一种分子优于另一种的结论，将是一个方法学错误：两者的人群、持续时间和基线风险水平都不同，而且从来没有任何试验就心血管终点直接比较过这两种分子。

一些观察性数据试图填补这一空白。2025 年发表在 Scientific Reports 上的一项多中心回顾性研究报告，在 2 型糖尿病患者中，semaglutide 相比 dulaglutide 的三年全因死亡、心肌梗死、脑卒中和急性心力衰竭风险更低。这类研究有助于产生假说，但仍然受到适应证偏倚和残余混杂的影响：在现实生活中患者并非随机分配到两种治疗，因此这些结果不能像随机试验结果那样解读。

最后，这些获益都是人群层面的结果。它们既不构成个体保证，也不是对某个具体个人的保护承诺。个人心血管风险的评估属于主治医生或心脏科医生的职责。

两种产品都具有该药物类别典型的耐受性特征，以胃肠道反应为主：恶心、呕吐、腹泻、便秘、过早的饱腹感，有时还有腹痛。这些症状是胃排空减缓以及对饱腹感的中枢作用的直接后果。它们通常在最初几周、即逐步适应阶段出现，随后在部分患者中趋于减轻。

在 SUSTAIN 7 中，这些消化道紊乱既是最常见的不良反应，也是提前停药的首要原因，在试验的所有组中均如此。其发生率在 semaglutide 的两个档位与 dulaglutide 的高档位之间相当，在 dulaglutide 低档位中更低。这是一条有用的实践信息：在治疗强度可比的情况下，semaglutide 的疗效优势并未伴随消化道事件的明显增加，但治疗强度本身在两种情况下都会影响耐受性。

有一个特定信号值得准确引述。在 SUSTAIN-6 中，糖尿病视网膜病变并发症（玻璃体出血、失明，或需要玻璃体内注射药物或光凝治疗的病变）在 semaglutide 组更为常见：3.0% 的参与者，而安慰剂组为 1.8%，风险比为 1.76（95% 置信区间：1.11-2.78）。解读的关键要素是：在相关参与者中，83.5% 在入组时已有视网膜病变。提出的假说是血糖快速改善所带来的暂时性加重效应，这是糖尿病学中已知的现象。任何患有视网膜病变的人都应与眼科医生和糖尿病专科医生讨论这一点。

在整个药物类别层面，监管文件还提到罕见的急性胰腺炎病例、胆囊疾病、注射部位反应，以及在本人或家族有甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌腺瘤病史时的禁忌，原因是在啮齿类动物中观察到甲状腺 C 细胞肿瘤。这些药物并非用于 1 型糖尿病，妊娠期间也不推荐使用。此外，dulaglutide 作为融合蛋白，还受到免疫原性监测。

此处列举有意并不详尽，不能替代阅读说明书或征询医疗专业人员的意见。任何疑似不良反应都应告知您的医生或药师，并可向国家药物警戒系统报告。

Trulicity 获批用于 2 型糖尿病成人以改善血糖控制，在二甲双胍不适用时可作为单药治疗，或与其他降糖药联合使用。基于 REWIND 的结果，其适应证表述在美国已扩展至降低已确诊心血管疾病或具有多项风险因素的 2 型糖尿病成人发生主要心血管事件的风险。Dulaglutide 未获批用于肥胖症的治疗。

Ozempic 同样获批用于 2 型糖尿病成人，其说明中包含心血管相关内容。此外，semaglutide 这一分子还以另外两种不同的商业形式存在：一种含量更高的剂型，自 2021 年起以另一个名称上市用于体重管理；以及一种口服剂型。因此，说 Ozempic 是一种减肥药是不准确的：Ozempic 本身并没有这一适应证，尽管它所含的分子在另一品牌名下、以不同含量拥有该适应证。

这里需要提醒一点。与本站讨论的许多肽不同，dulaglutide 和 semaglutide 都不是研究用肽：它们是处方药，在大型试验中经过评估，并受卫生主管部门监管。网上以 research use only 标签售卖的 semaglutide 小瓶、替代性的院内配制品以及未经批准的仿制品，在身份、纯度、无菌性和稳定性方面都没有任何保证，在许多司法辖区将其用于人体用途进行销售是违法的。我们在Ozempic 的替代方案分析中详细描述了这一图景，而关于活性成分的化学内容，则见我们的semaglutide 工具专区。

最后一点背景：这些产品的可获得性在不同国家和不同时期有所波动，原因是供应紧张以及制药企业内部的产能取舍。上市决定可能因市场而异，在这一点上可靠的信息来自您的药师和您所在国家的卫生主管部门，而不是在某个特定日期写成的参考文章。

整体来看，这张表在代谢层面讲述了一个简单的故事，在心血管层面则更为微妙。在直接比较中测得的血糖与体重疗效方面，semaglutide 占据优势，在 SUSTAIN 7 的两组配对中都是如此，且在各终点之间保持一致和可重复。

至于其余方面，现有数据不允许得出任何高下结论。Dulaglutide 拥有该药物类别中最长的随机随访，以及在大多数未确诊心血管疾病的人群中获得的证明，这是一项性质不同且无法替代的信息。Semaglutide 拥有的是在风险更高的人群中、按不同统计设计获得的结果。这两组证据回答的是不同的问题，而这正是为什么不存在单一赢家。

第一项局限，也是最具结构性的一项：直接比较只依赖一项为期 40 周的试验。对于一种需要以数十年为单位管理的慢性病来说，四十周很短。该试验还是开放标签的，而且并未在当今各自所研究的最高强度下比较两种分子，正如后来 AWARD-11 中 dulaglutide 更高档位所得结果所提示的那样。

第二项局限：SUSTAIN 7 的设计并不是为了测量临床事件。它测量的是中间指标，即 HbA1c 和体重，这些是有用的指标，但并不等同于避免的心肌梗死或避免的死亡。没有任何随机试验就硬性心血管终点比较过这两种分子，而现有的观察性研究，无论规模多大，都因其方法固有的偏倚而无法裁定这一问题。

第三项局限：试验的平均值不是个体预后。平均减重 6.5 kg 的背后，既有反应非常明显的人，也有几乎没有减轻的人。消化道耐受性在个体之间差异也很大。真正在治疗决策中起作用的参数包括合并症、肾功能与肝功能、胰腺炎病史、视网膜状况、合并用药、生育计划、费用与报销水平、本地可获得性以及对注射装置的适应程度。

第四项局限：自这些试验以来，该药物类别的格局已经改变。GIP 与 GLP-1 受体双重激动剂此后产生了各自的结果，这改变了比较的前提。要把这份对比置于更宏观的框架中，请参阅我们的分析Mounjaro 对 Ozempic。

医疗免责声明。本文仅供教育和参考之用。它不构成医疗意见，不描述任何给药方案，也不应作为开始、调整或停止治疗的依据。Trulicity 和 Ozempic 都是必须凭处方使用的药物，其适用性、实验室随访以及不良反应监测完全属于合格医疗专业人员的职责。切勿在合法药品渠道之外购买这些分子。